. 第九章細(xì)胞間通訊與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第一節(jié) 細(xì)胞通訊一．信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：針對(duì)外源信息所發(fā)生的細(xì)胞應(yīng)答反響全過程。二．細(xì)胞間聯(lián)絡(luò)的三種方式：〔一〕細(xì)胞間隙連接：是細(xì)胞間的直接通訊方式。相鄰細(xì)胞間存在著連接蛋白構(gòu)成的管道構(gòu)造——連接子。相鄰細(xì)胞對(duì)外界信號(hào)的協(xié)同反響?！捕诚嗷f(xié)調(diào)。這種細(xì)胞通訊方式稱為膜外表分子接觸通訊。例如：TB淋巴細(xì)胞的相互作用。黏附分子的相互作用。此將這些分子稱為黏附分子。〔三〕化學(xué)信號(hào)介導(dǎo)的通訊多細(xì)胞生物與鄰近細(xì)胞或相對(duì)較遠(yuǎn)距離的細(xì)胞之間的信息溝通主要是由細(xì)胞所分泌的化學(xué)物質(zhì)，如蛋白質(zhì)或小分子有機(jī)化合物所完成的。這些分子稱為化學(xué)信號(hào)。他們作用于四周或距離較遠(yuǎn)的其他種類細(xì)胞〔靶分子，調(diào)整其功能，這種通訊方式稱為化學(xué)通訊。質(zhì)進(jìn)展調(diào)控。其次節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制概述外源信號(hào)---受體---細(xì)胞內(nèi)多種生物分子的濃度、活性、位置變化---細(xì)胞應(yīng)答反響。一．信號(hào)必需經(jīng)由受體發(fā)揮作用二．信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子負(fù)責(zé)信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)的傳遞和轉(zhuǎn)換〔一〕其次信使：細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程是由一個(gè)簡(jiǎn)單的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)完成的。這一網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的構(gòu)造導(dǎo)分子，小分子活性物質(zhì)常被稱為其次信使?！捕车鞍准っ概c蛋白磷酸酶是蛋白質(zhì)活性的開關(guān)系統(tǒng)蛋白質(zhì)的磷酸化修飾是體內(nèi)蛋白質(zhì)類物質(zhì)活性快速調(diào)整的重要方式之一。蛋白激酶〔PK〕ATPr-磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移至蛋白質(zhì)分子中的羥基的反響。蛋白質(zhì)分子中可以發(fā)生磷酸化的羥基主要為酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸羥基，據(jù)此可以將蛋白激酶分為酪氨酸蛋白激酶和絲、蘇氨酸蛋白激酶兩大類。激酶相對(duì)應(yīng)存在，共同構(gòu)成了磷酸化和去磷酸化這一重要的蛋白質(zhì)活性的開關(guān)系統(tǒng)。〔三〕GGTP/GDP開關(guān)作用GTPG蛋白。是一類重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，在各種細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中，GGTP時(shí)，即成為活化形式，可作用于下游分子使相應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑開放，而當(dāng)其結(jié)合的GTPGDP時(shí)〔GGTP酶活性〕則回到非活化狀態(tài)使相應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑關(guān)閉。G蛋白主要包括位于細(xì)胞膜、并可與G蛋白偶聯(lián)受體〔七次跨膜受體〕相結(jié)合的異源三聚G蛋白和位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的小分子單體G蛋白。Ga、b、r三個(gè)亞基組成，其中的b和r亞基結(jié)合嚴(yán)密，只有在蛋br亞基。G蛋白為小分子單體G21kd.G蛋白是ras,因此這一類蛋白質(zhì)亦被稱為ras超家族成員。目前的ras超家族成員已超過50種，它們又可以分為數(shù)個(gè)亞家族，在細(xì)胞內(nèi)分別掌握不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，每一個(gè)成員都具有其各自的靶分子?！菜摹持Ъ艿鞍缀瓦B接蛋白參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的形成。