細(xì)胞因子研究歷史1957年，發(fā)覺(jué)干擾素（IFN）1969年，提出淋巴因子(lymphokine)概念

1974年，定名細(xì)胞因子（cytokine）形成細(xì)胞因子學(xué)（cytokinology）成立專門學(xué)會(huì)，如國(guó)際細(xì)胞因子學(xué)會(huì)創(chuàng)辦專門雜志，如《Cytokine》等已發(fā)覺(jué)幾十種細(xì)胞因子許多國(guó)家創(chuàng)辦了細(xì)胞因子研制企業(yè)細(xì)胞因子專業(yè)講座第1頁(yè)細(xì)胞因子共同特征是低分子量（15~30kD）蛋白或糖蛋白；天然細(xì)胞因子由抗原、絲裂原或其它刺激物活化細(xì)胞分泌；且多以單體形式存在；以非特異性方式發(fā)揮作用；以較高親和力與其受體結(jié)合；細(xì)胞因子分泌是一個(gè)短時(shí)自限過(guò)程。細(xì)胞因子能夠旁分泌、自分泌或內(nèi)分泌方式發(fā)揮作用細(xì)胞因子專業(yè)講座第2頁(yè)細(xì)胞因子共同特征1.理化性質(zhì)大多數(shù)CK是低分子量糖蛋白，單體形式。2.作用不足經(jīng)過(guò)自分泌和旁分泌方式在局部發(fā)揮作用。作用于分泌細(xì)胞本身自分泌autocrine作用于相鄰細(xì)胞旁分泌paracrine血液循環(huán)遠(yuǎn)距離作用內(nèi)分泌endocrine細(xì)胞因子專業(yè)講座第3頁(yè)3.分泌含有自限性無(wú)刺激信號(hào)，合成馬上終止。4.產(chǎn)生含有多源性同一個(gè)CK可由各種細(xì)胞產(chǎn)生，一個(gè)細(xì)胞可產(chǎn)生各種CK。細(xì)胞因子專業(yè)講座第4頁(yè)一個(gè)細(xì)胞可產(chǎn)生各種細(xì)胞因子，不一樣類型細(xì)胞也可產(chǎn)生一個(gè)或幾個(gè)相同細(xì)胞因子；一個(gè)細(xì)胞因子可對(duì)各種靶細(xì)胞發(fā)揮作用，產(chǎn)生各種不一樣生物學(xué)效應(yīng)，稱多效性；幾個(gè)不一樣細(xì)胞因子也可同一個(gè)靶細(xì)胞發(fā)生作用，產(chǎn)生相同或相同生物學(xué)效應(yīng)，稱重合性；一個(gè)細(xì)胞因子能夠抑制另一個(gè)細(xì)胞因子一些生物學(xué)作用，表現(xiàn)為拮抗效應(yīng)；能夠增強(qiáng)另一細(xì)胞因子一些生物學(xué)作用表現(xiàn)為協(xié)同效應(yīng)。細(xì)胞因子專業(yè)講座第5頁(yè)肥大細(xì)胞胸腺細(xì)胞BIL-4

多效性pleiotropy活化、增殖、分化增殖增殖細(xì)胞因子專業(yè)講座第6頁(yè)IL-2、IL-4、IL-5IL-4+IL-5B細(xì)胞IL-4IFN-g拮抗性antagonism重合性redundancy協(xié)同性synergy都有刺激B細(xì)胞增殖功效更有效地誘導(dǎo)IgE類別轉(zhuǎn)換IFN-g阻斷IL-4誘導(dǎo)類別轉(zhuǎn)化作用，IL-4抑制IFN-gBBB細(xì)胞因子專業(yè)講座第7頁(yè)作用含有網(wǎng)絡(luò)性細(xì)胞因子之間相互誘生，功效上相互疊加、協(xié)同或拮抗，形成復(fù)雜細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，發(fā)揮綜合作用。作為細(xì)胞間信號(hào)分子CK與激素、神經(jīng)肽、神經(jīng)遞質(zhì)組成細(xì)胞間信號(hào)分子系統(tǒng)。細(xì)胞因子專業(yè)講座第8頁(yè)TH1MjIL-4骨髓基質(zhì)細(xì)胞IL-1IL-6IL-7SCF

