治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥【目的要求】了解抗帕金森病藥的分類及作用機制掌握左旋多巴治療帕金森病作用原理、特點及主要不良反應(yīng)掌握苯海索治療帕金森病作用原理熟悉卡比多巴、金剛烷胺、溴隱亭、司來吉蘭等的作用特點中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病

指一組由慢性、進行性的中樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病的總稱。主要疾病包括：帕金森?。≒arkinson’sdisease,PD）阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease,AD）亨廷頓病(Huntingtondisease，HD)肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）等病因和發(fā)病機制

本組疾病的病因和發(fā)病機制尚不清楚，在眾多有關(guān)假說中。興奮毒性(excitotoxicity)

細胞凋亡(apoptosis)

氧化應(yīng)激(oxidativestress)等假說受到廣泛重視。1817年帕金森首次報道1865年Charcot建議將這種疾病命名為帕金森病(Pakinson’sdisease，PD)，又名震顫麻痹1997年開始，每年的4月11日被確定為“世界帕金森病日”JamesParkinson1817帕金森病

(Parkinson’sdisease，PD)帕金森病帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）又稱震顫麻痹（paralysisagitants），是錐體外系功能紊亂引起的一種慢性進行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。該病典型臨床癥狀為靜止震顫、肌肉僵直、運動遲緩和姿勢反射受損，嚴(yán)重患者伴有記憶障礙和癡呆等癥狀，如不進行及時有效的治療，病情呈慢性進行性加重，晚期往往全身僵硬，活動受限，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。臨床表現(xiàn)：

靜止震顫、肌肉僵直、運動遲緩和姿勢障礙震顫麻痹1.震顫(tremor)

常為首發(fā)癥狀，多由一側(cè)上肢遠端(手指)開始，逐漸擴展到同側(cè)下肢及對側(cè)肢體，下頜、口唇、舌及頭部通常最后受累。典型表現(xiàn)是靜止性震顫，拇指與屈曲的食指間呈“搓丸樣”(pill-rolling)動作，節(jié)律為4-6Hz，安靜或休息時出現(xiàn)或明顯，隨意運動時減輕或停止，緊張時加劇，入睡后消失。強烈的意志努力可暫時抑制震顫，但持續(xù)時間很短，過后反有加重趨勢。2.肌強直(rigidity)肌力是指肌肉收縮的力量，是人的機體或機體的某一部分肌肉工作（收縮或舒展）時克服內(nèi)外阻力的能力。肌肉靜止松弛狀態(tài)下的緊張度稱為肌張力。肌張力是維持身本各種姿勢以及正常運動的基礎(chǔ)，并表現(xiàn)為多種形式。肌張力高的時候肢體發(fā)僵，很緊，甚至肢體像一根棍肌張力低的時候，肢體很松，你會覺得檢查的時候沒有任何抵抗2.肌強直(rigidity)肌強直表現(xiàn)為屈肌和伸肌同時受累，被動運動關(guān)節(jié)時始終保持增高的阻力，類似彎曲軟鉛管的感覺，故稱“鉛管樣強直”；部分患者因伴有震顫，檢查時可感到在均勻的阻力中出現(xiàn)斷續(xù)停頓，如同轉(zhuǎn)動齒輪感，稱為“齒輪樣強直”3．運動遲緩(bradykinesia)

表現(xiàn)隨意動作減少，包括始動困難和運動遲緩，并因肌張力增高，姿勢反射障礙而表現(xiàn)一系列特征性運動癥狀；面部表情肌活動減少，常常雙眼凝視，瞬目減少，呈現(xiàn)“面具臉”手指作精細動作如扣鈕、系鞋帶等困難；書寫時字越寫越小，呈現(xiàn)“寫字過小征”

4．姿勢步態(tài)異常站立時呈屈曲體姿，步態(tài)障礙甚為突出。行走時上肢的前后擺動減少或完全消失；轉(zhuǎn)彎時，平衡障礙特別明顯?；颊咦宰弧⑴P位起立困難，出現(xiàn)慌張步態(tài)5.其他癥狀口、咽、腭肌運動障礙，講話緩慢，語音低沉單調(diào)，流涎，嚴(yán)重時可有吞咽困難。自主神經(jīng)癥狀較普遍，如汗腺分泌亢進之多汗，消化道蠕動障礙引起的頑固性便秘，交感神經(jīng)機能障礙所致的直立性低血壓等2.路易小體形成1.黑質(zhì)致密部多巴胺神經(jīng)元選擇性、進行性死亡帕金森病的病理錐體外系錐體外系：調(diào)節(jié)肌張力、肌肉的協(xié)調(diào)運動與平衡多巴胺