50-100個(gè)氨基酸構(gòu)成。如：SH2。SH3，PH，PTB。三．信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)換和傳遞機(jī)制從而將細(xì)胞外的信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞內(nèi)各種效應(yīng)裝置〔代謝途徑、基因轉(zhuǎn)錄、基因復(fù)制、細(xì)胞分裂等〕可以識(shí)別的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)。〔一〕其次信使的濃度或者細(xì)胞內(nèi)的定位分布發(fā)生轉(zhuǎn)變〔二〕信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的構(gòu)象變化〔三〕蛋白分子的細(xì)胞內(nèi)定位變化〔四〕蛋白分子的細(xì)胞內(nèi)水平調(diào)整第三節(jié) 脂溶性化學(xué)信號(hào)的受體是位于細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子脂溶性化學(xué)信號(hào)〔VaVD及其衍生物〕的受體主要位于細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核內(nèi)DNA的結(jié)合。當(dāng)激素與受體結(jié)合時(shí)，受體構(gòu)象發(fā)生變化，導(dǎo)致熱休克蛋白解聚，暴露出受體核內(nèi)轉(zhuǎn)移DNA--DNA上特異基因接近的激素反響元件，進(jìn)而轉(zhuǎn)變細(xì)胞的基因表達(dá)譜，并發(fā)生功能轉(zhuǎn)變。第四節(jié)膜離子通道受體是化學(xué)信號(hào)與電信號(hào)的轉(zhuǎn)換器通道不同，它們的開放和關(guān)閉直承受化學(xué)配體的掌握，稱為配體門孔受體性離子通道，這些配體主要為神經(jīng)遞質(zhì)。體是通過將化學(xué)信號(hào)變成為電信號(hào)而影響細(xì)胞功能的。表16-1配體依靠性離子通道配 體 選擇的離子 跨膜構(gòu)造域數(shù)目A.細(xì)胞外激活受體γ-氨基丁酸〔GABA〕A甘氨酸

Cl—,HCO— 43Cl—,HCO— 4乙酰膽堿〔煙堿型、肌肉型〕Na乙酰膽堿〔煙堿型、肌肉型〕Na+、K+、Ca2+4乙酰膽堿〔煙堿型、神經(jīng)原型〕Na+、K+、Ca2+4谷氨酸：非N-甲基門冬氨酸Na+K+〔Ca2+〕4谷氨酸：N-甲基門冬氨酸Na+、K+、Ca2+45-羥色氨Na+、+4ATP〔通道開放〕Na+、+、Mg2+?B.細(xì)胞內(nèi)激活受體cGMP(光受體)Na+、+6cAMP〔嗅覺神經(jīng)原〕Na+、+6ATP〔通道關(guān)閉〕K+?三磷酸肌醇〔IP〔細(xì)胞器和質(zhì)膜〕Ca2+6 3 爭(zhēng)論得最為透徹的此類受體是存在于加州電鰻〔TorpedoCalifornica〕的帶電器官中的煙堿型乙酰膽堿受體。受體是一種酸性糖蛋白，由4種亞基形成的5聚體〔α2βγδ〕圍成一個(gè)離子通道。各亞基的親水性N末端區(qū)域位于胞外，C末端區(qū)域主要位于胞內(nèi)，但羧基端又伸向胞外。每個(gè)亞基的兩個(gè)親水區(qū)域之間具有4個(gè)疏水的α螺旋跨膜區(qū)。當(dāng)乙酰膽堿與位于2個(gè)α亞基外側(cè)的配體結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合時(shí)，使離子通道開放，產(chǎn)生離子的跨膜流淌。已覺察13種配體依靠性離子通道，受體由配體結(jié)合部位與離子通道兩局部組成。陽離第五節(jié) G蛋白偶聯(lián)受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制G蛋白偶聯(lián)受體〔G-proteincoupledreceptors,GPCRs〕GPCRs是爭(zhēng)論得最為廣泛和透徹的一類受體。G蛋白偶聯(lián)受體包括多種神經(jīng)遞質(zhì)、肽類激素和趨化因子的受體。這些受體均為單體蛋白，氨基端位于細(xì)胞外外表，羧基端在胞膜內(nèi)側(cè)，完整的肽鏈中有7個(gè)跨膜區(qū)短，因此也被稱為七跨膜受體。該類受體對(duì)多種激素和神經(jīng)遞質(zhì)作出應(yīng)答。配體包括：①生物胺：如腎上腺素、組胺、5-羥色胺、乙酰膽堿；③感覺刺激：如光和氣味；②脂類類衍生物：前列腺素、白三烯、血ACTH和甲狀旁腺素等。此類受體的特點(diǎn)是當(dāng)配體與細(xì)胞外表的受體結(jié)合后，它們的相互作用引起受體構(gòu)象的轉(zhuǎn)變，使它能與細(xì)胞膜的G蛋白相互作用，形成高親和力的配體-受體-G蛋白復(fù)合體。配體結(jié)合構(gòu)造域G蛋白偶聯(lián)受體家族能結(jié)合多種激素感動(dòng)劑并由此而激活。