第四章、滅菌制劑和無菌制劑1PPT課件第四章、滅菌制劑和無菌制劑第一節(jié)、概述第二節(jié)、滅菌制劑和無菌制劑的相關技術第三節(jié)、注射劑第四節(jié)、輸液第五節(jié)、注射用無菌粉末第六節(jié)、眼用制劑2PPT課件第一節(jié)、概述滅菌制劑：通常采用物理或化學等方法殺滅或除去制劑中所有活的微生物的一類藥物制劑。無菌制劑：指在無菌環(huán)境中采用無菌操作法或無菌技術制備的不含任何活的微生物的一類藥物制劑。分類：注射劑，眼用制劑，植入劑，手術用制劑，創(chuàng)面用制劑3PPT課件滅菌制劑與無菌制劑的定義與分類

注射劑：注射劑、輸液、注射粉針等；眼用制劑：滴眼劑、眼用膜劑、軟膏劑、凝膠劑等；植入型制劑：植入片、植入棒、植入丸等；創(chuàng)面用制劑：潰瘍、燒傷及外傷用溶液、軟膏劑、氣霧劑等。手術用制劑，止血海綿劑和骨蠟等。4PPT課件第二節(jié)、滅菌制劑與無菌制劑的相關技術一、制藥用水的制備二、熱原的去除三、液體過濾四、空氣凈化五、滅菌和無菌操作5PPT課件一、制藥用水分類原水原水不能直接用作制藥用水飲用水為天然水凈化處理所得的水，可作為藥材凈制時的漂洗、制藥用具的粗洗用水純化水為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制備的水?？勺鳛榕渲破胀ㄋ幬镏苿┯玫娜軇┗驅嶒炗盟?，不得用于注射劑的配制與稀釋。注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的水，應符合細菌內毒素試驗要求?？勺鳛榕渲谱⑸鋭⒌窝蹌┑鹊娜軇┗蛳♂寗┘叭萜鞯木?。滅菌注射用水為注射用水按照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得，不含任何添加劑。主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑。6PPT課件二、制藥用水制備方法反滲透：在半透膜鹽溶液一側施加大于該溶液滲透壓的壓力，則鹽溶液中的水將向純水一側擴散。滲透：當兩種不同濃度的水溶液用半透膜隔開時，稀溶液中的水分子通過半透膜向濃溶液一側自發(fā)流動。滲透壓：滲透達到動態(tài)平衡時濃溶液和稀溶液之間的靜壓差。特點：耗能低，水質高，設備使用及保養(yǎng)方便（一）反滲透法7PPT課件滲透與反滲透原理示意團8PPT課件9PPT課件（二）、離子交換法定義：利用陽、陰離子樹脂可以除去絕大部分陽、陰離子，對熱原、細菌也有一定的清除作用。是水純化的常用方法。常用的樹脂有732型苯乙烯強酸性陽離子交換樹脂及717型苯乙烯強堿性陰離子交換樹脂。特點：是水質化學純度高，所需設備簡單，耗能小，成本低。10PPT課件（三）、蒸餾法1、塔式蒸餾水器主要結構：蒸發(fā)鍋、隔沫裝置和冷凝器。特點：熱能未能充分利用，并需要耗費較多的冷卻水。11PPT課件特點：耗能低、質量優(yōu)、產(chǎn)量高、自動控制2、多效蒸餾水器12PPT課件多效蒸餾水機蒸餾塔設備固定架控制面板冷凝器13PPT課件3、氣壓式蒸餾水器

結構：自動進水器、加熱器、蒸發(fā)器、冷凝器及蒸汽壓縮機等組成。特點：熱能得到充分利用，但是電能消耗較大工作原理：將原水加熱至沸騰汽化，產(chǎn)生的二次蒸汽被蒸汽壓縮機壓縮，溫度和壓力都同時升高，被壓縮的蒸汽經(jīng)冷凝即得到成品蒸餾水。在蒸汽冷凝過程中所釋放出的潛熱可用作原水預熱熱源14PPT課件（四）、綜合法15PPT課件二、熱原的去除熱原(pyrogen)注射后能引起人體特殊致熱反應的物質，是微生物產(chǎn)生的一種內毒素。它存在于細菌的細胞壁和固體膜之間。組成是由磷脂、脂多糖及蛋白質組成的復合物，

熱原=內毒素＝脂多糖體積大小約l—5nm,分子量10*10516PPT課件熱原的性質(1)

耐熱性

60℃1h無影響，100℃不降解，180℃3～4h、200℃60min、250℃30-45min或650℃1min可使熱原徹底破壞。在通常注射劑的熱壓滅菌中不易被破壞。(2)濾過性

