子宮內(nèi)膜癌的篩查策略

——子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)的應(yīng)用北京大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科廖秦平子宮內(nèi)膜癌的篩查策略

——子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)1流行病學(xué)流行病學(xué)2子宮內(nèi)膜癌是女性生殖道三大惡性腫瘤之一占女性惡性腫瘤總數(shù)的7％

每年新發(fā)病例數(shù)及死亡病例數(shù)分別占女性惡性腫瘤的3.9%和1.7%

子宮內(nèi)膜癌[1]ParkinDM,BrayF,FerlayJ,PisaniP.Globalcancerstatistics,2019.CACancerJClin.Mar-Apr2019;55(2):74-108.子宮內(nèi)膜癌[1]ParkinDM,BrayF,F3死亡病例>6000新發(fā)病例>3萬(wàn)死亡病例>7000新發(fā)病例>4萬(wàn)死亡病例7400新發(fā)病例>4萬(wàn)死亡病例8145新發(fā)病例415201994201920192019

發(fā)達(dá)國(guó)家內(nèi)膜癌的流行現(xiàn)狀美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)：發(fā)病率已占婦科惡性腫瘤的第一位[2]JemalA,SiegelR,WardE,HaoY,XuJ,ThunMJ.Cancerstatistics,2009.CACancerJClin.Jul-Aug2009;59(4):225-249.死亡病例>6000新發(fā)病例>3萬(wàn)死亡病例>7000新發(fā)病例>4

北京市1993-2019年對(duì)44萬(wàn)住院患者婦科腫瘤疾病譜分析：宮頸癌:子宮內(nèi)膜癌由20年前的5-10：1上升為現(xiàn)在的<1：1；上海：

1988年,發(fā)病率4.45/10萬(wàn)2019年,發(fā)病率10.44/10萬(wàn)子宮內(nèi)膜癌已成為嚴(yán)重威脅女性健康的生殖道惡性腫瘤，

在我國(guó)發(fā)達(dá)城市已居女性生殖道惡性腫瘤的首位。我國(guó)子宮內(nèi)膜癌的流行現(xiàn)狀北京市1993-2019年對(duì)44萬(wàn)住院患者婦科腫瘤疾病譜分5北京1993-2019年婦科惡性腫瘤住院人數(shù)北京1993-2019年婦科惡性腫瘤住院人數(shù)6篩查的必要性和可行性篩查的必要性和可行性7必要性：子宮內(nèi)膜癌的高危因素子宮內(nèi)膜癌的高危人群不斷擴(kuò)大，發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。必要性：子宮內(nèi)膜癌的高危因素子宮內(nèi)膜癌的高危人群不斷擴(kuò)大，8

糖尿病我國(guó)糖尿病已成為全球糖尿病患病率增長(zhǎng)最快的國(guó)家之一。

自2019年，僅僅6年時(shí)間，大城市人群患病率即上升40%。資料來(lái)源：2019年中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與健康狀況調(diào)查綜合報(bào)告中國(guó)不同地區(qū)18歲以上居民糖尿病患者患病率（%）糖尿病我國(guó)糖尿病已成為全球糖尿病患病率增長(zhǎng)最快的國(guó)家9子宮內(nèi)膜癌篩查的可行性內(nèi)膜癌具有明確的高危人群可以重點(diǎn)監(jiān)測(cè)：

超過95%以上的內(nèi)膜癌發(fā)生于年齡大于40歲的女性

單純雌激素刺激、肥胖、糖尿病、乳腺癌術(shù)后TAM治療、HNCCP子宮內(nèi)膜癌篩查的可行性內(nèi)膜癌具有明確的高危人群可以重點(diǎn)監(jiān)測(cè)10子宮內(nèi)膜癌篩查的可行性從癌前病變進(jìn)展到癌需要較長(zhǎng)時(shí)間：5-8年癌前病變和早期癌可通過治療有效阻止其發(fā)生為晚期浸潤(rùn)癌[3]SamarnthaiN,HallK,YehIT.Molecularprofilingofendometrialmalignancies.ObstetGynecolInt.2019;2019:162363..子宮內(nèi)膜癌篩查的可行性從癌前病變進(jìn)展到癌需要較長(zhǎng)時(shí)間：511子宮內(nèi)膜癌篩查的可行性子宮內(nèi)膜病變的診斷工具：