配體可以是小分子的化合物，也可以是大分子的糖蛋白。胞內(nèi)構(gòu)造域?qū)Ω鞣N受體的嵌合體的爭(zhēng)論顯示：胞內(nèi)第三個(gè)環(huán)的N-端和其次環(huán)的一些氨基酸殘基決G蛋白相互作用的特異性，胞內(nèi)第三個(gè)環(huán)的C端局部也參與受體與G蛋白的相互作用。CThrSerPKC、PKAG蛋白偶聯(lián)受體激酶磷酸化，引起受體失敏。一、G蛋白偶聯(lián)受體轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的根本方式G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的根本模式：配體與受體結(jié)合；G蛋白；〔3〕G蛋白激活或抑制效應(yīng)分子；效應(yīng)分子轉(zhuǎn)變其次信使的含量與分布；其次信使作用于相應(yīng)的靶分子，使之構(gòu)象轉(zhuǎn)變，從而轉(zhuǎn)變細(xì)胞的代謝過程及基因表達(dá)等功能。GG蛋白構(gòu)象轉(zhuǎn)變，aGDPGDPGTP?ｒa亞基。aa亞基具有內(nèi)在的GTP酶活性，GTPGDP，a?ｒ亞基結(jié)合成三聚體，回到靜止?fàn)顟B(tài)。G蛋白這種有G二．?腎上腺能受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)G蛋白偶聯(lián)型受體。腎上腺素?在這些組織中主要的生理效應(yīng)是增加糖原和脂肪的分解代謝。?1-AR?2-AR?-ARGAs,通過AC-CAMP-PKA體內(nèi)很多受體利用AC-CAMP-PKA通路發(fā)揮效應(yīng)?？梢猿惺艽倌I上腺皮質(zhì)激素，胰高血糖素，多巴胺，腎上腺素〔?1，?2，?3，組胺，促黑素，甲狀旁腺素，前列腺素AC-CAMP-PKAG恢復(fù)反響性。三．血管緊急素Ⅱ受體通過PLC-IP3/DAG-PKC通路轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)GG蛋白的а亞基為Aq，通過PLC-IP3/DAG-PKC其他一些利用PLC-IP3/DAG-PKC通路的化學(xué)信號(hào)包括：乙酰膽堿[M1],ATP,腎上腺素，〔а，а組胺等。第六節(jié) 酶偶聯(lián)受體依靠蛋白質(zhì)相互作用轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)一．酶偶聯(lián)受體的分類1個(gè)跨膜區(qū)段的糖蛋白，亦稱為單跨膜受體。他們所介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要是調(diào)整蛋白質(zhì)的功能和表達(dá)水平，調(diào)整細(xì)胞增值和分化。這些受體主要有RTKs:PDGF,EGF,FGF,IGF,HGF,VEGFreceptor family;cytokinereceptor:GHreceptorfamily,IL-2,IL-3,IL-6receptorfamily,IFNreceptors;TNFreceptorfamily等等。氨酸激酶的廣泛參與。因此也將這一類受體稱為蛋白酪氨酸激酶相關(guān)受體。不同種類的單跨膜受體所介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有很大的區(qū)分。二．胰島素受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路胰島素在細(xì)胞的代謝調(diào)整和基因表達(dá)方面具有格外重要的生理作用。2個(gè)а2個(gè)?а亞基上。?酪氨酸蛋白激酶〔PTK〕活性?！惨弧矷RS-1-RAS-MAPK信號(hào)通路?！?〕受體二具體的形成及其磷酸化。Grb2Grb2SH3SOS.SOSGTP結(jié)合與Ras，是Ras活性的正調(diào)整分子。RasRasRaf,使之活化。MAPK的級(jí)聯(lián)激活Raf是一種MAPKKK,它作用于MEK〔MAPKK〕,使之磷酸化并活化，MEKMAPKERK1,MAPK的級(jí)聯(lián)活化；ERK可以轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核內(nèi)ERK的底物，在其作用下發(fā)生磷酸化，進(jìn)而影響基因表達(dá)水平，起到對(duì)細(xì)胞的生長狀態(tài)進(jìn)展調(diào)整的作用。〔二〕IRS-1-PI3K-PKB信號(hào)通路。配體與受體結(jié)合后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟主要是：PI3Kp85SH2IRS-1結(jié)合，p110催化亞單位激活；PI3KPIP2PIP3；PI3KPKBPHPKB轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜內(nèi)側(cè)，在質(zhì)膜中被另一種蛋PDK1磷酸化而活化；PKB可磷酸化多種蛋白，介導(dǎo)代謝調(diào)整、細(xì)胞存活等效應(yīng)。