第二章微生物藥物的來(lái)源

第一節(jié)從微生物到微生物工業(yè) 第二節(jié)微生物工業(yè)產(chǎn)品的范圍 第三節(jié)微生物藥物 第四節(jié)工業(yè)微生物的菌種 第五節(jié)工業(yè)微生物菌種的來(lái)源 第六節(jié)微生物藥物篩選第一節(jié)．從微生物到微生物工業(yè)一.從微生物到微生物工業(yè)的歷史1680年荷蘭列文虎克(Leenwenhoek)制成顯微鏡,在全世界第一個(gè)觀察到球形、桿狀和螺旋形的細(xì)菌和原生動(dòng)物，還第一次描繪了細(xì)菌的運(yùn)動(dòng)1857年法國(guó)巴斯德(Pasteur)實(shí)驗(yàn)證明酒精發(fā)酵1897年德國(guó)畢希納(Buchner)發(fā)現(xiàn)酶1928年英國(guó)弗萊明(Fleming)發(fā)現(xiàn)青霉素1940年英國(guó)弗洛里(Florey)和錢恩(Chain)開始規(guī)模化生產(chǎn)青霉素，發(fā)展了微生物工業(yè)技術(shù)。20世紀(jì)40年代,美國(guó)Prizer制藥公司采用深層發(fā)酵法商業(yè)化生產(chǎn)青霉素,這是人類在利用工業(yè)微生物方面的重大成就。此后，發(fā)酵工業(yè)中廣泛采用深層培養(yǎng)法進(jìn)行生物產(chǎn)品的工業(yè)化生產(chǎn)并大量制出酶制劑、檸檬酸、維生素、甾體激素及其他抗生素。

50年代，隨著遺傳學(xué)在工業(yè)微生物學(xué)方面取得的進(jìn)展，用發(fā)酵法生產(chǎn)谷氨酸獲得成功，并出現(xiàn)了核苷酸發(fā)酵工業(yè)。

1950年美國(guó)瓦克斯曼(Waksman)發(fā)現(xiàn)放線菌產(chǎn)生的鏈霉素作為抗菌藥品應(yīng)用于臨床并同樣取得了令人振奮的治療效果。1957年日本梅澤濱夫發(fā)現(xiàn)的對(duì)耐藥菌有效的卡那霉素。1959年英國(guó)錢恩(Chain)利用大腸桿菌酰胺酶裂解青霉素G制成了6-氨基青霉烷酸進(jìn)入了半合成抗生素的時(shí)代。1965年日本梅澤濱夫提出了酶抑制劑的概念，開始生理活性的物質(zhì)的尋找。70年代開始，基因工程和細(xì)胞工程等生物工程技術(shù)的開發(fā)，以基因工程藥物產(chǎn)品為代表的現(xiàn)代生物技術(shù)產(chǎn)品獲得突飛猛進(jìn)的發(fā)展。二.從青霉素開始的現(xiàn)代微生物工業(yè)

在我頭一篇論文里,我曾說(shuō)過(guò),我作出結(jié)論是認(rèn)真研究文獻(xiàn)和深入思考的結(jié)果.現(xiàn)在我愿意說(shuō)實(shí)話,青霉素是一次偶然觀察中產(chǎn)生的.我唯一的功勞是我沒(méi)有忽視觀察,還有就是我認(rèn)真地研究了它.----FlemingAlexanderFleming的平板原始照片AlexanderFleming的一次意外的實(shí)驗(yàn)

1928年9月，AlexanderFleming在位于倫敦的圣瑪麗醫(yī)院試圖分離引起癤子的細(xì)菌一一金黃色葡萄球菌（Staphylococcusaureus

）。采用的技術(shù)是在培養(yǎng)基表面培養(yǎng)細(xì)菌。其中一個(gè)培養(yǎng)皿不小心被外來(lái)的粒子污染了。通常，這種被污染的平板會(huì)被扔掉。然而Fleming卻注意到在侵入的污染物附近沒(méi)有細(xì)菌生長(zhǎng)

Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素

Fleming的貢獻(xiàn)在于認(rèn)識(shí)到這個(gè)觀察是富有意義的而不是一次失敗的實(shí)驗(yàn)。他認(rèn)識(shí)到細(xì)胞被殺死的原因一定是由于一種抗菌物質(zhì)。他分離出了這個(gè)外來(lái)的粒子并發(fā)現(xiàn)它是青霉菌屬（Penicillium

genus)中一種普通的霉茵(后來(lái)確定為點(diǎn)青霉Penicillium

notaturn)。Flem-mg培養(yǎng)這種霉菌使之生長(zhǎng)，并運(yùn)用當(dāng)時(shí)可利用的粗提法設(shè)法得到少量的分泌物。然后他證明這種物質(zhì)具有很強(qiáng)的抗菌性質(zhì)，并將其命名為青霉素。

HowardFlorey和ErnstChain開發(fā)青霉素第二次世界大戰(zhàn)迫切需要一種副作用小而用途廣泛的抗生素，雖然當(dāng)時(shí)有一些磺胺類抗炎癥藥物，但磺胺類藥物活性范圍相當(dāng)有限。牛津的HowardFlorey和ErnstChain決定對(duì)Fleming的發(fā)現(xiàn)進(jìn)行研究。牛津大學(xué)弗洛里（H.florey，1938～1939）

Heatley批量生產(chǎn)青霉素

Heatley是一名生物化學(xué)家，而此次他卻作為一個(gè)生物工程師參與并完成了這些工作。NormanHeatley生產(chǎn)了足夠量的材料，這對(duì)Chain和Florey檢測(cè)青霉素的有效性起了關(guān)鍵作用。他開發(fā)了一種檢測(cè)所生產(chǎn)的青霉素的方法，以便確定發(fā)酵動(dòng)力學(xué);發(fā)展了一種可以很容易實(shí)施的培養(yǎng)技術(shù);他還發(fā)明了一種新穎的反萃取過(guò)程來(lái)回收非常精細(xì)的產(chǎn)品。經(jīng)過(guò)數(shù)月的巨大努力，他們生產(chǎn)出了足夠的青霉素以處治一些實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物。臨床試驗(yàn)在這項(xiàng)計(jì)劃開始18個(gè)月后，他們?cè)谂R床上進(jìn)行人體血液感染治療，青霉素顯現(xiàn)了奇效，這時(shí)人們發(fā)現(xiàn)青霉素有巨大的應(yīng)用潛力。

液體深層發(fā)酵的啟端戰(zhàn)爭(zhēng)造成的傷殘需要大量的青霉素，而生產(chǎn)大量的青霉素需要高強(qiáng)度的生產(chǎn)方法，依賴固體表面培養(yǎng)生產(chǎn)量極其有限，無(wú)法滿足對(duì)青霉素的全部需求。液體深層培養(yǎng)就被提上桌面，但液體深層發(fā)酵是在液體中的高微生物密度的培養(yǎng)，對(duì)于霉菌細(xì)胞生理來(lái)說(shuō)是否可行？能否滿足霉菌對(duì)溶解氧的大量需求？怎么樣設(shè)計(jì)發(fā)酵罐與操作以滿足大規(guī)模生產(chǎn)量？

青霉素的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)許多公司和政府的實(shí)驗(yàn)室在大學(xué)的協(xié)助下接受了這一挑戰(zhàn)。尤其杰出的是美國(guó)制藥公司Merck，Pfizer，Squibb和美國(guó)農(nóng)業(yè)部(USDA)北方地區(qū)研究實(shí)驗(yàn)室。USDA北方地區(qū)研究實(shí)驗(yàn)室的生命科學(xué)家們對(duì)青霉素項(xiàng)目作出了很多重要的貢獻(xiàn)。其中之一是設(shè)計(jì)出以玉米漿和乳糖為基礎(chǔ)的培養(yǎng)基，這種培養(yǎng)基使生產(chǎn)率提高了大約10倍。同時(shí)新型高產(chǎn)的青霉菌也被分離出來(lái)。不久，就建成了使用10000加侖發(fā)酵罐的過(guò)程。

