苯磺酸左旋氨氯地平口腔速溶膜劑的制備及質(zhì)量評價

藥物快速溶解傳遞系統(tǒng)（fast-to-bei系統(tǒng)）于20世紀(jì)70年代開發(fā)，主要分為三個部分：低殘留口腔粘膜系統(tǒng)（或低殘留口腔粘膜系統(tǒng)）和低民事標(biāo)度費?？谇凰偃苣┎恍枰嬎?放在舌上即溶,且黏附后不易吐出,具有給藥方便,患者順應(yīng)性好等優(yōu)點,尤其適合吞咽困難的老人和兒童高血壓是最常見的心血管疾病,尤其中老年發(fā)病率較高。氨氯地平(amlodipine)是一類長效二氫吡啶類鈣離子拮抗劑,具有作用時間長,劑量間血濃度峰值波動少、24h平穩(wěn)降壓的特點,是一種有效的降壓藥物。其降壓機(jī)制是選擇性抑制鈣離子跨膜進(jìn)入平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞,直接舒張血管平滑肌,使血壓下降1藥品、試劑和儀器高效液相色譜儀(L-2130泵,L-2420可變波長紫外吸收檢測器,日本Hitachi公司),HT-220A色譜柱恒溫箱(大連匯達(dá)科學(xué)儀器有限公司),Di-amonsilC苯磺酸左旋氨氯地平(上海中康偉業(yè)生物科技有限公司),羥丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethylcellulose,HPMC)E5、E15和E50(上?？房蛋录夹g(shù)有限公司),丙二醇、甘油、聚乙二醇400(polyethyleneglycol,PEG400)、檸檬酸(天津博迪化工股份有限公司),三氯蔗糖(默克化工技術(shù)有限公司),無水乙醇(天津博迪化工有限公司),甲醇(色譜純,天津康科德科技有限公司),其他所用試劑(分析純,市售)。2方法2.1蒸水中溶脹液制備采用溶劑澆鑄法制備口腔速溶膜劑。將1gHPMC在10mL重蒸水中60℃加熱攪拌充分溶脹后,迅速放入冰浴攪拌至溶解,備用。將上述溶液與無水乙醇溶解的藥物溶液充分?jǐn)嚢杌靹?并加入增塑劑,矯味劑等攪拌混勻,靜置脫氣泡后,涂膜,50℃干燥,脫膜,分割成4cm2.2處方篩選2.2.1hplc質(zhì)量分析對成膜材料HPMC的E5、E15、E503種型號進(jìn)行篩選,對其成膜能力、成膜厚度及崩解時間進(jìn)行比較。2.2.2)增塑劑的使用對于口腔速溶膜劑,成膜材料一般需要添加一定量增塑劑以改善其韌性,防止韌性差,而影響膜劑的使用及貯存。篩選了3種常用的增塑劑:丙二醇、甘油及PEG400。2.2.3緩沖劑的選擇為了增加患者的順應(yīng)性,掩蓋苯磺酸左旋氨氯地平微苦的味道,在處方中加入了三氯蔗糖和檸檬酸以改善其口感。2.3質(zhì)量評價2.3.1條件1流動相:甲醇-30mmol·L2.3.2標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制精密稱取苯磺酸左旋氨氯地平適量,加重蒸水定容,配制成質(zhì)量濃度為250mg·L2.3.3返回率取不含主藥的空白膜劑9片,每片面積為4cm2.3.4含量測定取不同批次的苯磺酸左旋氨氯地平膜劑9片(每片相當(dāng)于含藥2.5mg),精密稱重,分別放入50mL量瓶中,超聲溶解后,加重蒸水至刻度,過濾稀釋后,按“2.3.1”條測定,代入回歸方程計算含量。2.3.5外觀膜劑的外觀應(yīng)平整光潔,薄厚及色澤均勻,無氣泡。2.3.6膜劑厚度的測量采用螺旋測微器(量程0~25mm,分辨率0.001mm)測定,重復(fù)3次。2.3.7崩解時間測定將制備的膜劑用夾子夾住后放入裝有50mL蒸餾水的燒杯中,(37±1)℃恒溫水浴,測定膜劑的崩解時間。將膜劑放入水浴開始計時,重復(fù)3次,求平均值2.3.8膜劑的制備良好的膜劑須具有合適的柔韌性和拉伸性能,便于服用和貯存,作者采用BLD-200S電子剝離試驗機(jī),將大約10cm×1cm大小膜劑,以50mm·min2.4固定膜的制備根據(jù)文獻(xiàn)[9],在《美國藥典》槳法的基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)后,加上了自制的用來固定膜劑的不銹鋼網(wǎng)碟,放置于溶出儀釋放杯底部,杯內(nèi)裝有100mL磷酸鹽緩沖液(pH6.80)為介質(zhì),轉(zhuǎn)速為50r·min3結(jié)果3.1種型號的簡介分別篩選了成膜材料HPMC的E5、E15和E153種型號,如表1所示。其中HPMCE5的成膜性良好,外觀透明,厚度適中,且崩解時間最短,最終選用的HPMCE5為膜劑的成膜材料。3.2peg400的篩選分別對3種常用的增塑劑:丙二醇、甘油和PEG400進(jìn)行的篩選,結(jié)果如表2所示。其中丙二醇為增塑劑時其崩解時間最短,對膜劑原有性質(zhì)影響最小,最終選用丙二醇為增塑劑。3.3酶活劑苯磺酸左旋氨氯地平口腔速溶膜劑的處方組成為(質(zhì)量分?jǐn)?shù)):HPMCE5(71%),苯磺酸左旋氨氯地平(7%),丙二醇(14%),檸檬酸(6%),三氯蔗糖(2%)。3.4膜劑的外觀試驗?zāi)┩庥^透明,表面光潔,薄厚均勻,如圖1所示。3.5速溶劑和拉伸強(qiáng)度分別考察了3批膜劑樣品的性質(zhì),結(jié)果如表3所示。苯磺酸左旋氨氯地平口腔速溶膜劑的厚度均在0.050mm左右,崩解時間均在20s內(nèi),拉伸強(qiáng)度在120N·mm3.6返回率實驗高、中、低3個濃度平均回收率為99.85%,RSD小于2.0%,符合準(zhǔn)確度要求,結(jié)果見表4。3.7重量試驗如表5所示,3批樣品的含量均符合《中華人民共和國藥典》(2010年版)制劑含量要求。3.8所示:2所示的2所示的2.2目標(biāo)對于2所示的2.2不創(chuàng)建的2.2回射線模型2所示的2.2回歸系數(shù),有2所示,2所示,2所示2所示,2所示2所示,2所示2所示測定的3批膜劑樣品的溶出度曲線如圖2所示。由結(jié)果可知,膜劑釋放速度較快,在10min時的溶出度可達(dá)80%以上,在30min內(nèi)基本釋放完全。4膜劑質(zhì)量指標(biāo)a.作者采用有藥理活性的苯磺酸氨氯地平的左旋體為原料藥制備了口腔速溶膜劑,相較于外消旋體可減少入藥量,亦可達(dá)到相同療效。采用溶劑澆鑄法制備苯磺酸左旋氨氯地平的口腔速溶膜劑,工藝簡單,所制膜劑外觀透明光潔,薄厚均勻,在20s內(nèi)即可崩解,且膜劑大小4cmb.采用本工藝制備的膜劑含量均勻,測定的3批膜劑溶出較快,10min可釋放質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80%的藥量,30min內(nèi)即釋放完全,且重現(xiàn)性較好。自制膜劑均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。c.物理性能和溶出