淺談腦卒中和

高同型半胱氨酸血癥的關(guān)系目錄世界及中國的卒中疾病負(fù)擔(dān)腦卒中與Hhcy的關(guān)系Hcy的影響因素降低Hhcy指南推薦方案Hhcy，高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia）；Hcy，同型半胱氨酸（homocysteine）目錄世界及中國的卒中疾病負(fù)擔(dān)腦卒中與Hhcy的關(guān)系Hcy的影響因素降低Hhcy指南推薦方案Hhcy，高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia）；Hcy，同型半胱氨酸（homocysteine）腦卒中的全球發(fā)病趨勢2010年年齡標(biāo)準(zhǔn)化腦卒中發(fā)病率每10萬·人年檢索Medline，Embase，LILACS，Scopus，Pubmed等數(shù)據(jù)庫1990至2012年的數(shù)據(jù)，以評價(jià)全球及地區(qū)腦卒中負(fù)擔(dān)。共納入119項(xiàng)研究（58項(xiàng)來自高收入國家，61項(xiàng)來自中低收入國家）。研究發(fā)現(xiàn)：自1990年至2010年，高收入國家年齡標(biāo)準(zhǔn)化腦卒中發(fā)病率顯著降低12%，中低收入國發(fā)病率增加12%。FeiginVL,etal.Globalandregionalburdenofstrokeduring1990-2010:findingsfromtheGlobalBurdenofDiseaseStudy2010[J].Lancet,2014,383(9913):245-254.腦卒中的全球死亡率趨勢FeiginVL,etal.Globalandregionalburdenofstrokeduring1990-2010:findingsfromtheGlobalBurdenofDiseaseStudy2010[J].Lancet,2014,383(9913):245-254.2010年年齡標(biāo)準(zhǔn)化腦卒中死亡率每10萬·人年自1990年至2010年，高收入國家年齡標(biāo)準(zhǔn)化腦卒中死亡率顯著降低37%，中低收入國年齡標(biāo)準(zhǔn)化腦卒中死亡率顯著降低20%。我國腦卒中的發(fā)病率和患病率WangW,etal.Prevalence,IncidenceandMortalityofStrokeinChina:ResultsfromaNationwidePopulation-BasedSurveyof480,687Adults[J].Circulation,2017:CIRCULATIONAHA.116.025250.中國腦卒中發(fā)病率中國腦卒中患病率今年發(fā)表的2013年進(jìn)行的一項(xiàng)全國性、代表性普查，共納入155個(gè)城市和鄉(xiāng)村，涉及中國31個(gè)省份480687名≥20歲的成年人。所有卒中幸存者被視為卒中患病病例，研究進(jìn)行前一年新發(fā)卒中被視為卒中發(fā)病病例。研究發(fā)現(xiàn)：在480687名成人參與者中，新發(fā)卒中1643例（345.1/10萬人·年），卒中患者7672例（1596.0/10萬人·年）。我國腦卒中的死亡率WangW,etal.Prevalence,IncidenceandMortalityofStrokeinChina:ResultsfromaNationwidePopulation-BasedSurveyof480,687Adults[J].Circulation,2017:CIRCULATIONAHA.116.025250.就全國而言，腦卒中死亡率約為159.2/10萬人·年；就地區(qū)而言，卒中死亡率最高的地方為東北，其次為中部，死亡率最低的地方為南方。就此估算，我國每年有240萬新發(fā)卒中，110萬卒中相關(guān)死亡，有1110萬卒中生存者。與類似的人群為基礎(chǔ)的調(diào)查相比較，我國卒中發(fā)病率和死亡率似為全球最高。目錄世界及中國的卒中疾病負(fù)擔(dān)腦卒中與高Hcy的關(guān)系Hcy的影響因素降低高Hcy指南推薦方案Hhcy，高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia）；Hcy，同型半胱氨酸（homocysteine）高Hcy的定義2004JANA:

Hcy達(dá)到6.3umol/L時(shí)，即已進(jìn)入心腦血管事件高危區(qū)2。美國2006年的卒中二級預(yù)防指南明確指出：血漿Hcy大于10μmol/L，即為高同型半胱氨酸血癥1。國內(nèi)亦有學(xué)者認(rèn)為血漿Hcy≥15μmol為高同型半胱氨酸血癥3。國內(nèi)大多數(shù)醫(yī)院的血同型半胱氨酸正常值參考范圍臨界值為15μmoL／L。當(dāng)血漿Hcy水平達(dá)到10umol/L時(shí)，心腦血管事件發(fā)生率達(dá)到2倍。SaccoRL,etal.Guidelinesforpreventionofstrokeinpatientswithischemicstrokeortransientischemicattack:astatementforhealthcareprofessionalsfromtheAmericanHeartAssociation/AmericanStrokeAssociationCouncilonStroke:co-sponsoredbytheCouncilonCa[J].Stroke;ajournalofcerebralcirculation,2006,37(2):577-617.HoustonM.Homocysteine–ariskfactorforvasculardiseases:Guidelinesfortheclinicalpractice[J].JAmNutraAssoc,2004,7(1):11-21.岳偉,等.血漿同型半胱氨酸水平與急性缺血性腦卒中患者的卒中復(fù)發(fā)及死亡關(guān)系的研究[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志,2016,15(7):654-659.轉(zhuǎn)甲基作用甲基化產(chǎn)物，如：膽堿甲基團(tuán)接受器一碳單位循環(huán)反硫化通路甲鈷胺蛋氨酸合成酶乙酰膽堿促進(jìn)核酸、蛋白質(zhì)合成參與神經(jīng)遞質(zhì)恢復(fù)促進(jìn)髓鞘生成為動脈粥樣硬化、中風(fēng)、癡呆等疾病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子DNA血同型半胱氨酸（Hcy）是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，其合成代謝途徑及相關(guān)酶系統(tǒng)（蛋氨酸合成酶、胱硫醚β合成酶）缺陷，葉酸、B12、B6缺乏以及MTHFR多態(tài)性均可引起高Hcy（Hhcy）。30年來的研究表明高Hcy促進(jìn)了動脈粥樣硬化的發(fā)生，參與了心腦血管疾病的發(fā)展，被認(rèn)為是缺血性卒中、癡呆、DPN的危險(xiǎn)因素。卵磷脂中國人群高Hcy患病率較高YangB,etal.PrevalenceofhyperhomocysteinemiainChina:asystematicreviewandmeta-analysis[J].Nutrients,2014,7(1):74-90.一項(xiàng)系統(tǒng)回顧旨在總結(jié)中國Hhcy的患病情況，共納入36項(xiàng)研究60754例主體。研究發(fā)現(xiàn)：我國平均Hhcy患病率為27.5%。從地理上看，患病率最高的地方為北方，其次為中部，南方最低。高Hcy（Hhcy）是腦卒中主要危險(xiǎn)因素之一ParnettiL,etal.Mildhyperhomocysteinemiaisarisk-factorinalletiologicalsubtypesofstroke[J].NeurologicalSciences,2004,25(1):13-17.危險(xiǎn)因素P值OR（95%CI）高血壓<0.00013.205（1.788-5.742）Hhcy<0.00011.425（1.300-1.562）a高血脂<0.0182.243（1.147-4.385）ahcy每升高1μmol/l一項(xiàng)對照研究，共納入161名首次診斷缺血性腦卒中患者和152名健康對照者，旨在（1）探究腦卒中風(fēng)險(xiǎn)與血清hcy升高值之間的關(guān)系；（2）Hcy與傳統(tǒng)血管危險(xiǎn)因素的關(guān)系。Hcy通過高性能液相色譜法（HPLC）測量。Logistic回歸分析顯示缺血性腦卒中重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為Hhcy（P<0.0001;OR=1.425）、高血壓和高血脂。中國高血壓患者高Hcy與缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)Homocysteine,IschemicStroke,andCoronaryHeartDiseaseinHypertensivePatients，Stroke.

2015;46:1777-1786N對照<15μmol/L(n=3656)

暴露組≥15μmol/L

(n=1505)HR(95%CI)P

ValueIS-男性256533(2.26%)57(5.17%)2.40(1.56–3.67)<0.0001IS-女性259671(3.24%)36(8.96%)2.73(1.83–4.08)<0.0001IS-總5161104(2.84%)93(6.18%)2.18(1.65–2.89)<0.0001隨訪2.7年，

