抗精神失常藥DrugsforPsychiatricDisorders第十八章精神失常(psychiatricdisorders)

是由多種原因引起的精神活動障礙的一類疾病，表現(xiàn)為情感、思維和行為異常精神分裂癥躁狂癥憂郁癥焦慮癥精神分裂癥躁狂癥憂郁癥焦慮癥抗精神失常藥抗精神病藥物抗躁狂藥物抗抑郁藥物抗焦慮藥物吩噻嗪類和丁酰苯類碳酸鋰三環(huán)類苯二氮卓類50年代初，Laborit術(shù)前使用氯丙嗪，鎮(zhèn)靜作用明顯、出現(xiàn)無意識的淡漠狀態(tài)DenikaDS將氯丙嗪用于精神分裂癥患者精神分裂癥狀明顯好轉(zhuǎn)抗精神失常藥發(fā)展簡史1931年San和Bose發(fā)表了第一篇有關(guān)印度蘿芙術(shù)用于治療精神失常的文章1949年Cade報道了用鋰鹽治療躁狂癥1958年Kuhn認識到丙米嗪的抗抑郁藥1954年Berge對甲丙氨脂的報道揭開了研制含有抗抑郁藥的序幕常用抗精神失常藥物抗精神病藥抗躁狂藥抗抑郁藥抗焦慮藥吩噻嗪類氯丙嗪*硫雜蒽類氯普噻噸其它藥五氟利多丁酰苯類氟哌啶醇碳酸鋰*米帕明*

氟西汀*苯二氮卓類丁螺環(huán)酮第一節(jié)抗精神病藥主要用于治療精神分裂癥也用于其他精神病的躁狂癥狀精神分裂癥

是以思維、情感、行為之間不協(xié)調(diào)，精神活動與現(xiàn)實脫離為特征的常見精神病。分為兩型：Ⅰ型Ⅱ型陽性癥狀為主（幻覺、妄想）陰性癥狀為主（情感淡漠，主動性缺乏）對Ⅰ型療效好，Ⅱ型療效差/無效

腦內(nèi)5-HT能系統(tǒng)功能的缺損

GABA神經(jīng)元的退變

NA功能的不足腦內(nèi)DA系統(tǒng)功能亢進興奮性氨基酸系統(tǒng)功能低下精神分裂癥的病因?qū)W說腦內(nèi)DA系統(tǒng)功能亢進學說精神分裂癥是由于中樞DA系統(tǒng)功能亢進所致

左旋多巴、促DA釋放的苯丙胺可致/加重精神分裂癥未治療的Ⅰ型患者，腦內(nèi)DA受體數(shù)目顯著增加目前高效價的抗精神病藥均是DA受體拮抗劑吩噻嗪類硫雜蒽類丁酰苯類其他藥物泰爾登氟哌啶醇五氟利多二甲胺類氯丙嗪*哌嗪類奮乃靜哌啶類硫利達嗪抗精神病藥氯丙嗪chlorpromazine

冬眠靈wintermine主要阻斷腦內(nèi)多巴胺受體：阻斷的是中腦－皮層和中腦－邊緣葉的多巴胺D2受體。是其抗精神病作用機理，也是長期應(yīng)用產(chǎn)生不良反應(yīng)的基礎(chǔ)多巴胺能神經(jīng)通路及主要功能不良反應(yīng)中腦－皮層：調(diào)節(jié)認知、思想、感覺、理解、推理能力中腦－邊緣葉：調(diào)控情緒和感情表達活動下丘腦－漏斗柄－垂體：（結(jié)節(jié)－漏斗〕調(diào)控垂體激素分泌體溫調(diào)節(jié)延髓化學感受區(qū)（嘔吐中樞）調(diào)控嘔吐反應(yīng)抗精神病作用黑質(zhì)－紋狀體：調(diào)控錐體外系運動功能｛｝｛｛氯丙嗪阻斷的受體種類DA受體（D2>D1）：抗精神病M-受體：抗膽堿作用（口干、便秘、排尿困難等）-受體：致體位性低血壓、鎮(zhèn)靜H1-受體：鎮(zhèn)靜5-HT受體：潛在的抗精神?。涣挤磻?yīng)α藥理作用體內(nèi)過程臨床應(yīng)用不良反應(yīng)氯丙嗪chlorpromazine