Prizer公司在不到6個(gè)月的時(shí)間內(nèi)完成了深層發(fā)酵法青霉素的商業(yè)化發(fā)酵生產(chǎn)。這個(gè)工廠有14個(gè)7000加侖的發(fā)酵罐，使美國(guó)在第二次世界大戰(zhàn)結(jié)束時(shí)具有了為每年約10萬(wàn)個(gè)患者提供足夠青霉素的生產(chǎn)能力。青霉素分離純化技術(shù)的成功開發(fā)除了在發(fā)酵罐設(shè)計(jì)方面的挑戰(zhàn)外，在產(chǎn)品的回收和純化方面也有類似的障礙。青霉素非常脆弱，這就需要發(fā)展專門的技術(shù)。已證明將pH的變換和快速液-液萃取相結(jié)合的工藝在青霉素的提純生產(chǎn)是非常有效的，這種分離純化方法現(xiàn)在還一直用于工業(yè)化青霉素生產(chǎn)。第二節(jié)微生物工業(yè)產(chǎn)品的范圍

發(fā)酵產(chǎn)品主要應(yīng)用在醫(yī)藥、食品、飼料、材料、能源等領(lǐng)域。按產(chǎn)品性質(zhì)分，有以下幾大類：1.抗生素2.氨基酸3.維生素4.激素5.蛋白藥物、疫苗及抗體6.酶7.有機(jī)酸8.核苷酸9.多糖類10.溶劑及燃料第三節(jié)微生物藥物一.抗生素（antibiotic）抗生素是在低微濃度下有選擇地抑制或影響它種生物機(jī)能的微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物及其衍生物.Waksman首先下的定義：抗生素是微生物在其代謝過(guò)程中所產(chǎn)生的、具有抑制它種微生物生長(zhǎng)及活動(dòng)甚至殺滅它種微生物性能的化學(xué)物質(zhì)

1.傳統(tǒng)抗生素

β-內(nèi)酰胺類抗生素如青霉素,頭孢霉素.

氨基糖苷類抗生素如鏈霉素,卡那霉素.

四環(huán)類抗生素如四環(huán)素,金霉素.

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如紅霉素,螺旋霉素.

1928年Fleming發(fā)現(xiàn)能抑制葡萄球菌的青霉素.1939年，OxfordAE等發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)抗真菌抗生素灰黃霉素，制霉菌素和兩性霉素B等具有臨床應(yīng)用價(jià)值的抗真菌抗生素;同年Dubos發(fā)現(xiàn)了抗化膿性球菌的短桿菌素.1943年由Waksman發(fā)現(xiàn)的對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌及耐酸菌都有良好活性的鏈霉素.1947年發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)廣譜抗生素--氯霉素.四環(huán)素類

大環(huán)內(nèi)酯類1948年，Dugger發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)可供口服的抗生素品種金霉素，這代表著四環(huán)類抗生素的誕生，以后又得到了土霉素和毒性較低的四環(huán)素.1952年，McGuire發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)有臨床應(yīng)用價(jià)值的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素-一紅霉素，陸續(xù)誕生了柱晶白霉素、麥迪霉素和螺旋霉素等具有臨床應(yīng)用價(jià)值的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。1957年由梅澤濱夫發(fā)現(xiàn)的對(duì)耐藥菌有效的卡那霉素;同年Sensi發(fā)現(xiàn)了安莎類抗生素的第一個(gè)成員--利福霉素.1962年，Godtfredsen報(bào)導(dǎo)了林可霉素;1967年發(fā)現(xiàn)了磷霉素.1963年由Weinstein發(fā)現(xiàn)的毒性較小的慶大霉素等.1974年我國(guó)發(fā)現(xiàn)了具有獨(dú)特化學(xué)結(jié)構(gòu)的創(chuàng)新霉素抗腫瘤抗生素，以后，柔紅霉素、絲裂霉素C、博萊霉素，抗蟲抗生素鹽霉素、莫能霉素、阿弗米丁，農(nóng)用抗生素春雷霉素、有效霉素、井崗霉素，抗病毒抗生素阿糖腺苷、偏端霉素A(又名他利霉素)絲裂霉素C

2.半合成抗生素以由生物代謝合成所得的天然抗生素或其類似物為原料,用化學(xué)合成方法來(lái)改造其部分結(jié)構(gòu)和制造一些新型衍生物,或是利用微生物某些酶的作用，在抗生素分子中改變或引進(jìn)取代基衍生出新抗生素,由此獲得的產(chǎn)品稱為半合成抗生素.

