高效控糖、降重減圍——2型糖尿病治療困境的應(yīng)對(duì)之策高效控糖、降重減圍1主要內(nèi)容T2DM患者需關(guān)注血糖?腰圍及腹型肥胖GLP-1RA降糖減重機(jī)制探討利拉魯肽高效控糖，降重減圍，綜合獲益2主要內(nèi)容T2DM患者需關(guān)注血糖?腰圍及腹型肥胖GLP-1中國(guó)2型糖尿病形勢(shì)嚴(yán)峻YangW,etal.NEnglJMed.2010Mar25;362(12):1090-101Ning

etal.JAMA.2013;310(9):948-59.患病率(%)(年)198019861994200220100.671.042.284.59.76%4%2%0201311.68%10%3中國(guó)2型糖尿病形勢(shì)嚴(yán)峻YangW,etal.NEng中國(guó)2型糖尿病患者，超重和肥胖的比例很高BMI≥28kg/m2

24≤BMI<28kg/m224.3%41.0%YangW,etal.NEnglJMed.2010Mar25;362(12):1090-101YangW,etal.PLoS

One.2013;8(3):e573192007-2008年中國(guó)糖尿病和代謝病研究N=4464/46,024肥胖超重4中國(guó)2型糖尿病患者，超重和肥胖的比例很高BMI≥28k肥胖可分為全身性肥胖和腹型肥胖全身性肥胖：BMI≥28kg/m2營(yíng)養(yǎng)學(xué)報(bào).2004,26(1):1-4ChinJDiabetesMellitus.2014Jul,6(7):447-498.腹型肥胖：男性腰圍≥90cm女性腰圍≥85cm5肥胖可分為全身性肥胖和腹型肥胖全身性肥胖：BMI≥28kg/以BMI判定的全身性肥胖無(wú)法有效反映脂肪分布狀況蘋(píng)果型身材：以內(nèi)臟脂肪堆積為主梨型身材：以皮下脂肪堆積為主“蘋(píng)果型”vs.”梨形”腰部以上腰部以下6以BMI判定的全身性肥胖無(wú)法有效反映脂肪分布狀況蘋(píng)果型身材：Després

JP,etal.BMJ.2001;322(7288):716-20.以腰圍為衡量標(biāo)準(zhǔn)的腹型肥胖能很好反映內(nèi)臟脂肪堆積程度大網(wǎng)膜脂肪組織腸系膜脂肪組織腹膜外脂肪組織皮下深層脂肪組織膚淺的皮下脂肪組織06080100120140腰圍（cm）50100150200250300r=0.80內(nèi)臟脂肪含量(cm2)7DesprésJP,etal.BMJ.2001;3腹型肥胖及腰圍與T2DM、CVD密切相關(guān)內(nèi)臟脂肪內(nèi)臟脂肪糖尿病/血糖控制難度動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病心血管風(fēng)險(xiǎn)因素8腹型肥胖及腰圍與T2DM、CVD密切相關(guān)內(nèi)臟脂肪內(nèi)臟脂肪糖尿內(nèi)臟脂肪增加胰島素抵抗和損害β細(xì)胞功能Haberetal.

JCellPhysiol.2003Jan;194(1):1-12

.Zraika

etal,et

al.

Obes

Rev.2002May;3(2):103-12胰島素抵抗游離脂肪酸內(nèi)臟&全身循環(huán)門(mén)脈系統(tǒng)損害β細(xì)胞分泌功能9內(nèi)臟脂肪增加胰島素抵抗和損害β細(xì)胞功能Haberetal腰圍增加會(huì)明顯增加胰島素抵抗Tabata

S,et

al.

BMCEndocr

Disord.2009Jan12;9:1.N=4,800日本男性社區(qū)居民進(jìn)行的橫斷面研究腰圍(cm)趨勢(shì)

P<0.0001HOMA-IR10腰圍增加會(huì)明顯增加胰島素抵抗TabataS,etal.腰圍可以預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展JiaWP,etal.BiomedEnvironSci,2014;27(5):335-342WC(cm)N=578新診中國(guó)T2DM患者C-IMT:頸動(dòng)脈中層厚度是目前用于評(píng)價(jià)早期動(dòng)脈壁粥樣硬化改變的重要指標(biāo)之一P<0.01?#▲?#?#▲C-IMT(mm)*P<0.05vsWC≤80cm#P<0.05vsWC80-85cmP<0.05vsWC85-90cm▲11腰圍可以預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展JiaWP,etal.腹型肥胖可以更好的預(yù)測(cè)2型糖尿病患者的血管異常改變脈搏波傳播速度m/secN=285名T2DM患者PWV(m/sec)Group1：無(wú)DM，無(wú)全身性肥胖人群