體積1～5nm之間，一般濾器均不可通過，但活性炭可以吸附熱原。(3)吸附性多孔性活性炭可吸附熱原(4)水溶性磷脂結構上連接有多糖，熱原可溶。(5)不揮發(fā)性熱原本身不揮發(fā)，但在蒸餾時，可隨水蒸汽霧滴帶入蒸餾水。（6）其它能被強酸強堿、強氧化劑、某些表面活性劑、超聲波破壞。17PPT課件熱原的污染途徑(1)注射用水：是熱原污染的主要來源(蒸餾器結構不合理，操作不當，注射用水貯藏時間過長都會污染熱原。)；(2)原輔料,如葡萄糖因貯存年久包裝損壞致污染熱原。(3)由于室內衛(wèi)生條件差，操作時間長，裝置不密閉，均增加污染細菌的機會，而可能產(chǎn)生熱原；(4)從容器、用具、管道和裝置等帶入，因此在生產(chǎn)中對這些容器用具等物要認真處理，合格后方能使用。(5)有時輸液本身不含熱原，但仍發(fā)現(xiàn)熱原反應。這往往是由于輸液器具(如輸液吊瓶、膠皮管等)污染所致。18PPT課件除去熱原的方法除去熱原的方法除去藥液中熱原的方法藥用炭吸附法離子交換法凝聚過濾法超濾法除去器具上熱原的方法酸堿法高溫法除去溶媒中熱原的方法蒸餾法反滲透法19PPT課件三、液體過濾過濾：是利用過濾介質截留液體中混懸的固體顆粒而達到固液分離的單元操作。將過濾的混合物稱為濾漿，穿過過濾介質的澄清液稱為濾液，被截留的固體顆粒層稱為濾餅。過濾機制過篩作用，顆粒被截留在介質表面上，介質有微孔濾膜、超濾膜和反滲透膜深層截流，顆粒被截留在介質孔道內濾餅濾過，固體粒子聚集在過濾介質表面形成濾餅。20PPT課件影響過濾的因素過濾速度：單位時間通過單位面積的濾液量。V=Pπr4t/8L影響濾速（v＝V/t）的因素：P↑，v↑；r↓，v↓；黏度↑，v↓；L↑，v↓增加濾速的方法：介質上方加壓或介質下方減壓；升溫；預濾；使雜質顆粒變粗等。21PPT課件濾器的種類與特點22PPT課件23PPT課件常見的過濾方式1、高位靜壓過濾適用于生產(chǎn)量不大、缺乏加壓或減壓設備的情況。壓力穩(wěn)定、質量好、濾速慢2、加壓過濾壓力穩(wěn)定、濾速快、質量好、產(chǎn)量高，多用于藥廠大量生產(chǎn)24PPT課件3、減壓過濾過濾介質下部減壓的操作，稱抽濾。適應于各種濾器，設備要求簡單、但壓力不夠穩(wěn)定，操作不當易使濾層松動，影響質量。25PPT課件四、空氣凈化（一）潔凈室的凈化標準A級：高風險操作區(qū)如，灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，相當于靜態(tài)100級凈化。B級：A級區(qū)所處的背景區(qū)域，相當于動態(tài)100級。C級：相當于10萬級凈化，對無菌要求不太嚴的潔凈區(qū)。D級：生產(chǎn)無菌藥品過程中重要程度較差的潔凈操作區(qū)。26PPT課件潔凈室各級別空氣懸浮粒子的標準規(guī)定潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/m3靜態(tài)動態(tài)c>=0.5um>=5.0umb>=0.5um>=5.0umA級a352020352020B級3520293520002900C級3520002900352000029000D級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定27PPT課件潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標準a潔凈度級別浮游菌（cfu/m3）沉降菌（90mm）（cfu/4h^b）表面微生物接觸碟（55mm）（cfu/碟）5指手套（cfu/手套）A級<1<1<1<1B級10555C級1005025一D級20010050一注：a表中個數(shù)值均為平均值，b，單個沉降碟的暴露時間可以少于4h，同一位置可使用多個沉降碟連續(xù)進行監(jiān)測并累積計數(shù)。28PPT課件無菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境參照示例潔凈度級別最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例C級背景下的局部A級高污染風險a的產(chǎn)品灌裝（或灌封）C級1產(chǎn)品灌裝（或灌封）2高污染風險b產(chǎn)品的配制和過濾3眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）4直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗后的處理D級1軋蓋2灌裝前物料的準備3產(chǎn)品配制（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的配制）和過濾4直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗注：a，此處的高風險是指容易長菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數(shù)秒后方可密封等狀況。B，是指產(chǎn)品容易長菌、配制后需要等待較長時間方可滅菌或不在密閉系統(tǒng)中配制等狀況。29PPT課件非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作示例潔凈度級別非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作示例B級背景下的A級1處于未完全密封a狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉運，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋b等2灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制3直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉運和存放4無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝B1處于未完全密封a狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內的轉運2直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內的轉運和存放C1灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制2產(chǎn)品的過濾D直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌注，a軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。B根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設備的設計、鋁蓋的特性等因素。30PPT課件空氣凈化技術空氣過濾機理：慣性作用擴散作用靜電作用攔截作用分子間范德華力影響空氣過濾的主要因素：粒徑、過濾風速、介質纖維直徑和密實性、附塵。31PPT課件空氣過濾器：板式、契式、袋式和折疊式。32PPT課件空氣濾過器的性能參數(shù)面速：指濾過器斷面上通過的氣流速度（s/m），反映濾過器通過氣體的能力濾速：指濾材面積上通過的氣流速度，反映濾材的通過氣體能力濾過效率：反映除去的含塵量，是濾過器的主要參數(shù)之一穿透率K：指濾過后和濾過前的含塵濃度比，表面濾過器沒有濾除的含塵量。凈化系數(shù)：表明濾過后含塵濃度降低的程度，是穿透率的倒數(shù)濾過器阻力：以濾過器進出口處的壓差表示。容塵量：指濾過器允許積塵量的最大值。33PPT課件潔凈室的設計與管理潔凈室設計的基本原則：潔凈室內設備布局盡量緊湊，以減少潔凈室的面積潔凈室一般不設窗戶同級別潔凈室盡可能相鄰不同級別的潔凈室由低級向高級安排，各級潔凈室之間是我正壓差為10pa左右相連的房間應設隔門，門的開啟朝向潔凈度高的房間潔凈室的門要求密閉，人、物進出口處裝有氣閥無菌區(qū)的紫外燈一般安裝在無菌工作區(qū)的上側或入口處34PPT課件五、滅菌和無菌操作滅菌與無菌制劑：主要是指直接注入體內或直接接觸創(chuàng)傷面、粘膜等的一類制劑。