半合成抗生素的優(yōu)點(diǎn):高效;廣譜;毒性小;副反應(yīng)小;抗耐藥性強(qiáng).頭孢菌素母核頭孢拉定半合成β-內(nèi)酰胺類抗生素如氨芐青霉素,唑啉頭孢霉素.半合成氨基糖苷類抗生素如3’-去氧雙氫鏈霉素,丁胺卡那霉素.半合成四環(huán)類抗生素如二甲胺四環(huán)素,去甲基金霉素.半合成大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如乳酸紅霉素,乙酰螺旋霉素.

3.多肽類抗生素

多肽類抗生素為一類分子量較小的肽,常含有自然界中不常見的D型氨基酸或非α氨基酸,具有抗細(xì)菌,真菌,病毒和腫瘤細(xì)胞的作用.

如短桿菌肽,多粘菌素.短桿菌肽A多粘菌素B（X=D-苯丙氨酸）和多粘菌素E（X=D-亮氨酸）二.生理活性物質(zhì)類微生物藥物由微生物在其生命活動(dòng)過(guò)程中產(chǎn)生的具有生理活性(或稱藥理活性)的次級(jí)代謝產(chǎn)物及其衍生物

維生素特異性酶抑制劑 免疫調(diào)節(jié)劑 受體拮抗劑抗氧化劑β-內(nèi)酰胺酶抑制劑-棒酸維生素C結(jié)構(gòu)

1978年，瑞士山道士公司把由真菌產(chǎn)生的、由11種氨基酸組成的環(huán)狀聚肽環(huán)抱菌素A用于臨床腎移植，從而開發(fā)了一種強(qiáng)有效的免疫抑制劑。目前還用于治療自身免疫性疾病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。FK506是由鏈霉菌產(chǎn)生的23元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，體外試驗(yàn)和動(dòng)物試驗(yàn)表明其生物活性和毒副作用都比環(huán)抱菌素A好，現(xiàn)已進(jìn)入臨床應(yīng)用。雷帕霉素(rapamycin)具有與FK506相似的大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，原來(lái)作為抗真菌抗生素篩選獲得，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)其免疫抑制活性比環(huán)孢菌素A和FK506更好，且具有協(xié)同作用，目前正在進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)。這又將是一個(gè)很有前途的免疫抑制劑。環(huán)抱菌素A

1985年，從洋蔥曲霉中找到了第一個(gè)非肽的縮膽囊素(CCK)受體拮抗劑asperlicin。它對(duì)胰腺、腸和膽囊的受體親和力比丙谷胺(proglumide)增加約300倍。在此基礎(chǔ)上，又合成了活力比asperlicin強(qiáng)1000倍的MR329。輔酶Q10是細(xì)胞代謝電子傳遞過(guò)程的電子接受體,有很強(qiáng)的抗氧化作用,是良好的抗氧化劑.輔酶Q10蛋白質(zhì)藥物

臨床上具有治療作用的蛋白質(zhì)類藥物1.傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)藥物主要是指從人和動(dòng)物的血液,尿液和組織中提取的生物活性蛋白質(zhì)藥物，如:人,豬,牛血清白蛋白等血源性凝血因子

(Alphanate,AlphaNine等)

尿激酶鏈激酶二.現(xiàn)代生物技術(shù)藥物發(fā)展歷史：1953DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)1966破譯遺傳密碼1970發(fā)現(xiàn)限制性內(nèi)切酶1971第一次完全合成基因1972用限制性內(nèi)切酶和連接酶第一次完成DNA

的切酶和連接，揭開了基因重組的序幕1975雜交瘤技術(shù)創(chuàng)立，揭開了抗體工程的序幕1977在細(xì)菌中表達(dá)人類基因1978基因重組人胰島素在大腸桿菌中成功表達(dá)1982FDA批準(zhǔn)了第一個(gè)基因重組生物制品—

胰島素Humulin上市，揭開了生物制藥的序幕1982第一個(gè)用酵母表達(dá)的基因工程產(chǎn)品胰島素(Novolin）上市1983PCR技術(shù)出現(xiàn)1984嵌合抗體技術(shù)創(chuàng)立1986人源化抗體技術(shù)創(chuàng)立1986治療性單克隆抗體藥物（OrthocloneOKT3）獲準(zhǔn)上市，用于防止腎移植排斥