平均Hcy水平為男性15.96μmol/L，女性11.70μmol/L。<15μmol/L

15–30μmol/L≥30μmol/L趨勢P例數(shù)1046627隨訪人*年102413434629HR（95%CI）1.001.66(1.18–2.33)4.96(3.03–8.12)<0.0001隨Hcy濃度增加而卒中風(fēng)險(xiǎn)增加。高Hcy與卒中呈年齡相關(guān)性TowfighiA,etal.Pronouncedassociationofelevatedserumhomocysteinewithstrokeinsubgroupsofindividuals:anationwidestudy[J].Journaloftheneurologicalsciences,2010,298(1):153-157.高h(yuǎn)cy卒中相對風(fēng)險(xiǎn)OR值P=0.045年齡（年）OR值高h(yuǎn)cy卒中年齡相關(guān)相對風(fēng)險(xiǎn)1999-2004年進(jìn)行的國家健康和營養(yǎng)調(diào)查共納入12683例樣本，分析了高h(yuǎn)cy(≥10μmol/L)對卒中的影響。結(jié)果顯示：經(jīng)校正17個(gè)協(xié)變量后，高Hcy與卒中相關(guān)(OR

1.52,

95%CI:1.01-2.29;P=0.045)，且高Hcy與卒中相關(guān)性隨年齡遞減，在年輕個(gè)體中相關(guān)性更強(qiáng)。升高52%高Hcy是影響腦卒中預(yù)后的重要因素ZhongC,etal.HighhomocysteineandbloodpressurerelatedtopooroutcomeofacuteischemiastrokeinChinesepopulation[J].PloSone,2014,9(9):e107498.根據(jù)急性缺血性腦卒中患者h(yuǎn)cy水平分析不良預(yù)后的OR值和95%CIHcyμmol/l參與者不良預(yù)后比例OR95%CIP值≤11.994314.421.00-11.9~16.191414.881.070.82~1.400.62816.1~23.392416.771.190.91~1.550.218>23.391417.881.331.02~1.750.036趨勢P值0.027一項(xiàng)觀察性研究，共納入3695例急性缺血性腦卒中患者，旨在評估血清Hcy和血壓與不良預(yù)后之間的關(guān)系以及探究高Hcy水平是否增加高血壓患者不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：同最低Hcy濃度組相比，Hcy濃度最高組急性缺血性腦卒中不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)增加（OR=1.33，P<0.05）。Hcy濃度和預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)（趨勢P值=0.027）。薈萃分析顯示：高Hcy與卒中復(fù)發(fā)相關(guān)HeY,etal.Homocysteinelevelandriskofdifferentstroketypes:ameta-analysisofprospectiveobservationalstudies[J].NutritionMetabolism&CardiovascularDiseases,2014,24(11):1158-65.研究IDRR(95%CI)權(quán)重(%)本研究旨在探究Hcy水平同不同種類卒中及卒中復(fù)發(fā)的關(guān)系。檢索Pubmed和Embase數(shù)據(jù)庫2013年4月以前的相關(guān)研究，只納入比較hcy水平與不同種類卒中相關(guān)性的前瞻性研究，共納入9項(xiàng)研究13284名患者。研究發(fā)現(xiàn)：高Hcy組較低Hcy組缺血性腦卒中相對風(fēng)險(xiǎn)為1.69（95%CI:1.29-2.20），卒中復(fù)發(fā)相對風(fēng)險(xiǎn)為1.76（95%:1.37-2.24）。Hcy可能的致病機(jī)制損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，增強(qiáng)凝血功能刺激血管平滑肌細(xì)胞增生其活化形式可促進(jìn)血小板的激活，致血栓作用干擾谷胱甘肽的合成自發(fā)氧化，刺激LDL氧化影響體內(nèi)的轉(zhuǎn)甲基化反應(yīng)，有基因毒及細(xì)胞毒作用其他腦卒中的病理基礎(chǔ)及復(fù)發(fā)機(jī)制1.LehotskyJ,etal.Mechanismsinvolvedintheischemictoleranceinbrain:effectofthehomocysteine[J].Cellularandmolecularneurobiology,2015,35(1):7-15.2.SantilliF,etal.Homocysteine,methylenetetrahydrofolatereductase,folatestatusandatherothrombosis:Amechanisticandclinicalperspective[J].Vascularpharmacology,2016,78:1-9.3.SharmaGS,KumarT,DarTA,etal.ProteinN-homocysteinylation:Fromcellulartoxicitytoneurodegeneration[J].BiochimicaetBiophysicaActa(BBA)-GeneralSubjects,2015,1850(11):2239-2245.飲食蛋氨酸維生素B6，B12葉酸Hhcy遺傳素質(zhì)核心SAMSAHDNA甲基化組蛋白修飾microRNAHcy自氧化脂質(zhì)過氧化蛋白氧化細(xì)胞凋亡血腦屏障失調(diào)谷氨酸受體ER和高爾基體壓力Ca2+失調(diào)N-,S-蛋白同型半胱氨酸化腦卒中SAM:S-腺苷蛋氨酸；SAH:S-腺苷Hcy;ER:內(nèi)質(zhì)網(wǎng)目錄世界及中國的卒中疾病負(fù)擔(dān)腦卒中與Hhcy的關(guān)系Hcy的影響因素降低Hhcy指南推薦方案Hhcy，高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia）；Hcy，同型半胱氨酸（homocysteine）Hcy的影響因素張明璽,羅俊.H型高血壓的病因及發(fā)病機(jī)制[J].心血管病學(xué)進(jìn)展,2012,33(2):253-256.性別與年齡男性Hcy高于女性；Hcy隨年齡增長而升高營養(yǎng)相關(guān)因素