三．ｒ-干擾素受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路ｒ-干擾素是由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生的，具有促進(jìn)抗原提呈和特異性免疫識(shí)別的作用，并B細(xì)胞分泌抗體。ｒ-干擾素結(jié)合到受體以后，使受體發(fā)生二聚體化，激活JAK-STAT系統(tǒng)，后者將干擾素刺激信號(hào)傳入核內(nèi)。JAK4JAK〔JAK1，JAK2，JAK3TYK2〕,分別轉(zhuǎn)導(dǎo)各種細(xì)胞因子受體的信號(hào)。細(xì)胞因子受體的近膜區(qū)有JAKJAK所磷酸化〔ｒ-干擾素與JAK1，JAK2〕中都有一個(gè)SH2構(gòu)造域，該構(gòu)造域可以識(shí)別并結(jié)合在發(fā)生了酪氨酸磷酸化的細(xì)胞因子受體JAKSTATSH2帝構(gòu)造域相互識(shí)別二形成二聚體〔同源或異源，并進(jìn)入細(xì)胞核，作為轉(zhuǎn)錄因子影響基因的表達(dá)，進(jìn)而轉(zhuǎn)變靶細(xì)胞的增殖和分化。JAK-STAT通路中，激活后的受體可以與不同的JAKSTAT相結(jié)合，因此，該通路傳遞信號(hào)具有多樣性和敏捷性。四．TNF-а受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路TNF-受體、IL-1受體等重要的促炎細(xì)胞因子受體家族所介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路都有TNF-R相關(guān)因子〔TRAF〕的參與。TNF-RNF-ｋB通路，p38MAPKJNK通路進(jìn)展信號(hào)傳遞的。核因子ｋB是一種幾乎存在于全部細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子。現(xiàn)在覺察，NF-ｋB體系廣泛參與機(jī)體防范反響、組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡以及腫瘤生長抑制過程的信息傳遞。NF-ｋBNF-ｋB抑制蛋白〔IｋB〕結(jié)合成無活性的復(fù)合物。TNF-а作用于相應(yīng)受體后，通過IｋBNF-ｋB脫落，NF-ｋB得以活化。NF-ｋBNF-ｋB結(jié)合增加子元件，影響多種細(xì)胞因子、黏附分子、免疫受體、應(yīng)急時(shí)相蛋白、應(yīng)急反響蛋白基因的轉(zhuǎn)錄。TNF-受體活化后引起的p38MAPK激活是炎癥信號(hào)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，受到廣泛的關(guān)注。五．TGF-?轉(zhuǎn)化生長因子?〔TGF-?〕的受體亦屬于單跨膜受體。TGF-?家族的細(xì)胞因子參與調(diào)整增殖、分化、遷移、凋亡等多種細(xì)胞反響。TGF-?受體自身具有蛋白絲氨酸激酶催化構(gòu)造域。當(dāng)TGF-?與受體結(jié)合時(shí)，受體得以活化?；罨氖荏w催化一類重要的信號(hào)分子SmadSmad形成同源或者異源寡聚體后進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)整相應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄速度，最終影響細(xì)胞的分化。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和網(wǎng)絡(luò)中存在的一些共同的規(guī)律和特點(diǎn)：細(xì)胞對(duì)外源信息反響時(shí)信號(hào)的發(fā)生和終止都是一個(gè)格外快速的過程，即可以快速滿足功能調(diào)整的需要，已經(jīng)產(chǎn)生的信號(hào)又需要準(zhǔn)時(shí)終止以便細(xì)胞恢復(fù)反響狀態(tài)；法細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程具有級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)，以保證細(xì)胞反響敏感性；細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)對(duì)不同的受體具有通用性，一些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑常常為不同的受體所通用，而不是每一個(gè)受體都有自己完全專用的分子和途徑，使得細(xì)胞內(nèi)有限的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子即可以滿足多種受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的需