Group2：有DM，無(wú)全身性肥胖人群

Group3：有DM，伴全身性肥胖人群(BMI≥30kg/m2)Group1：無(wú)DM，無(wú)腹型肥胖人群

Group2：有DM，無(wú)腹型肥胖人群

Group3：有DM，伴腹型肥胖人群(男性WC>102cm，女性WC>88cm)*****P<0.05vsothergroupLukichA,etal.CardiovascDiabetol.2014Oct22;13(1):141.全身性肥胖腹性肥胖12腹型肥胖可以更好的預(yù)測(cè)2型糖尿病患者的血管異常改變脈搏波傳播糖尿病患者適當(dāng)降低體重可以改善血糖控制并帶來(lái)其他心血管因素的改善

AmericanDiabetesAssociation：

StandardsofMedicalCareinDiabetes2014:Modestweightlossmayprovideclinicalbenefits(improvedglycemia,bloodpressure,and/orlipids)insomeindividualswithdiabetes,especiallythoseearlyinthediseaseprocess.LevelADiabetesCareVolume37,Supplement1,January2014DiabetesCare2015;38(Suppl.1):S20–S302015:Weightlossof2-8kgmayprovideclinicalbenefitsinthosewithtype2diabetes,especiallyearlyinthediseaseprocess.13糖尿病患者適當(dāng)降低體重中外指南強(qiáng)調(diào)T2DM治療須關(guān)注降糖、低血糖風(fēng)險(xiǎn)及體重Endocr

Pract.2013;19:327-36ChinJDiabetesMellitus.2014Jul,6(7):447-498.

2013AACE糖尿病綜合管理路徑：降糖同時(shí)須考慮低血糖風(fēng)險(xiǎn)。低血糖風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系到治療的安全性、依從性和醫(yī)療花費(fèi)。體重增加風(fēng)險(xiǎn)同樣關(guān)系到治療安全性、依從性和醫(yī)療花費(fèi)。糖尿病藥物治療應(yīng)選擇體重增加風(fēng)險(xiǎn)低的藥物2013年中國(guó)糖尿病防治指南：低血糖是血糖達(dá)標(biāo)的主要障礙，應(yīng)引起特別注意和重視。肥胖與2型糖尿病發(fā)病及心血管病變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。T2DM的綜合治療策略應(yīng)包括控制體重。14中外指南強(qiáng)調(diào)T2DM治療須關(guān)注降糖、低血糖風(fēng)險(xiǎn)及體重Endo中國(guó)人更易形成腹型肥胖ChinJdiabetes

Mellitus.2014,6(7):447-497.2013版CDS指南指出：相較于白種人，中國(guó)人肥胖程度較輕，而體脂分布趨向于腹腔內(nèi)積聚，更易形成腹型肥胖。15中國(guó)人更易形成腹型肥胖ChinJdiabetesMell小結(jié)中國(guó)2型糖尿病形勢(shì)嚴(yán)峻，2型糖尿病的治療需同時(shí)關(guān)注血糖和體重。肥胖可分為全身性肥胖和腹型肥胖。內(nèi)臟脂肪堆積是腹型肥胖的根源，內(nèi)臟脂肪增加會(huì)增加血糖控制的難度。以腰圍為評(píng)價(jià)指標(biāo)的腹型肥胖能更好的預(yù)測(cè)相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)，因此T2DM患者應(yīng)更關(guān)注腹型肥胖及腰圍。2013版中國(guó)2型糖尿病防治指南采用的腹型肥胖標(biāo)準(zhǔn)為：男性腰圍≥90cm女性腰圍≥85cm16小結(jié)中國(guó)2型糖尿病形勢(shì)嚴(yán)峻，2型糖尿病的治療需同時(shí)關(guān)注血糖和主要內(nèi)容T2DM患者需關(guān)注血糖?腰圍及腹型肥胖GLP-1RA降糖減重機(jī)制探討利拉魯肽高效控糖，降重減圍，綜合獲益17主要內(nèi)容T2DM患者需關(guān)注血糖?腰圍及腹型肥胖GLP-1GLP-1受體激動(dòng)劑控糖同時(shí)有效降低體重，減少內(nèi)臟脂肪SilvilE,JAMA.2002;287:360-72AACEComprehensiveDiabetesManagementAlgorithm.Endocr

Pract.2013;19:327-3618GLP-1受體激動(dòng)劑控糖同時(shí)有效降低體重，減少內(nèi)臟脂肪SilGLP-1葡萄糖濃度依賴性降低血糖的機(jī)制Henquin

J.Diabetes49:1751–1760,2000GLUT-2KATPCa2+葡萄糖濃度↑囊泡儲(chǔ)存庫(kù)囊泡釋放庫(kù)ATPADPGGLP-1受體GLP-1葡萄糖濃度依賴性降低血糖的機(jī)制HenquinJ.19GLP-1降糖具有葡萄糖濃度依賴性的特點(diǎn)，低血糖發(fā)生少Nauck

etal.