氯丙嗪藥理作用對內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用對植物神經(jīng)系統(tǒng)的作用抗精神病作用鎮(zhèn)吐作用對體溫調(diào)節(jié)的作用對錐體外系作用氯丙嗪藥理作用抗精神病作用（神經(jīng)安定作用）對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較強的抑制作用，稱為神經(jīng)安定作用精神分裂患者服用后能迅速控制興奮躁動癥狀，連續(xù)應(yīng)用使之恢復(fù)理智，情緒安定、生活自理氯丙嗪與中樞抑制藥合用時，后者應(yīng)適當減量氯丙嗪藥理作用抗精神病作用（神經(jīng)安定作用）機理：主要通過阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮層系統(tǒng)的D2受體而發(fā)揮抗精神病作用由于同時阻斷黑質(zhì)紋狀體中的DA受體，常不同程度引起錐體外系的副作用中腦－皮層：調(diào)節(jié)認知、思想、感覺、理解、推理能力中腦－邊緣葉：調(diào)控情緒和感情表達活動氯丙嗪藥理作用鎮(zhèn)吐作用作用強，小劑量即可抑制去水嗎啡引起的嘔吐。但不能對抗前庭刺激引起的嘔吐機理：小劑量阻斷延腦催吐化學感受區(qū)D2受體大劑量則直接抑制嘔吐中樞氯丙嗪藥理作用對體溫調(diào)節(jié)的作用抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)節(jié)失靈，機體隨環(huán)境溫度變化而升降降溫特點：不但降低發(fā)熱者體溫，還能降低正常人體溫（注意與解熱鎮(zhèn)痛藥比較）下丘腦－漏斗柄－垂體：（結(jié)節(jié)－漏斗〕體溫調(diào)節(jié)氯丙嗪藥理作用阻斷-受體：使血壓下降（可致體位性低血壓）易產(chǎn)生耐受性阻斷M-受體：作用較弱（口干、便秘、排尿困難等副作用）對植物神經(jīng)系統(tǒng)的作用α氯丙嗪藥理作用對內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用催乳素乳房腫大、泌乳性激素延遲排卵催乳素抑制因子促性腺激素生長激素糖皮質(zhì)激素抑制下丘腦－漏斗柄－垂體：（結(jié)節(jié)－漏斗〕調(diào)控垂體激素分泌主要腎臟排泄，排泄緩慢，停藥后數(shù)周仍可檢測到其代謝產(chǎn)物口服吸收不規(guī)則，受多因素影響肝臟代謝，90％與血漿蛋白結(jié)合，高親脂性

易透過血腦屏障，腦內(nèi)藥物濃度高吸收分布代謝排泄氯丙嗪體內(nèi)過程

血藥濃度個體差異明顯堅持劑量個體化治療精神病嘔吐和頑固性呃逆人工冬眠氯丙嗪臨床應(yīng)用氯丙嗪臨床應(yīng)用治療精神病對急性患者效果顯著，對慢性療效差對精神分裂癥主要用于Ⅰ型，對Ⅱ型療效差甚至加重病情不能根治，需長期用藥甚至終生治療氯丙嗪臨床應(yīng)用嘔吐和頑固性呃逆多種藥物（強心苷、嗎啡、四環(huán)素等）及各種疾?。蚨景Y、惡性腫瘤）引起的嘔吐對暈動癥（暈車、船）所致的嘔吐無效，前庭刺激引起，應(yīng)用抗組胺藥止嘔低溫麻醉及人工冬眠氯丙嗪臨床應(yīng)用提高機體對缺氧的耐受力減輕機體對傷害性刺激的反應(yīng)嚴重創(chuàng)傷、感染性休克、高熱驚厥體溫基礎(chǔ)代謝組織耗氧量人工冬眠冬眠合劑異丙嗪哌替啶氯丙嗪氯丙嗪不良反應(yīng)