1986第一個(gè)基因重組疫苗上市（乙肝疫苗，Recombivax-HB）1986第一個(gè)抗腫瘤生物技術(shù)藥物α-干擾素（IntronA）上市1987第一個(gè)用動(dòng)物細(xì)胞（CHO）表達(dá)的基因工程產(chǎn)品t-PA上市1989目前銷售額最大的生物技術(shù)藥物EPO-α獲準(zhǔn)上市94℃變性50-65℃退火XX℃延伸

人類基因組圖譜

人胚胎干細(xì)胞1990人源抗體制備技術(shù)創(chuàng)立1994第一個(gè)基因重組嵌合抗體ReoPro上市1997第一個(gè)腫瘤治療的治療性抗體Rituxan上市1997第一個(gè)組織工程產(chǎn)品-組織工程軟骨Carticel

上市1998第一個(gè)反義寡核苷酸藥物（Vitravene）上市，用于AIDS病人由巨細(xì)胞病毒引起的視網(wǎng)膜炎的治療1998Neupogen成為生物技術(shù)藥物中的第一個(gè)重磅炸彈（年銷售額超過(guò)10億美元）1998第一次分離培養(yǎng)了人胚胎干細(xì)胞2000人類基因組草圖繪就2002第一個(gè)治療性人源抗體Humira獲準(zhǔn)上市2004中國(guó)批準(zhǔn)了第一個(gè)基因治療藥物－重組人

p53腺病毒注射液(2).現(xiàn)代生物技術(shù)藥物分類激素:

生長(zhǎng)激素Gonal-F(促濾泡素-β)、Follistim(促濾泡素-ɑ)、

Ovidrel(絨膜促性腺激素)

人生長(zhǎng)激素、Somatrem、Somatropin、Saizen

甲狀腺刺激激素Thyrogen(促甲狀腺激素-ɑ)

人胰島素及其突變體Humulin(胰島素)、Humalog(胰島素突變體)、

Lantus(胰島素突變體)、Novolin(胰島素)、

Novolog(胰島素突變體)酶:

代謝酶失常遺傳Aldurazyme(治療粘多病糖)、Cerezyme(治療戈謝病)、性疾病的替代酶Fabrazyme(治療法布萊氏病)

纖溶酶原激活劑Alteplase(t-PA)、Reteplase(Rpa,t-PA突變體)、

Tenecteplase(TNK,t-PA)Abbokinase(高分子量尿激酶)、脫氧核糖核酸酶Pulmozyme(治療囊性纖維化)

凝血因子NovoSeven(凝血因子VII)、KogenateFS(凝血因子VII)、

BeneFix(凝血因子IX)細(xì)胞因子:

集落刺激因子Neupogen(G-CSF)、Lenograstim(糖基化G-CSF)

白介素Kineret(IL-1Ra)、Proleukin(IL-2)、Neumega(IL-8)

干擾素Roferon-A(干擾素ɑ-2a)、IntronA(干擾素ɑ-2b)、

Betaseron(干擾素β-1b)、Avenox(干擾素β-1a)、

Actimmune(干擾素γ-1b)

促紅細(xì)胞生長(zhǎng)素Epogen(EPO-ɑ)、Recormon(EPO突變體)

其他細(xì)胞因子INFUSEBoneGraft/LT-CAGE(BMP-2)、Osigraft(BMP-7)、Regranex

Gel(PDGF-BB)疫苗:

病毒疫苗Engerix-B(乙肝小S疫苗)、Hepacare(乙肝大S疫苗)、

Bio-Hep-B(乙肝大S疫苗)

細(xì)菌疫苗LYMErix

治療性單克隆抗體或抗體樣蛋白:

鼠源抗體BEXXAR、OrthocloneOKT3、Zevalin

嵌合抗體ReoPro、Rituxan、REMICADE、Simulect、

ERBTTUX

人源化抗體Avastin、Campath、Herceptin、Mylotarg、

RAPTIVA、Synagis、Xolair、Zenapax

受體-Fc融合蛋白Enbrel(TNFɑR-Fc)、Amevive(LFA3-Fe)其他基因重組蛋白:

Xigris(蛋白C),FORTEO,Natrecor,Ontak,

Refludan核酸:

反義寡核苷酸Vitravene(3).微生物生產(chǎn)的蛋白質(zhì)藥物至2004年2月美國(guó)FDA批準(zhǔn)的現(xiàn)代生物技術(shù)微生物表達(dá)的蛋白質(zhì)藥物(44個(gè))大腸桿菌表達(dá)產(chǎn)品產(chǎn)品商品名首次批準(zhǔn)時(shí)間適應(yīng)癥

多肽:Teriparatide(甲狀旁腺激素1-34)FORTEO2002.11骨質(zhì)疏松Nesiritide(利尿鈉肽，hBNP)Natrecor2001.8充血性心力衰竭激素:humansomatropin(人生長(zhǎng)激素)BioTropin1995.5矮小癥

GenoTropin1995.8

Humatrope1996.8

Norditropin1995.5

NutropinDepot1999.12

NutropinAQ1993.11

Protrpin1985.10SOMAVERT(PEG化)2003.3肢端肥大癥humaninsulin(胰島素)Humulin1982.10糖尿病insulinlispro(胰島素突變體)Humalog1996.6糖尿病

HumalogMix75/251996.6糖尿病insulinlispro(胰島素突變體)Lantus2000.4糖尿病酶:

Reteplase(t-PA突變體)Retavase1996.10急性心梗細(xì)胞因子:rhG-CSF(粒細(xì)胞集落刺激因子)Neupogen1991.2白細(xì)胞減少

Neulasta(PEG)2002.1rhIL-1Ra(IL-1拮抗劑)Kineret2001.11類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎Interleukineleven(IL-11)Neumega1997.11血小板減少Interleukintwo(IL-2)Proleukin1992.5腎瘤、黑色素瘤Interferonalfacon-1Infergen1997.10丙肝

Roferon-A1986.6乙肝、丙肝、白血病Interferonɑ-2a(干擾素-ɑ-2a)Pegasys(PEG化)2002.10Kaposi’s肉瘤等Interferonβ-2b(干擾素β-2b)IntronA1986.6乙肝、丙肝、非甲非乙型

PGE-Intron(PEG化)2001.8肝炎白血病

Kaposi’s肉瘤等

Rebetron(聯(lián)合病毒唑)1998.6Interferonβ-1b(干擾素β-1b)Betaseron1993.8多發(fā)性硬皮病Interferonr-1b(干擾素r-1b)Acctimmune1990.12性肉芽腫瘤，重度惡性骨骼石化癥疫苗:OspA

lipoprotein(OspA脂蛋白)LYMErix1998.12預(yù)防萊姆病其他:

denileukin

diftitox

Ontak1999.2T細(xì)胞淋巴瘤(白喉毒素-IL2融合蛋白)酵母表達(dá)的產(chǎn)品多肽:Glucagon(胰高血糖素)GlucaGen1998.6低血糖癥激素:humaninsulin(胰島素)Novolin1982.10糖尿病

NovolinL1991.6

NovolinN1991.7

NovolinR1991.6

Novolin70/301991.6

Velosulin1999.7Insulinaspart(胰島素突變體)Novolog2000.5糖尿病酶:Rasburicase(尿酸降解酶)Elitek2002.7血漿尿酸癥

細(xì)胞因子:rhGM-SCFLeukine1991.3自體骨髓移植，急

(sargarmostim)性髓性白血病化療引起的白細(xì)胞中毒rhPDGF-BBRegranexGel1997.12糖尿病足潰瘍(血小板生長(zhǎng)因子)(gelbecaplermin)

疫苗:hepatitisBvaccine(乙肝疫苗)Engerix-B1989.9預(yù)防乙肝

Recombivax-HB1986.7其他:Lepirudin(水蛭素)Refludan1998.3抗凝至2004年7月我國(guó)SFDA批準(zhǔn)的現(xiàn)代生物技術(shù)微生物表達(dá)的蛋白質(zhì)藥物(28個(gè))