Diabetologia

1993;36:741–4均數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)差);n=10;*p<0.05;2型糖尿病患者(n=10)時(shí)間(分鐘)時(shí)間(分鐘)時(shí)間(分鐘)人體自身GLP-1輸注輸注輸注血糖(mmol/L)血糖(mg/mL)胰島素(pmol/L)胰高糖素(pmol/L)安慰劑GLP-1降糖具有葡萄糖濃度依賴性的特點(diǎn)，低血糖發(fā)生少Nau20GLP-1受體激動(dòng)劑的中樞減重機(jī)制21GLP-1受體激動(dòng)劑的中樞減重機(jī)制21GLP-1對(duì)食欲和能量攝入的效應(yīng)可能經(jīng)由以下路徑實(shí)現(xiàn)：胃腸道分泌的GLP-1，激活受體后的神經(jīng)信號(hào)，經(jīng)迷走神經(jīng)傳入大腦

GLP-1由大腦某些部位分泌并釋放，從而激活食欲中樞的特異性

GLP-1受體GLP-1對(duì)食欲和能量攝入的效應(yīng)可能經(jīng)由腦-腸軸介導(dǎo)Simpsonetal.ExpertRevEndocrinol

Metab

2008;3:577–92;Cooke&Bloom.NatureReviewsDrugDiscovery2006;5:919–31迷走神經(jīng)GLP-1GLP-1GLP-1,胰高糖素樣肽-122GLP-1對(duì)食欲和能量攝入的效應(yīng)可能經(jīng)由以下路徑實(shí)現(xiàn)：GLPGLP-1RA增加弓狀核飽食信號(hào)的水平利拉魯肽治療后，弓狀核中的CARTmRNA水平明顯增加，而POMCmRNA無(wú)明顯變化。02.50.51.0mRNA表達(dá)水平（任意單位）VehicleLiraglutide2.01.5Weight-matchedCARTPOMC02.50.51.0VehicleLiraglutide2.01.5Weight-matchedP<0.05Diabetes

2010;59(Suppl.1):A159(poster583)p<0.05mRNA表達(dá)水平（任意單位）GLP-1RA增加弓狀核飽食信號(hào)的水平利拉魯肽治療后，弓狀核23GLP-1RA抑制由禁食導(dǎo)致的弓狀核饑餓信號(hào)的增加相比于體重匹配的禁食對(duì)照組，利拉魯肽抑制了由于禁食所導(dǎo)致的弓狀核饑餓信號(hào)AgRP和NPYmRNA水平的增加。02.50.51.0VehicleLiraglutide2.01.5Weight-matchedp<0.05p<0.05AgRPNPY02.50.51.0VehicleLiraglutide2.01.5Weight-matchedp<0.05Diabetes

2010;59(Suppl.1):A159(poster583)mRNA表達(dá)水平（任意單位）mRNA表達(dá)水平（任意單位）p<0.0524GLP-1RA抑制由禁食導(dǎo)致的弓狀核饑餓信號(hào)的增加相比于體重GLP-1受體激動(dòng)劑的中樞減重機(jī)制GLP-1RA增加飽食感減少熱量攝入HolstJJ.PhysiolRev.2007;87:1409–39增加下丘腦的飽食信號(hào)減少下丘腦的饑餓信號(hào)25GLP-1受體激動(dòng)劑的中樞減重機(jī)制GLP-1RA增加飽食感減小結(jié)GLP-1RA通過(guò)獨(dú)特的葡萄糖濃度依賴性降低血糖，低血糖風(fēng)險(xiǎn)少。GLP-1可以直接作用于下丘腦或者通過(guò)腦-腸軸來(lái)抑制食欲。GLP-1RA利拉魯肽通過(guò)增加下丘腦的飽食信號(hào)，減少饑餓信號(hào)，減少熱量攝入。26小結(jié)GLP-1RA通過(guò)獨(dú)特的葡萄糖濃度依賴性降低血糖，低血糖主要內(nèi)容T2DM患者需關(guān)注血糖?腰圍及腹型肥胖GLP-1RA降糖減重機(jī)制探討利拉魯肽高效控糖，降重減圍，綜合獲益27主要內(nèi)容T2DM患者需關(guān)注血糖?腰圍及腹型肥胖GLP-1已在中國(guó)上市的GLP-1受體激動(dòng)劑GLP-1受體激動(dòng)劑人GLP-1類似物利拉魯肽（每日一次注射）基于Exendin-4的治療艾塞那肽（每日兩次注射）28已在中國(guó)上市的GLP-1受體激動(dòng)劑GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽與天然人GLP-1的同源性高，較少生成抗體與人GLP-1的同源性(%)LEAD1-5,Dataonfile;DeFronzo

