移植物抗宿主病（GVHD）新藥開發(fā)攻略移植物抗宿主?。℅VHD）是造血干細(xì)胞移植（HCT）后一種嚴(yán)重的并發(fā)癥,有10%-50%的HCT患者因受體受到供體免疫系統(tǒng)攻擊而產(chǎn)生免疫反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥形成、組織損傷和器官衰竭。PeriflheraJtowdBM0LyvnplnrwteBBOIWTOUGWFIBROSISTEFl'1ifDducin|GVHDTargelorgansaGVHDPeriflheraJtowdBM0LyvnplnrwteBBOIWTOUGWFIBROSISTEFl'1ifDducin|GVHDTargelorgansaGVHD-cGVHD急性和慢性GVHD發(fā)病期的變化按進(jìn)行HCT術(shù)后100天發(fā)病為界，短于100天發(fā)病的為急性GVHD，晚于100天發(fā)病的為慢性GVHD。急性GVHD主要以Th1型細(xì)胞因子為主,包括IL-1p、IL-6和IFN-y等，主要引起皮膚、胃腸道和肝臟損傷等不良反應(yīng)。而慢性GVHD發(fā)病除涉及主要以Th2和Th17型炎癥因子外,巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞也發(fā)揮了作用,巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化生長因子坯TGF-B）的水平升高會(huì)損害T-reg功能，使得炎癥反應(yīng)加劇。同時(shí)，供體B細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)和耐受機(jī)制被擾亂使得記憶功能下降，被宿體抗原激活后B細(xì)胞快速擴(kuò)增,引起除了皮膚、胃腸道、肝臟外,更多部位包括肺部和眼睛等感染。Incyte兩款JAK抑制劑的兩種結(jié)局JAK抑制劑在包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、斑禿、特應(yīng)性皮炎等各類自身免疫疾病中都大放異彩，不過Incyte/諾華合作開發(fā)的JAK1/2抑制劑蘆可替尼卻走出了一條不一樣的路。繼2011年和2014年被美國FDA批準(zhǔn)用于骨髓纖維化、真性紅細(xì)胞增多癥后，又于2019年獲批成為首個(gè)治療類固醇難治的12歲及以上兒童及成人急性GVHD的JAK抑制劑。從機(jī)制上看,JAK1/2對GVHD發(fā)病主要炎癥因子IL-邛、IL-6和IFN-Y等信號傳導(dǎo)起重要作用,因此JAK抑制劑也許可以是GVHD治療的理想選擇,蘆可替尼的獲批也印證了這一點(diǎn)。在單臂REACH1試驗(yàn)中,49例可評價(jià)患者第28天的ORR達(dá)57%、CR達(dá)31%。在REACH2研究中，與BAT治療組相比丿akavi治療組在第28天ORR顯著提高(62%vs39%,p<0.001)，達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)。同時(shí)，蘆可替尼也積極拓展慢性GVHD的適應(yīng)癥,今年7月宣布單藥對比BAT治療組的III期試驗(yàn)Reach3達(dá)到主要終點(diǎn)。有望將適應(yīng)癥繼續(xù)擴(kuò)大。蘆可替尼和Itacitinib在GVHD臨床開發(fā)對比

藥物蘆可替尼（二^治療）Itadtinib（-域治療）急性GVHD主要轄點(diǎn)：28天ORR；次要終點(diǎn)：非呈發(fā)死亡率T總主存期（OS]、AE和SAE發(fā)生率Reachl（NCT02953678）:單臂II期「蘆可替尼聯(lián)合皮質(zhì)類固醇治療1卜IV類固醇難治性急性GWHD;202年5月批隹上市:.ReachZ（NCT02913261}:蘆可替尼對比最佳支持治療,202年10月達(dá)到主要終點(diǎn)Gravitas-301(NCT031B9604):itaciitiniibvsplacebo2020年1月宣布失敗慢性GVHD卡要終點(diǎn)：24周應(yīng)答率；次要線點(diǎn)：無復(fù)發(fā)生存率、GVHD癥狀分值Reach3(NCT03112603):Jakaiivsbestavailabletherapy;2020年4月達(dá)到主要線點(diǎn)Gravitas-309(NCT03584516):itacitinibvsplacebo,primarycompletion2023預(yù)防GVHD/Gravitas-119目前蘆可替尼在美國以外的商業(yè)權(quán)益歸諾華獲得，Incyte只擁有美國市場權(quán)益，但是2019年銷售收入仍達(dá)16.85億美元，占Incyte全球收入的78%。