分段診斷性刮宮：

侵入性檢查取材滿意率和代表性較差

子宮內(nèi)膜活檢術(shù)：

取材滿意率和代表性受限；

宮腔鏡檢查+子宮內(nèi)膜活檢術(shù)是目前內(nèi)膜癌診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”

宮腔鏡檢查：

費(fèi)用高；

不聯(lián)合內(nèi)膜活檢術(shù)時(shí)診斷能力有限

經(jīng)陰道超聲檢查：

非侵入性檢查，但特異性較低

子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查：

可在門診無(wú)麻醉下進(jìn)行，靈敏性特異性均較高

子宮內(nèi)膜癌篩查的可行性子宮內(nèi)膜病變的診斷工具：12篩查方法：經(jīng)陰道超聲對(duì)絕經(jīng)后出血患者的診斷敏感性高：涉及35項(xiàng)研究5892例的薈萃研究：子宮內(nèi)膜厚度≥4mm時(shí)，診斷內(nèi)膜癌的敏感性為96%，特異性為61%篩查方法：經(jīng)陰道超聲對(duì)絕經(jīng)后出血患者的診斷敏感性高：13篩查方法：經(jīng)陰道超聲局限性：特異性低，造成不必要的診刮（1）內(nèi)膜不均質(zhì)、宮腔積液、形態(tài)欠規(guī)則或局限的占位性病變，難以準(zhǔn)確測(cè)量?jī)?nèi)膜厚度（2）絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜厚度周期性變化，

難以確定診斷的厚度界值（3）絕經(jīng)后無(wú)癥狀人群中假陽(yáng)性率高，

無(wú)癥狀性子宮內(nèi)膜息肉存在于約10-17%的絕經(jīng)后女性（4）絕經(jīng)后HRT治療的患者

診斷界值是否適用于HRT者尚缺乏證據(jù)（5）乳腺癌術(shù)后TAM治療的患者TAM可致內(nèi)膜息肉等良性病變和子宮內(nèi)膜水腫增厚，

假陽(yáng)性率高篩查方法：經(jīng)陰道超聲局限性：特異性低，造成不必要的診刮14子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)15子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)適應(yīng)癥

高危人群子宮內(nèi)膜癌的普查不規(guī)則陰道出血或絕經(jīng)后出血等病人的初篩雌激素替代治療前后的監(jiān)測(cè)乳腺癌患者使用三苯氧胺前后的監(jiān)測(cè)內(nèi)膜增生和內(nèi)膜癌患者保守治療后隨訪不孕癥患者檢查子宮內(nèi)膜子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)適應(yīng)癥16細(xì)胞學(xué)取樣方法直接取樣法（DIS）：取材充分，可反映整個(gè)子宮內(nèi)膜狀態(tài)避免宮頸和陰道的污染操作安全簡(jiǎn)便，無(wú)需麻醉，門診即可進(jìn)行，易被臨床和患者接受間接取樣法：敏感性低，多數(shù)報(bào)告僅為30%左右。由子宮頸或后穹隆涂片采集脫落的子宮內(nèi)膜細(xì)胞，

常因?yàn)榧?xì)胞數(shù)量少或在宮腔內(nèi)有蛻變而影響診斷。但一旦發(fā)現(xiàn)腺細(xì)胞應(yīng)高度重視。細(xì)胞學(xué)取樣方法直接取樣法（DIS）：17DIS的方法選擇國(guó)外報(bào)道的DIS方法很多：

刮取法、負(fù)壓吸取法、灌洗法、刷取法國(guó)內(nèi)常用刷取法：子宮內(nèi)膜細(xì)胞采集器有一外套管管蕊前端采集環(huán)長(zhǎng)25mm,直徑3mm宮腔采取標(biāo)本前和取材后可將采集環(huán)藏于套管內(nèi)不致沾染宮腔以外的細(xì)胞DIS的方法選擇國(guó)外報(bào)道的DIS方法很多：18子宮內(nèi)膜細(xì)胞采集器內(nèi)膜細(xì)胞采集器的應(yīng)用：1943年首次報(bào)道，最為普及的為TaoBrush2019年我國(guó)自主研制的子宮內(nèi)膜細(xì)胞采集器獲得專利子宮內(nèi)膜細(xì)胞采集器內(nèi)膜細(xì)胞采集器的應(yīng)用：19