名稱適應(yīng)癥干擾素

IFN-α1b乙肝、丙肝

IFN-α1b（滴眼液）病毒性角膜炎

IFN-α2a乙肝、丙肝

IFN-α2a（栓劑）婦科病

IFN-α2b乙肝、丙肝

IFN-α2b（凝膠劑）皰疹等

IFN-γ類風(fēng)濕白介素2IL-2癌癥輔助治療

125AlaIL-2癌癥輔助治療

125SerIL-2癌癥輔助治療G-CSF白細(xì)胞減少癥GM-CSF白細(xì)胞減少癥rhTNFα

腫瘤輔助治療紅細(xì)胞生成素EPO腎性貧血重組鏈激酶SK溶栓重組葡激酶SAK溶栓堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）人bFGF

創(chuàng)傷牛bFGF融合蛋白創(chuàng)傷表皮生長(zhǎng)因子EGF創(chuàng)傷、燒傷（外用）EGF衍生物創(chuàng)傷、燒傷（外用）生長(zhǎng)激素GH矮小病人胰島素糖尿病白介素11（IL-11）血小板減少癥抗IL-8鼠源單抗乳膠劑銀屑病Anti-CD3鼠源單抗抑制移植排斥腫瘤細(xì)胞核嵌合抗體注射液實(shí)體瘤痢疾疫苗預(yù)防痢疾霍亂疫苗預(yù)防霍亂(4).動(dòng)物細(xì)胞生產(chǎn)的蛋白質(zhì)藥物至2004年2月美國(guó)FDA批準(zhǔn)的現(xiàn)代生物技術(shù)微生物表達(dá)的蛋白質(zhì)藥物(48個(gè))激素:humansomatropin

Saizen(MouseC127)1996.10矮小癥(人生長(zhǎng)激素)

Zorbtive(MouseC127)1996.8follitropinbeta(促濾泡素-β)Follistim(CHO)1997.9不孕癥follitropin

alfa(促濾泡素-ɑ)Gonal-F(CHO)1998.9不孕癥humanchorionic

gonadotropin

Ovidrel2000.9不孕癥

(人絨膜促性腺激素)thyrotropin

alfa

Thyrogen(CHO)1998.12血清甲狀腺(促甲狀腺激素)球蛋白測(cè)定酶:alteplase,tPA

Activase(CHO)1987.11急性心梗；肺栓塞急性腦中風(fēng)urokinase(尿激酶)Abbokinase(胎腎細(xì)胞培養(yǎng))2002.10肺栓塞Laronidase

Aldurazyme

(CHO)2003.4粘多糖貯積病(粘多糖-ɑ-L-艾杜糖醛酸水解酶)Imiglucerase(葡萄腦苷脂酶)Cerezyme(CHO)1994.5Gaucher’s病Algasidasebeta(半乳糖苷酶-β)Fabrazyme(CHO)2003.4Fabry’s病dornase

alfa(DNA酶)Pulmozyme(CHO)1993.12囊性纖維化Tenecteplase(t-PA突變體)TNKase(CHO)2000.6急性心梗凝血因子:coagulationfactorⅦaNovoseven(BHK)1999.3血友病A或BcoagulationfactorIXBeneFix(CHO)1997.2血友病BantihemophilicfactorⅧBioclate1993.12血友病AantihemophilicfactorⅧHelixate(BHK)1994.2血友病A

KogenateFS(BHK)1989.9血友病AantihemophilicfactorⅧRecombinate

rAHF(CHO)1992.2血友病AFactorⅧ(無(wú)B鏈)ReFacto(CHO)2000.3血友病A

細(xì)胞因子:interferonɑ-N3(干擾素ɑ-N3)Alferon1989.10生殖器皰疹

(人白細(xì)胞培養(yǎng)誘導(dǎo))interferonɑ-N1(干擾素ɑ-N1)Wellferon1999.3丙肝

(成人淋巴細(xì)胞培養(yǎng)與誘導(dǎo))Interferonβ-1a(干擾素β-1a)Avonex(CHO)1996.5多發(fā)性硬皮病

Rebif(CHO)2002.3darbepoetin

alfa(EPO突變體)Aranesp(CHO)2001.9腎性貧血epoietin

alfa

Epogen(CHO)1989.6腎性貧血(EPO促紅細(xì)胞生長(zhǎng)素)