雖然從產(chǎn)品線上看Incyte坐擁三個(gè)炙手可熱的JAK抑制劑，但自從2019年放棄與禮來共同開發(fā)巴瑞替尼后，目前僅獲得特許權(quán)使用費(fèi)。akafI」akaviAKZF$何5胡CiiumiantJAKAVICLUSG□LUMAN!YEAR卜M咒rnakafI」akaviAKZF$何5胡CiiumiantJAKAVICLUSG□LUMAN!YEAR卜M咒rnI0OMll；LLSGEX財(cái)ling朋陽i-s證n】Lwn吞aluh口NttJndclildIcLu^igIncyte2015至2019年產(chǎn)品銷售額占比在努力擴(kuò)展蘆可替尼適應(yīng)癥的同時(shí)，Incyte也在努力擺脫押寶一個(gè)產(chǎn)品的局面,寄希望于JAK1抑制劑Itacitinib，但在一線治療的關(guān)鍵III期GRAVITAS-301研究中失敗，與皮質(zhì)類固醇單藥劑相比，Itacitinib聯(lián)合皮質(zhì)類固醇一線治療II-IV類急性GVHD的28天總體緩解率未能達(dá)到顯著性差異(66.4%vs74%)，未達(dá)到試驗(yàn)假設(shè)的改善16%。但根據(jù)事后分析發(fā)現(xiàn)，Itacitnib組患者獲得CR率顯著高于安慰劑組，且因不耐受或不應(yīng)答而中止試驗(yàn)的患者比率也更低。目前Itacitinib還在繼續(xù)開展一線治療慢性GVHD的研究，和與鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑聯(lián)用作為GVHD預(yù)防性治療的試驗(yàn)。2018年12月信達(dá)從Incyte獲得了包括Itacitnib在內(nèi)三款藥物在中國內(nèi)地及香港、澳門和臺(tái)灣地區(qū)的臨床開發(fā)與商業(yè)化權(quán)利，目前在國內(nèi)開展I/II期臨床試驗(yàn)。治療慢性GVHD的B細(xì)胞與T細(xì)胞通路相對于急性GVHD，慢性GVHD的發(fā)病機(jī)制更為復(fù)雜，通常分為3個(gè)階段：急性炎癥，慢性炎癥免疫力失調(diào)和異常組織修復(fù)持續(xù)導(dǎo)致纖維化。目前開發(fā)的慢性GVHD治療藥物集中在抑制第2階段，包括抑制同種異體反應(yīng)性T細(xì)胞，恢復(fù)Treg的功能，抑制B細(xì)胞或其信號通路等。移植后受者體內(nèi)B細(xì)胞持續(xù)缺乏期，此時(shí)正常B細(xì)胞的存活和增殖需要的B細(xì)胞活化因子(Bcellactivatingfactor，BAFF)水平會(huì)持續(xù)升高，直至B細(xì)胞恢復(fù)正常，但發(fā)生cGVHD患者在移植后BAFF水平持續(xù)升高但B細(xì)胞水平升高，使得B細(xì)胞在體內(nèi)達(dá)到超活化狀態(tài)。除了BAFF，B細(xì)胞的抗原特異性B細(xì)胞受體(BCR)被抗原活化后，B細(xì)胞接頭BLNK和脾酪氨酸激酶(SYK)的磷酸化隨之增加，共同激活NF-kB和ERK信號通路調(diào)控B細(xì)胞的異常擴(kuò)增。所以靶向這任一信號傳導(dǎo)過程都認(rèn)為可以抑制B細(xì)胞信號通路。伊布替尼抑制BTK和T細(xì)胞受體相關(guān)的白細(xì)胞介素2誘導(dǎo)型激酶(ITK)，基于一個(gè)單臂II期試驗(yàn)Study1129在2017年8月被FDA批準(zhǔn)，成為唯——個(gè)二線及以后的慢性GVHD治療藥物。目前Acalabrutinib也在進(jìn)行慢性GVHD的臨床試驗(yàn)。伊布替尼抑制B細(xì)胞信號通路的相關(guān)機(jī)制目前慢性GVHD領(lǐng)域另一個(gè)最有希望上市的新藥則是抑制T細(xì)胞信號通路的KD025(belumosudil)。KD025是一款口服選擇性Rho相關(guān)卷曲螺旋蛋白激酶2(ROCK2)抑制劑,主要是通過抑制STAT3,IRF4和RORyt的信號傳導(dǎo),而降低T細(xì)胞因子IL-21和IL-17的釋放，同時(shí)還通過增加STAT5活性以增加Foxp3+Treg細(xì)胞的表達(dá)，使得效應(yīng)T細(xì)胞數(shù)量減少而T調(diào)節(jié)細(xì)胞水平重建。