子宮內(nèi)膜細(xì)胞采集器使用方法子宮內(nèi)膜細(xì)胞采集器采樣方法行宮腔鏡檢查前采取細(xì)胞標(biāo)本將細(xì)胞采集器在外套保護(hù)下緩緩送入宮底回縮外套管,暴露采集環(huán),順時(shí)針方向轉(zhuǎn)動(dòng)10周

回納采集環(huán),退出宮頸釋放采集環(huán)于細(xì)胞保存液中充分涮洗子宮內(nèi)膜細(xì)胞采集器使用方法20細(xì)胞涂片制作傳統(tǒng)巴氏涂片：

可直接用毛刷將細(xì)胞均勻涂于載玻片上立即用95％酒精固定常規(guī)巴氏染色液基薄層細(xì)胞涂片的制備：將毛涮入裝有細(xì)胞保存液的小瓶或試管中采用負(fù)壓過濾或離心技術(shù)制備細(xì)胞涂片常規(guī)巴氏染色。細(xì)胞涂片制作傳統(tǒng)巴氏涂片：液基薄層細(xì)胞涂片的制備：21不滿意的子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)標(biāo)本：缺乏明確標(biāo)記；玻片破碎無(wú)法修復(fù)；細(xì)胞過度重疊，血液、炎細(xì)胞覆蓋內(nèi)膜細(xì)胞；標(biāo)本固定差，過度干燥，污染等因素影響75%以上腺細(xì)胞觀察；滿意的子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)標(biāo)本：標(biāo)記明確；相關(guān)臨床資料準(zhǔn)確、完全；除萎縮期內(nèi)膜外均應(yīng)包括至少5-6堆子宮內(nèi)膜細(xì)胞；存在異常細(xì)胞；

子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）不滿意的子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)標(biāo)本：滿意的子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)標(biāo)本：子宮22

子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)（2）未見上皮內(nèi)病變和惡性細(xì)胞良性增生性改變?cè)鲋称诜置谄谖s期單純性增生復(fù)雜性增生子宮內(nèi)膜息肉子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)（2）未見上皮內(nèi)病變和惡性細(xì)胞良性增23

子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)（3）子宮內(nèi)膜非典型增生子宮內(nèi)膜癌子宮內(nèi)膜樣腺癌漿液性乳頭狀腺癌粘液性腺癌透明細(xì)胞癌子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)（3）子宮內(nèi)膜非典型增生子宮內(nèi)膜癌子24子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)的研究現(xiàn)狀子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)的研究現(xiàn)狀25可行性研究

2019年北大醫(yī)院婦產(chǎn)科聯(lián)合北京大學(xué)生育健康研究所以及美國(guó)克里富蘭

醫(yī)學(xué)中心在我國(guó)進(jìn)行了大規(guī)模臨床研究，初步證實(shí)細(xì)胞學(xué)篩查的可行性。地區(qū) 細(xì)胞標(biāo)本數(shù) 宮內(nèi)膜癌數(shù)1/1000蘇州市 485 36.2江浙15縣市 2494 5 2.0蘇州80.6%

10.0%

8.9%

0.5%

…..癌

正常良性非典型增生可疑癌江浙

78.5%5.7%15.3%0.48%

……癌可行性研究地區(qū) 細(xì)胞標(biāo)本數(shù) 26

取材滿意率比較細(xì)胞學(xué)標(biāo)本取材滿意率顯著高于宮腔鏡+分段診刮17.747χ2組織學(xué)細(xì)胞學(xué)方法452（89.7）486（96.4）滿意（%）52（10.3）18（3.6）不滿意（%）0.000P表