肌張力增高——運動減少乙酰膽堿肌張力降低——運動增多多巴胺

肌張力增高——運動減少乙酰膽堿肌張力下降——運動增多AChDADAACh正常人PD患者鑒別診斷帕金森病：黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元變性缺失

(PET-CT)帕金森綜合征：有明確病因可循

藥物：抗精神病藥

感染

外傷

…治療方案增強多巴胺能

擬多巴胺

抑制多巴胺降解

多巴胺受體激動劑

促多巴胺釋放藥抑制膽堿能酪氨酸羥化酶多巴脫羧酶左旋多巴多巴胺多巴胺

合成代謝酪氨酸羥化酶多巴脫羧酶左旋多巴多巴胺一、擬多巴胺藥

卡比多巴體內(nèi)過程DA不易透過血腦屏障，而L-dopa可以

小腸吸收僅1-3%進入中樞1-2h高峰t1/2:1-3h外周多巴脫羧酶抑制劑

左旋多巴左旋多巴+卡比多巴卡比多巴芐絲肼優(yōu)點如下：減少L-dopa用量減輕L-dopa毒副作用縮短達到治療的時間單獨卡比多巴無效復(fù)方制劑卡比多巴+左旋多巴

息寧(1:10)心寧美（1：4）芐絲肼+左旋多巴美多巴（1：4）

【臨床應(yīng)用】L-dopa用于治療各類型PD病人(1)首先改善運動障礙和肌肉強直;(2)然后改善震顫；(3)對步態(tài)不協(xié)調(diào)，面部無表情和流涎者也有效。(4)對吩噻嗪類抗精神病藥引起的錐體外系癥狀無效，因吩噻嗪類藥物阻斷中樞DA受體，使DA無法發(fā)揮作用【L-dopa作用特點】起效慢，用藥2～3周后才出現(xiàn)癥狀、體征的改善，1～6個月后才獲得最大療效；應(yīng)用L-dopa治療的早期，患者療效穩(wěn)定，近乎達到完全改善的程度。2年后療效下降，3-5年療效不佳【不良反應(yīng)】1、外周副作用

胃腸道反應(yīng)：出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐或上腹部不適，繼續(xù)治療可耐受。心血管反應(yīng)：部分病人可出現(xiàn)輕度體位性低血壓，少數(shù)病人出現(xiàn)心律不齊。2、中樞副作用

運動過多癥(hyperkinesia)：在治療初期出現(xiàn)包括面舌抽搐、怪相、搖頭及四肢作各種各樣的搖擺運動“開-關(guān)”現(xiàn)象(on-offphenomena)：癥狀在突然緩解(開)與加重(關(guān))之間波動精神癥狀：引起幻覺、妄想、幻視、焦慮、惡夢和情感抑郁等1.黑質(zhì)-紋狀體：錐體外系,協(xié)調(diào)運動功能。DA功能↓：帕金森綜合征。中腦-邊緣/皮層：

主要參與學(xué)習(xí)記憶、情感、思維等精神活動的調(diào)控。DA功能↑:精神病。中樞多巴胺系統(tǒng)腹側(cè)背蓋區(qū)黑質(zhì)下丘腦紋狀體大腦皮層、邊緣葉垂體結(jié)節(jié)-漏斗：調(diào)節(jié)垂體激素的釋放。2、中樞副作用

運動過多癥(hyperkinesia)：在治療初期出現(xiàn)包括面舌抽搐、怪相、搖頭及四肢作各種各樣的搖擺運動。

“開-關(guān)”現(xiàn)象(on-offphenomena)：癥狀在突然緩解(開)與加重(關(guān))之間波動。精神癥狀：引起幻覺、妄想、幻視、焦慮、惡夢和情感抑郁等?！舅幬锵嗷プ饔谩?、維生素B6是多巴脫羧酶的輔酶