etal.DiabetesCare2005;28:1092利拉魯肽020406080100艾塞那肽97%53%抗體生成率(%)利拉魯肽

020406080100艾塞那肽+

二甲雙胍49%8.6%研究時(shí)間:利拉魯肽26周;艾塞那肽30周29利拉魯肽與天然人GLP-1的同源性高，較少生成抗體與人GLP相比與一天兩次艾塞那肽，一天一次利拉魯肽降低HbA1c更優(yōu)Mean(2SE)Buse

etal.Lancet2009;374:39–47-1.12-0.79HbA1c變化（%）基線基線BID:每日兩次;OD:每日一次;利拉魯肽1.8mgOD艾塞那肽10μg

BID30相比與一天兩次艾塞那肽，一天一次利拉魯肽降低HbA1c更優(yōu)M薈萃分析結(jié)果顯示利拉魯肽高效降糖同時(shí)低血糖發(fā)生率低低血糖事件/患者-年Goughetal.Diabetes.2010;59(Suppl.1):A208(764-P)利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲治療26周HbA1c水平(末次觀察值結(jié)轉(zhuǎn)法)n=3967LEAD1-6薈萃分析：不同HbA1c水平時(shí)的低血糖發(fā)生率低31薈萃分析結(jié)果顯示利拉魯肽高效降糖同時(shí)低血糖發(fā)生率低低血糖事件LEAD1–6:利拉魯肽可以明顯降低T2DM患者的體重Marre

etal.DiabeticMedicine2009;26;268–78(LEAD-1);Nauck

etal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinman

etal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia

2009;52:2046–55

(LEAD-5);Buse

etal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)Allsubjects.*Significantvs.comparatorLEAD-1

聯(lián)合SULEAD-2

聯(lián)合METLEAD-4MET+TZD聯(lián)合治療LEAD-5MET+SU聯(lián)合治療LEAD-3單藥治療LEAD-6MET±SU聯(lián)合治療體重的變化(Kg)LEAD1–6:利拉魯肽可以明顯降低T2DM患者的體重Ma32一天一次利拉魯肽與一天兩次艾塞那肽均能顯著降低體重，幅度相當(dāng)Buse

etal.Lancet2009;374:39–47均值(2SE)基線基線體重變化（kg）利拉魯肽1.8mgOD艾塞那肽10μg

BID兩不同治療組間無(wú)顯著性差異33一天一次利拉魯肽與一天兩次艾塞那肽均能顯著降低體重，幅度相當(dāng)LEAD-2：利拉魯肽主要減少內(nèi)臟脂肪JendleJ,etal.DiabetesObes

Metab

.2009;11:1163–72.數(shù)據(jù)為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差;*p<0.05vs.格列美脲+二甲雙胍;n=160.利拉魯肽1.8mg+二甲雙胍-4-3-2-10123機(jī)體脂肪變化(kg)-1.6*-2.4*+1.1kg-25-20-1550510-10內(nèi)臟脂肪體內(nèi)脂肪變化百分比(%)-17.1*-16.4*-4.8-7.8*-8.5*+3.4格列美脲+二甲雙胍皮下脂肪利拉魯肽1.2mg+二甲雙胍機(jī)體脂肪變化DEXA(雙能X-線吸收儀)掃描內(nèi)臟脂肪vs.皮下脂肪CT掃描34LEAD-2：利拉魯肽主要減少內(nèi)臟脂肪JendleJ,etLEAD-2：利拉魯肽有效減小腰圍NauckM,etal.DiabetesCare.2009;32:84–90.LEAD-2研究0.0-0.5-1.0-1.5-2.043%-2.5-3.0-3.51.51.00.5利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲安慰劑*p≤0.0001與格列美脲相比腰圍(cm)平均值±SD*35LEAD-2：利拉魯肽有效減小腰圍NauckM,etal基線腰圍越大，利拉魯肽降低腰圍(內(nèi)臟脂肪)越多Diabetes2010;59(Suppl.1)(Abstract1894-P).利拉魯肽降低腰圍的作用與基線水平相關(guān)薈萃分析：納入LEAD1-6，Lira-DPP-4i研究治療26周的數(shù)據(jù)利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg安慰劑

60-95.5cm95.5-104cm104-113.5cm113.5-156.1cmQ1Q2Q3Q4腰圍變化（cm）基線腰圍分層基線腰圍越大，利拉魯肽降低腰圍(內(nèi)臟脂肪)越多Diabete36中國(guó)研究證實(shí)：

利拉魯肽治療可以明顯降低血糖，降低體重，縮小腰圍基線利拉魯肽1.2mg治療12周后*P<0.001;YuDM,etal.CardiovascDiabetol.2014Feb5;13:36.91.6kg86