雖然T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥是aGVHD的主要特征，但纖維化往往是慢性GVHD的最終結(jié)果,ROCK激酶系統(tǒng)作為纖維化的常見最終途徑至關(guān)重要。伊布替尼和KD025對慢性GVHD的有效性對比藥物伊布替尼(Study1129硏究)KD02S(ROCKstarCT^)人誹—線皮質(zhì)類固罵失敗的成人恵者接旻過至少兩種全身系統(tǒng)性治療的12歲収上患音420mgQD(n-42)200mgQD(n-63)200mgBID(n-63)既往治療（中位數(shù)）24ORR67%73%74%應(yīng)答持續(xù)時(shí)間產(chǎn)生應(yīng)答弟者中S&%^20周產(chǎn)主應(yīng)答克者中49越持贛20周與伊布替尼試驗(yàn)結(jié)果相比,KD025的II期試驗(yàn)納入了包括既往接受過更多線治療,且年齡更廣的人群，包括30%接受過有伊布替尼和/或ruxolitinib的受試者，應(yīng)答率仍高于伊布替尼，目前正在通過實(shí)時(shí)腫瘤審評（RTOR）PilotProgram進(jìn)行滾動(dòng)式遞交NDA。目前KD025還在進(jìn)行系統(tǒng)性硬化癥的II期試驗(yàn)。燁輝醫(yī)藥獲得KD025的中國區(qū)開發(fā)權(quán)，目前處于IND階段。挖掘GVHD細(xì)分人群目前雖然有不少藥物在GVHD治療領(lǐng)域獲得進(jìn)展，但由于病因復(fù)發(fā)和通常難以在發(fā)病初期予以有效干預(yù)，目前不少已上市的免疫相關(guān)藥物也在探索GVHD相對細(xì)分人群。胃腸道是GVHD患者最常見的受累器官，武田制藥的Vedolizumab通過結(jié)合整合素a4p7來調(diào)控淋巴細(xì)胞向腸道的遷移，進(jìn)而能表現(xiàn)出腸道特異性的抗炎效果。億帆醫(yī)藥的F-652是IL-22-Fc融合蛋白,由于靶點(diǎn)的器官靶向性,目前都在用于伴有胃腸道反應(yīng)的GVHD患者。法國MaaTPharma公司的MaaT013是一種集體供體的含有多種微生物物種的灌腸藥物,目前正在開發(fā)口服藥。主要GVHD細(xì)分人群臨床在研項(xiàng)目藥物點(diǎn)人群臨床經(jīng)點(diǎn)臨床陽段Vedolizumab整合素《4陽隕防急性HD患者胃場道癥狀無胃腸if癥狀的生存III期F-652IL-22伴消化道癥狀的詬VHDm者ORRII期MaaTOI3胃腸道微主物組類固醇治療后負(fù)發(fā)的伴消化道癥ORR哪調(diào)節(jié)劑狀的急性GVHD患者inolimannabIL-2類固醇治療后疑發(fā)兒童G常HDORRII期CSL964-抗脇蛋白扇隕防急性GVHD無急性G\/HD友病生存II/IIIM9CD24fcSiglac-ia抑制劑預(yù)陽性GX/HD180天無aGVHD發(fā)病生存山期Brimonidinetartrate□2-腎上腺素能激動(dòng)劑治療眼部GVHD眼部紅腫和眼部不適感評分III期對于兒童急性GVHD患者，僅有30%-50%對一線皮質(zhì)類固醇治療應(yīng)答,二線治療目前并沒有最優(yōu)推薦選擇，ElsaLys生物制藥的inolimomab目前用于SR-aGvHD的開發(fā)，包括兒科患者。靶向IL-2R的單抗藥物，通過阻斷IL-2與供體過度活躍T細(xì)胞的表面以阻斷其增殖。如果發(fā)生了急性GVHD，那么發(fā)生慢性GVHD的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加，所以預(yù)防GVHD也是重要開發(fā)策略。CSL開發(fā)的CSL964是al-抗胰蛋白酶（AAT），已經(jīng)在丹麥上市用于al-抗胰蛋白酶缺乏癥,主要通過一種能夠通過下調(diào)炎癥和增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與效應(yīng)T細(xì)胞的比率來抑制GVHD。目前正在開發(fā)兩個(gè)適應(yīng)癥：預(yù)防和治療類固醇治療后復(fù)發(fā)的急性GVHD。昂科免疫的CD24fc則是靶向免疫檢查點(diǎn),通過抑制Siglec-1O從而下調(diào)NFkB的活性并抑制促炎細(xì)胞因子如TNF-a,IL-6和IL-1的表達(dá)。Ocugen公司則專攻眼科GVHD,眼部GVHD是常見的并發(fā)癥，發(fā)生于40%的同種異體骨髓移植的患者中,會(huì)導(dǎo)致眼表和淚腺的損害,有發(fā)紅,發(fā)炎和燒灼痛感覺,傳統(tǒng)的滴眼液無法緩解，隨著時(shí)間的流逝,視力受損會(huì)大大降低生活質(zhì)