可增強外周組織脫羧酶的活性

使DA生成增多，副作用加重2、抗精神病藥

阻斷DA受體利血平

耗竭中樞DA都可產(chǎn)生類似震顫麻痹的癥狀

致藥源性PD

不宜合用MAO-B抑制劑---司來吉蘭1、高選擇性MAO-B抑制劑2、抗氧化劑，保護黑質(zhì)DA神經(jīng)元酪氨酸羥化酶多巴脫羧酶左旋多巴多巴胺MAO-B可單用于早期PD患者一線藥物L(fēng)-DOPA輔助用藥代謝產(chǎn)物有中樞興奮作用晨服MAO-B抑制劑---司來吉蘭酪氨酸羥化酶多巴脫羧酶(AD)多巴胺3氧位甲基多巴(3-OMD)兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶3甲氧酪胺(3-MT)(COMT)(COMT)COMT抑制劑

托卡朋、恩他卡朋

抑制L-DOPA外周代謝與L-DOPA合用減少L-DOPA用量減輕癥狀波動溴隱亭老一代DA受體激動劑小劑量開始用藥，緩慢上調(diào)藥物劑量惡心、疲乏、低血壓普拉克索、羅匹尼羅新一代DA受體激動劑，特異性高于老一代藥物較快開始調(diào)量，在一周或更短時間內(nèi)可達到有效治療劑量

易引起惡心、嗜睡（注意警示患者）共同特點：作用持續(xù)時間長于L-Dopa，減少“開-關(guān)”現(xiàn)象耐受性好，可單藥用于起始治療一線藥物年輕患者激動藥起始，年老患者左旋多巴起始均會引起幻覺或精神錯亂多巴胺受體激動劑促進DA合成及釋放抑制再攝取抗膽堿能作用促多巴胺釋放藥---金剛烷胺

適用于輕中度PD患者的早期治療1-2M無效，不能長期使用中樞抗膽堿藥苯海索(安坦)：抗震顫效果好抗精神病藥引起的PD癥狀不良反應(yīng)：外周：同阿托品1/3～1/10中樞：記憶力減退苯扎托品

Benzatropine

又稱芐托品（Benztropine），作用與安坦相似。治療展望神經(jīng)保護藥細胞治療胚胎干細胞(ESC)誘導(dǎo)多能干細胞(iPSC)抗帕金森病藥增強中樞多巴胺功能抑制中樞乙酰膽堿功能酪氨酸L-DOPA多巴胺降解突觸后膜DA受體突觸間隙MAO-B:司來吉蘭多巴脫羧酶卡比多巴金剛烷胺培高利特普拉克索COMT:硝替卡朋不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)心血管反應(yīng)異常不隨意運動(異動癥)開關(guān)現(xiàn)象精神障礙中國帕金森病治療指南(第二版)異動癥處理原則“開關(guān)現(xiàn)象”治療原則其他神經(jīng)保護治療HumanembryonicstemcellGeneTherapy康復(fù)與心理治療：科普教育、心理疏導(dǎo)、運動手術(shù)治療：深部腦刺激(DBS)治療原則細水長流，不求全效緩慢加量，進行滴定劑量個體化品種減少，緩慢停藥JamesPakinson：1817-1967（150年）1960-1967：三位先驅(qū)的杰出貢獻Carlsson發(fā)現(xiàn)DA是腦內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)，提出PD與DA有關(guān)HornykiewiczPD患者紋狀體DA缺失越多，病情越重。首次提出用L-dopa治療PDCotzias成功引入L-dopa治療PD1982年，神經(jīng)學(xué)專家威廉·蘭斯頓（WilliamLangston）發(fā)現(xiàn)了MPTP是這些人患病的原因，并且開始了對MPTP靈長類動物影響的研究。1983年MPTP致人、猴PD1987年,其中兩名患者最終在瑞典的隆德大學(xué)醫(yī)院通過胚胎細胞的移植手術(shù)成功治愈了運動癥狀;首例胎腦移植治療人PDAAV2-GFP第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥

隨著人類平均壽命的增加，老年性癡呆癥已經(jīng)成為威脅人類晚年生活質(zhì)量的主要疾病之一，其發(fā)病率逐年上升。老年性癡呆癥中有約70%為阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)。阿爾茨海默病研究現(xiàn)狀

病因：未明主要表現(xiàn)：認(rèn)知障礙解剖基礎(chǔ)：皮層、海馬組織結(jié)構(gòu)萎縮功能基礎(chǔ)：膽堿能神經(jīng)興奮傳遞障礙，CNS乙酰膽堿受體變性，