葉酸、維生素B6、維生素B12在Hcy代謝過程中起著重要作用，它們會影響Hcy代謝關(guān)鍵酶的活性，從而調(diào)控Hcy的代謝轉(zhuǎn)化；

某些不健康的飲食習(xí)慣如吸煙、飲酒、攝入過多蛋氨酸等也會導(dǎo)致高Hcy遺傳因素hcy代謝的某些關(guān)鍵酶，如N5、N10-MTHFR、CBS，由于遺傳因素導(dǎo)致基因缺陷，酶活性降低，hcy代謝障礙，從而導(dǎo)致血中hcy水平升高疾病與藥物

腎功能不全是影響Hcy水平的一個(gè)重要因素；

甲氨蝶呤、避孕藥、抗癲癇藥、煙酸及利尿藥等

也可導(dǎo)致Hcy升高人種

如黑人蛋氨酸負(fù)荷后Hcy升高低于白人Hcy男性高于女性且隨年齡增長而升高

袁明遠(yuǎn),邱京晶,岳楓,等.不同年齡及性別健康成人血漿同型半胱氨酸的水平研究[J].中國病理生理雜志,2010,26(11):2226-2228.體檢健康人群共738人，按不同年齡分為青（≤35歲）、中（≥36，＜60歲）、老（≥60歲）3組，并按性別分為男女亞組，以循環(huán)酶法分別測定其血漿Hcy水平。結(jié)果顯示：各年齡組男性均高于女性（P<0.01）；同時(shí)男女各組Hcy均隨年齡增加而升高（OR值=1.02，P<0.01）。P<0.01P<0.01P<0.01P<0.01Hcy（μmol/L）目錄世界及中國的卒中疾病負(fù)擔(dān)腦卒中與Hhcy的關(guān)系Hcy的影響因素降低Hhcy指南推薦方案Hhcy，高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia）；Hcy，同型半胱氨酸（homocysteine）我國人群特點(diǎn)MTHFR：甲基四氫葉酸還原酶我國：20~60%1.葉酸嚴(yán)重缺乏美國：0.06%2.MTHFRTT基因型頻率高我國：25%美國：1~12%徐希平.對比高血壓臨床防治中西方差異.第二屆北京大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)論壇會議報(bào)道薈萃分析顯示

亞洲國家MTHFRTT基因型對Hcy水平影響大HolmesMV,etal.EffectmodificationbypopulationdietaryfolateontheassociationbetweenMTHFRgenotype,homocysteine,andstrokerisk:ameta-analysisofgeneticstudiesandrandomisedtrials[J].TheLancet,2011,378(9791):584-594.ANNZ：美國、澳大利亞、新西蘭一項(xiàng)薈萃分析，共收集237項(xiàng)數(shù)據(jù)集包括59995例Hcy數(shù)據(jù)和20885項(xiàng)卒中事件，分析13項(xiàng)降低Hcy與卒中風(fēng)險(xiǎn)研究的基因結(jié)果。結(jié)果顯示：MTHFR677C→T變化對Hcy濃度的影響在低葉酸區(qū)（亞洲，3.12μmol/L）高于葉酸增強(qiáng)區(qū)（ANNZ，0.13μmol/L