滅菌(sterilization)：應用物理或化學等方法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的手段。

無菌(sterility)：指在任一指定的物體、介質或環(huán)境中，不得存在任何活的微生物。無菌操作法(aseptictechnique)：指在整個操作過程中利用或控制一定的條件，使產(chǎn)品避免被微生物污染的一種操作方法或技術。

防腐(antisepsis)：用物理或化學方法抑制微生物的生長與繁殖的手段，亦稱抑菌。對微生物的生長與繁殖具有抑制作用的物質稱防腐劑或抑菌劑。

消毒(disinfection)：用物理或化學方法殺滅或除去病原微生物的手段。對病原微生物具有殺滅或除去作用的物質消毒劑。35PPT課件滅菌方法火焰滅菌法藥液滅菌法物理滅菌法化學滅菌法濕熱滅菌法濾過除菌法紫外線滅菌法微波滅菌法輻射滅菌法流通蒸氣滅菌法煮沸滅菌法低溫間歇滅菌法射線滅菌法滅菌方法氣體滅菌法干熱空氣滅菌法干熱滅菌法熱壓滅菌法36PPT課件物理滅菌技術

1.干熱滅菌法(1)火焰滅菌法：①操作：火中燒灼②特點：迅速、可靠、簡便③適用對象：耐火物品：金屬、玻璃、瓷器。不適用于藥品。(2)干熱空氣滅菌法①操作：135～145℃3～5h；160～170℃2～4h；180～200℃0.5～1h②適用對象：耐高溫物品：玻璃、金屬、油脂類、耐高溫的粉末狀藥品。例，注射用油、眼膏基質、無菌安瓿瓶③不適用于：橡膠、塑料、及大部分藥品37PPT課件干熱空氣滅菌法：指用高溫干熱空氣滅菌的方法。(1)干熱滅菌條件：一般規(guī)定為160-170℃，2-4h；170-180℃，1h以上或250℃滅菌45min（從滅菌物品全達到特定溫度后開始計時）。(2)適用范圍：耐高溫的玻璃和金屬制品以及不允許濕氣穿透的油脂類(如油性軟膏基質、注射用油等)和耐高溫的粉末化學藥品等的滅菌。(3)缺點：在干燥狀態(tài)下，熱穿透力弱，溫度不易均勻，由于滅菌溫度過高，不適用橡膠、塑料及大部分藥品。38PPT課件濕熱滅菌法定義：指用在高溫高濕環(huán)境中滅菌的方法。如，利用飽和蒸汽、沸水或流通蒸汽進行滅菌的方法。優(yōu)點：由于蒸氣比熱大，穿透力強，容易使蛋白變性，同時還有滅菌效率高，操作簡便等優(yōu)點，濕熱滅菌法是應用最廣泛的一種滅菌方法。類別：包括熱壓滅菌法、流通蒸氣滅菌法、煮沸滅菌法和低溫間歇滅菌等方法，根據(jù)藥品性質進行選用合適的方法。39PPT課件熱壓滅菌法定義：指用高壓飽和水蒸汽加熱殺滅微生物的方法。本法一般公認為最可靠的濕熱滅菌法。滅菌條件：熱壓滅菌所需的溫度及與溫度相當?shù)膲毫皶r間如下:1)116℃，1.7atm(67kPa，7.1kg/cm2)，40min；

2)121℃，2.0atm(97kPa，11kg/cm2)，30min；

3)126℃，2.4atm(139kPa，14.1kg/cm2)，15min。