Procrit1990.12rhBonemorphogeneticINFUSEBoneGraft2002.7脊骨退行性病變的脊骨融合protein-2,rhBMP-2/LT-CAGE(CHO)rh

Osteogenicprotein1,BMP-7Osigraft(CHO)2001.8脛骨骨折治療性抗體:Bevacacizumab(anti-EGFR)avastin(人源化，CHO)2004.2轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌或直腸癌I-131Tositumomab

Bexxar(鼠源，雜交瘤)2003.6non-Hondgkin‘（ANTI-cd20）淋巴瘤Alemtuzumb(antiCD52)Campath(人源化，CHO)2001.5B-細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病Cetuximab(anti-EGFR)Erbitux(嵚合，鼠骨髓瘤)2004.2轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌或直腸癌Trastuzumab(anti-HER-2)Herceptin(人源化，CHO)1998.9轉(zhuǎn)移性乳腺癌Adalimumab(anti-TNFα)Humira(人源)2002.12重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎Gemtuzumab

ozogamicin

Mylotarg(人源化，NSO)2000.5CD33+急性（Anti-CD33）髓性白血病Muromomab-CD3OrthocloneOKT31986.6腎移植急性排斥(anti-CD3)(鼠源，雜交瘤)Efalizumab(antiCDIIa)Raptiva(人源化，CHO)2003.10中、重度銀屑病Inflixamab(anti-TNF-α)Remicade(嵚合NSO)1998.8Crohn‘s

病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

Abciximab(Anti-GpIIb/IIIa)ReoPro(嵚合，NSO)1994.02抗凝Rituximab(Anti-CD20)Rituxan(嵚合，CHO)1997011CD20+B細(xì)胞non-

Hodgkin′s淋巴瘤Basiliximab(Anti—CD25)Simulect1998.5腎移植急性排斥

(嵚合，鼠骨髓瘤)Palivizumab

Synagis(人源化，NSO)1998.6防治小兒下呼吸道(Anti-FproteinofRSV)合胞病毒感染Omalizumab(Anti-IgE)Xolair(人源化，NSO)2003.6中、重度持續(xù)性哮喘Daclizumab(Anti-CD25)Zenapax(人源化，CHO)1997.12腎移植急性排斥Ibritumomab

tiuxetan

Zevalin

（鼠源，雜交瘤）2002.2B細(xì)胞non-(Anti-CD20)Hodgkin′s淋巴瘤其它:alefacept,LFA3-Fu融合蛋白Amevive(CHO)2003.1中、重度銀屑病Etanercpt,TNFR-Fc

融合蛋白ENBREL(CHO)1998.11中、重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,銀屑病Drotrecogin

alfa,活化蛋白CXigris(CHO)2001.11膿毒癥至2004年7月我國(guó)SFDA批準(zhǔn)的現(xiàn)代生物技術(shù)動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的蛋白質(zhì)藥物(2個(gè))

名稱適應(yīng)癥乙肝疫苗預(yù)防乙肝P53重組腺病毒注射液腫瘤至2004年7月美國(guó)FDA批準(zhǔn)的現(xiàn)代生物技術(shù)蛋白質(zhì)藥物為93個(gè).至2003年底歐盟EMEA批準(zhǔn)的現(xiàn)代生物技術(shù)蛋白質(zhì)藥物75個(gè).至2004年7月我國(guó)SFDA批準(zhǔn)的現(xiàn)代生物技術(shù)蛋白質(zhì)藥物為30個(gè).我國(guó)在現(xiàn)代生物技術(shù)藥物方面與歐美的差距1.歐美開發(fā)以拮抗作用為主的新型藥物;我國(guó)還是以細(xì)胞因子等激動(dòng)劑為主的藥物.2.歐美以動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的大分子量、結(jié)構(gòu)復(fù)雜的蛋白藥物為主;我國(guó)還是以大腸桿菌表達(dá)的低分子量、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的蛋白藥物為主.3.歐美一種藥物由一家公司大規(guī)模生產(chǎn);我國(guó)一種藥物由多家公司低水平、小批量生產(chǎn).截止至2004年6月年銷售額最大的10種現(xiàn)代生物技術(shù)藥物(億美元)商品名牌位2003.6~2003年度較2002