常見不良反應(yīng)

錐體外系反應(yīng)

其他：過敏反應(yīng)

中毒反應(yīng)皮疹、肝損、粒細胞減少對癥支持療法氯丙嗪不良反應(yīng)

常見不良反應(yīng)中樞抑制癥狀：嗜睡、淡漠、無力

M受體阻斷：口干、便秘、眼壓升高α受體阻斷：體位性低血壓內(nèi)分泌系統(tǒng)：乳房腫大、閉經(jīng)、生長減慢植物神經(jīng)系統(tǒng)：

藥源性精神異常急性肌張力障礙帕金森綜合征靜坐不能阻斷DA受體導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)功能相對亢進治療使用苯海索治療！

(安坦)?氯丙嗪不良反應(yīng)

錐體外系反應(yīng)遲發(fā)性運動障礙(遲發(fā)性多動癥)DA受體數(shù)目、敏感性

突觸前膜DA釋放

?氯丙嗪不良反應(yīng)

錐體外系反應(yīng)治療：抗多巴胺藥物治療。不能停藥，繼續(xù)服用或增加劑量可使之減輕。氯丙嗪不良反應(yīng)急性中毒反應(yīng)洗胃、對癥處理、中樞興奮藥氯酯醒、嚴重者進行血透昏睡、血壓下降至休克，心肌損害?；杳灾了?。精神異常；驚厥和癲癇；過敏反應(yīng)

硫雜蒽類泰爾登丁酰苯類氟哌啶醇與三環(huán)類抗抑郁藥結(jié)構(gòu)相似，有弱抗抑郁作用適用于焦慮和抑郁情緒的精神分裂癥患者選擇性阻斷D2受體，抗精神病作用強慢性癥狀有較好的療效氯氮平苯二氮卓類特異性阻斷中腦－皮質(zhì)，中腦－邊緣系統(tǒng)的5-HT、DA受體。幾無錐體外系反應(yīng)不良反應(yīng)不良反應(yīng)：粒細胞缺乏檢測血象第二節(jié)抗躁狂抑郁癥藥

抗抑郁藥抗躁狂藥躁狂抑郁癥單相型雙相型可能病因：與腦內(nèi)單胺類功能失調(diào)有關(guān)5-HT缺乏NA功能亢進NA功能不足躁狂抑郁抗抑郁藥

抗抑郁藥能消除抑郁癥病人的情緒低落，并防止復(fù)發(fā)，卻不會使正常人興奮。但可誘發(fā)雙相情感障礙病人出現(xiàn)躁狂發(fā)作。

抗抑郁藥1950s年代末始應(yīng)用，此前，主要電抽搐治療抑郁癥1960s～80年代末，主要應(yīng)用三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）1970s年代出現(xiàn)四環(huán)類抗抑郁藥1990s年代選擇性5-HT再攝取抑制藥（SSRIs）History

抗抑郁藥非選擇性單胺再攝取抑制藥－三環(huán)類NA再攝取抑制藥5-HT再攝取抑制藥丙米嗪（imipramine，米帕明）多塞平（doxepin）阿米替林（amitriptyline）地昔帕明（desipramine,去甲丙米嗪）氟西?。╝mitriptyline，百憂解）5-HT缺乏NA功能亢進躁狂抑郁NA功能不足三環(huán)類抗抑郁藥Tricycleantidepressants,TCAsTCAs阻斷不同的受體可能的不良反應(yīng)