細(xì)胞學(xué)與宮腔鏡+分段診刮的取材滿意率比較

我院2009年3月-2019年3月，研究對(duì)象共504例；取材滿意率比較細(xì)胞學(xué)標(biāo)本取材滿意率顯著高于宮腔鏡+分段診27準(zhǔn)確性研究我院2009.3-2019.3采用子宮內(nèi)膜非典型增生和子宮內(nèi)膜腺癌作為篩查子宮內(nèi)膜癌的指標(biāo)，與宮腔鏡+分段診刮獲得的組織病理學(xué)為金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較（436例）：準(zhǔn)確性研究我院2009.3-2019.3采用子宮內(nèi)膜非典型28

兩種制片方法滿意率比較液基細(xì)胞學(xué)制片滿意率顯著高于傳統(tǒng)涂片法17.457χ2CCPLBP方法93（81.6）112（98.2）滿意（%）21（18.4）2（1.8）不滿意（%）0.000P表

液基細(xì)胞學(xué)與傳統(tǒng)涂片法制片滿意率比較

我院2009年10月-2019年1月，研究對(duì)象共114例；兩種制片方法滿意率比較液基細(xì)胞學(xué)制片滿意率顯著高于傳統(tǒng)涂29兩種制片法的準(zhǔn)確性評(píng)價(jià)

靈敏度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異

液基細(xì)胞學(xué)的總符合度和特異度高于傳統(tǒng)涂片法表

兩種制片行細(xì)胞學(xué)檢查的準(zhǔn)確性比較兩種制片法的準(zhǔn)確性評(píng)價(jià)靈敏度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)30內(nèi)膜癌腫瘤細(xì)胞標(biāo)記物在細(xì)胞學(xué)中的應(yīng)用

2009.8-2019.4在北京大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科行宮腔鏡檢查+

分段診刮經(jīng)組織病理學(xué)明確診斷的患者70例：

采用免疫細(xì)胞化學(xué)法檢測(cè)內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)中Ki-67和PTEN的表達(dá)

有助于提高細(xì)胞學(xué)診斷內(nèi)膜癌和癌前病變的準(zhǔn)確性內(nèi)膜癌腫瘤細(xì)胞標(biāo)記物在細(xì)胞學(xué)中的應(yīng)用31免疫細(xì)胞化學(xué)檢測(cè)Ki-67在細(xì)胞學(xué)中的應(yīng)用增殖期內(nèi)膜息肉子宮內(nèi)膜樣腺癌石蠟組織（40×10）ECT（40×10×9.3）免疫細(xì)胞化學(xué)檢測(cè)Ki-67在細(xì)胞學(xué)中的應(yīng)用增殖期內(nèi)膜息肉子32免疫細(xì)胞化學(xué)法檢測(cè)PTEN在細(xì)胞學(xué)中的應(yīng)用增殖期內(nèi)膜息肉子宮內(nèi)膜樣腺癌石蠟組織（40×10）ECT（40×10×9.3）免疫細(xì)胞化學(xué)法檢測(cè)PTEN在細(xì)胞學(xué)中的應(yīng)用增殖期內(nèi)膜息肉33細(xì)胞學(xué)篩查內(nèi)膜癌的應(yīng)用性研究——無(wú)癥狀人群日本用細(xì)胞學(xué)方法篩查了21萬(wàn)婦女，其研究結(jié)果表明：

宮腔細(xì)胞學(xué)篩查檢測(cè)出的子宮內(nèi)膜癌五年存活率為94.7%，

高于普通門診就診組的85.7%。

*改善了一部分內(nèi)膜癌患者的預(yù)后細(xì)胞學(xué)篩查內(nèi)膜癌的應(yīng)用性研究——無(wú)癥狀人群34Buccoliero應(yīng)用宮腔細(xì)胞學(xué)方法168例乳癌術(shù)后口服三苯氧胺患者子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)與組織病理學(xué)的符合率為100%。Mathelin采用宮腔刷（endobrush）行宮腔細(xì)胞學(xué)+經(jīng)陰道超聲687例乳腺癌術(shù)后口服三苯氧胺患者共檢出145例子宮內(nèi)膜病變（141例良性病變，4例子宮