神經(jīng)元數(shù)目減少

NormalTanglesPlaques阿爾茨海默病病程

總病程為3-20年，確診后平均存活時間10年；以進行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾??；患者初期出現(xiàn)記憶力和思維能力減退，不久就會不易辨認(rèn)方向，語言表達困難，無法辨認(rèn)親人，最后喪失生活自理能力。晚期患者大小便失禁，呈現(xiàn)緘默、肢體僵直，最終昏迷，一般死于感染等并發(fā)癥。AD的病因?qū)W說β淀粉樣變級聯(lián)學(xué)說淀粉樣蛋白前體基因(APP)和早老基因等的突變→Aβ異常分泌和產(chǎn)生并沉積→神經(jīng)元死亡Tau蛋白學(xué)說Tau蛋白異常過度磷酸化，并聚集成雙螺旋絲形式，與微管蛋白的結(jié)合力降低，失去了促進微管形成和維持微管穩(wěn)定的作用興奮性氨基酸毒性學(xué)說中樞膽堿能損傷Amyloidprecursorprotein(APP)ismembraneproteinthatsitsinthemembraneandextendsoutward.Itisthoughto

beimportantforneuronalgrowth,survival,andrepair.From:/pubs/unraveling/01.htmEnzymescuttheAPPintofragments,themostimportantofwhichforADiscalledb-amyloid(beta-amyloid)or

Ab.From:/pubs/unraveling/01.htmBeta-amyloidis“sticky”sothefragmentsclingtogetheralongwithothermaterialoutsideofthecell,formingthe

plaquesseenintheADbrain.From:/pubs/unraveling/01.htmNeuronalPlaquesinAlzheimer’sDiseaseFromhttp://www.rnw.nl/health/html/brain.htmlAD的病因?qū)W說β淀粉樣變級聯(lián)學(xué)說淀粉樣蛋白前體基因(APP)和早老基因等的突變→Aβ異常分泌和產(chǎn)生并沉積→神經(jīng)元死亡Tau蛋白學(xué)說Tau蛋白異常過度磷酸化，并聚集成雙螺旋絲形式，與微管蛋白的結(jié)合力降低，失去了促進微管形成和維持微管穩(wěn)定的作用興奮性氨基酸毒性學(xué)說中樞膽堿能損傷Microtubulesarelikerailroadtracksthattransportnutritionandothermolecules.Tau-proteinsactas“ties”thatstabilizethestructureofthemicrotubules.InAD,tauproteinsbecometangled,unstabilizingthestructureofthemicrotubule.Lossofaxonaltransportresultsincelldeath.NeurofibrillaryTanglesinAlzheimer’sDiseaseFromhttp://www.rnw.nl/health/html/brain.htmlAD的病因?qū)W說β淀粉樣變級聯(lián)學(xué)說淀粉樣蛋白前體基因(APP)和早老基因等的突變→Aβ異常分泌和產(chǎn)生并沉積→神經(jīng)元死亡Tau蛋白學(xué)說Tau蛋白異常過度磷酸化，并聚集成雙螺旋絲形式，與微管蛋白的結(jié)合力降低，失去了促進微管形成和維持微管穩(wěn)定的作用興奮性氨基酸毒性學(xué)說中樞膽堿能損傷主要治療藥物一、AChE抑制劑二、M受體激動藥三、神經(jīng)細胞生長因子(NGF)增強藥四、代謝激活藥一、AChE抑制劑他克林

TacrineTacrine是第一代可逆性中樞乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑，是目前治療AD最有效的藥物之一。【藥理作用及機制】Tacrine具有高度脂溶性

極易透過血腦屏障

可逆性抑制中樞膽堿酯酶(AChE)

Ach還可直接激動M、N型受體

Ach。間接證據(jù)表明tacrine部分或間接地通過了多巴胺能、血清素能及生長抑素能神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮臨床作用?！静涣挤磻?yīng)】

主要不良反應(yīng)是肝毒性，尤其是引起轉(zhuǎn)氨酶ALT水平升高，大多可于停藥3周內(nèi)恢復(fù)。其他不良反應(yīng)包括尿頻、流涎、多汗、眩暈和皮疹等。已停用加蘭他敏Galantamine

主要用于治療輕、中度AD，臨床有效率為60%左右，其療效與tacrine相似，但沒有肝毒性。目前在許多國家被推薦為治療AD的首選藥物。高度選擇性抑制神經(jīng)元的AChE，是AChE的競爭性抑制劑；不受進食和同時服藥的影響。多