M受體阻斷：口干、便秘、眼壓升高、排尿困難、認知功能受損α1受體阻斷：體位性低血壓、頭昏、嗜睡α2受體阻斷：對抗可樂啶的降壓作用

H1受體阻斷：鎮(zhèn)靜、體重增加丙米嗪藥理作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗抑郁作用機制：抑制NA、5-HT再攝取植物神經(jīng)系統(tǒng)血管系統(tǒng)阻斷M受體：視力模糊、口干、便秘低血壓(α1受體阻斷）、心律失常（抑制心肌NA再攝?。?、奎尼丁樣作用、丙米嗪體內(nèi)過程口服吸收好，個體差異大廣泛分布于全身各組織肝代謝，可轉(zhuǎn)化為地昔帕明，半衰期長羥化后與葡萄糖醛酸結(jié)合自尿排泄吸收分布代謝排泄丙米嗪臨床應(yīng)用治療各種原因引起的抑郁癥內(nèi)源性、更年期抑郁癥效果較好遺尿癥焦慮和恐怖癥丙米嗪不良反應(yīng)常見阿托品樣作用：口干擴瞳視力模糊、便秘；乏力、肌肉震顫禁用：前列腺肥大、青光眼患者

（易致尿潴留、眼壓升高）藥物相互作用——TCAs增強中樞抑制藥的作用對抗可樂定，胍乙啶的降壓作用與苯海索或抗精神病藥合用時，會加強抗膽堿效應(yīng)與單胺氧化酶抑制藥合用，NA濃度增高導(dǎo)致血壓升高等不良反應(yīng)NA再攝取抑制藥地昔帕明（desipramine,去甲丙米嗪）強效選擇性NA攝取抑制藥輕中度抑郁癥，腦內(nèi)NA缺乏為主的抑郁癥選擇性5-HT再攝取抑制藥氟西汀（amitriptyline，百憂解）全球處方量最大的抗抑郁藥SelectiveserotoninreuptakeinhibitorsSSRIs氟西?。╝mitriptyline，百憂解）不良反應(yīng)少而輕，較安全，抗抑郁效果與TCAs相仿或略優(yōu)

抗躁狂藥（antimaniadrug）抗癲癇藥：卡馬西平、丙戊酸鹽碳酸鋰（lithiumcarbonate）心境穩(wěn)定劑moodstabilizer心境穩(wěn)定劑moodstabilizer抗躁狂，有調(diào)整情緒穩(wěn)定作用，防止雙相情感障礙的復(fù)發(fā)治療躁狂發(fā)作時，不會導(dǎo)致情感的逆轉(zhuǎn)，即轉(zhuǎn)向抑郁碳酸鋰（lithiumcarbonate）History1949年，Cade發(fā)現(xiàn)鋰的鎮(zhèn)靜作用，首先應(yīng)用于躁狂病人1960s年代，有了血鋰濃度的測定后，其價值重新得到肯定至今仍是雙相情感障礙躁狂發(fā)作和預(yù)防復(fù)發(fā)的首選藥物1817年發(fā)現(xiàn)。原先用于治療痛風碳酸鋰（lithiumarbonate）藥理作用鋰離子發(fā)揮藥理作用，對躁狂癥療效顯著可能機制：抑制NA、DA從神經(jīng)末梢的釋放，并促其再攝取，使突觸間隙NA含量減少干擾腦內(nèi)磷脂酰肌醇系統(tǒng)的代謝（抑制肌醇的生成，減少PIP2的含量）影響Na＋、Ca2＋、Mg2＋的分布，影響葡萄糖的代謝。5-HT缺乏NA功能亢進躁狂抑郁NA功能不足碳酸鋰（lithiumcarbonate）體內(nèi)過程口服吸收快而完全腦、甲狀腺、骨組織濃度高。無代謝變化腎臟排泄，在近曲小管與鈉競爭重吸收，增加鈉鹽可促鋰排出吸收分布代謝排泄碳酸鋰（lithiumcarbonate）臨床應(yīng)用治療躁狂癥精神分裂癥的躁狂興奮與抗精神病藥合用，可減少后者的劑量，又可緩解鋰鹽所致惡心、嘔吐等副作用碳酸