造血干細(xì)胞IL-1IL-6IL-11TNF-aGM-CSFG-CMFM-CSF單核細(xì)胞TH2B中性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞IL-1IL-8TNF-aIL-1TNF-aIL-10IL-4IL-4IL-6IL-10IL-13IL-4TGF-bIL-4IL-5IL-6IL-13IL-10TGF-bIL-4IL-4內(nèi)皮細(xì)胞IL-4TcIL-4IL-2IFN-gIL-10IL-13IL-4NK1+T

NK細(xì)胞IFN-gIL-2IL-2IFN-gIL-2IL-2IL-12G-CMFIFN-gGM-CSFIL-12IL-1TNF-aTGF-bPDGFFGFM-CSFGM-CSF內(nèi)皮細(xì)胞纖維母細(xì)胞下丘腦IL-1TNF-aM-CSFGM-CSFIL-1IL-6TNF-aIL-4IL-6IL-4細(xì)胞因子專業(yè)講座第9頁(yè)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)特征細(xì)胞因子間可相互誘生IL-1能誘生IFN、IL-1、IL-2、IL-4等，IL-2能誘生TNF、IL-2、LT等細(xì)胞因子可調(diào)整細(xì)胞因子受體表示IL-1、IL-5、IL-6等可促進(jìn)IL-2受體表示；IL-1能降低TNF受體密度細(xì)胞因子生物活性之間相互影響B(tài)細(xì)胞和T細(xì)胞活化過(guò)程中，常需要兩種以上細(xì)胞因子協(xié)同作用或彼此調(diào)整細(xì)胞因子專業(yè)講座第10頁(yè)Th1-Th2分泌細(xì)胞因子相互調(diào)整及其效應(yīng)B細(xì)胞IgG2aTc細(xì)胞活化巨噬細(xì)胞活化B細(xì)胞IgM，IgG1，IgA，IgE肥大細(xì)胞生長(zhǎng)嗜酸性粒細(xì)胞生長(zhǎng)與分化B細(xì)胞，巨噬細(xì)胞Th2細(xì)胞，肥大細(xì)胞IL-12IL-4IL-10IFN-gTh1IFN-gIL-12IL-4,IL-110,IL-13IL-2IFN-gIL-2IFN-gTNF-bIL-12IL-3IL-4Th2IL-10IL-5IL-4IL-5IL-6IL-13細(xì)胞因子專業(yè)講座第11頁(yè)細(xì)胞因子起源

產(chǎn)生細(xì)胞因子細(xì)胞主要有三類：1.活化免疫細(xì)胞T、B細(xì)胞，NK細(xì)胞，單核/巨噬細(xì)胞。2.基質(zhì)細(xì)胞骨髓和胸腺基質(zhì)細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞，成纖維細(xì)胞,上皮細(xì)胞等。3.一些腫瘤細(xì)胞白血病，淋巴瘤，骨髓瘤細(xì)胞等。細(xì)胞因子專業(yè)講座第12頁(yè)現(xiàn)在可應(yīng)用基因工程技術(shù)從工程細(xì)胞如大腸桿菌、酵母菌等產(chǎn)生重組細(xì)胞因子。大腸桿菌細(xì)胞因子基因大腸桿菌表示純化細(xì)胞因子（產(chǎn)品）細(xì)胞因子專業(yè)講座第13頁(yè)第二節(jié)細(xì)胞因子分類和生物學(xué)活性細(xì)胞因子種類：白介素在白細(xì)胞間發(fā)揮作用細(xì)胞因子；干擾素含有干擾病毒感染和復(fù)制能力；腫瘤壞死因子一個(gè)能使腫瘤發(fā)生出血壞死物質(zhì)；集落刺激因子指能刺激多能造血干細(xì)胞和不一樣發(fā)育分化階段造血干細(xì)胞進(jìn)行增殖分化，并在半固體培養(yǎng)基中形成對(duì)應(yīng)集落細(xì)胞因子；細(xì)胞因子專業(yè)講座第14頁(yè)生長(zhǎng)因子含有刺激細(xì)胞生長(zhǎng)作用細(xì)胞因子；趨化性細(xì)胞因子由白細(xì)胞與造血微環(huán)境中基質(zhì)細(xì)胞分泌，可結(jié)合在內(nèi)皮細(xì)胞表面，含有對(duì)中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞趨化和激活活性。細(xì)胞因子專業(yè)講座第15頁(yè)細(xì)胞因子生物學(xué)活性介導(dǎo)天然免疫主要由單核-巨噬細(xì)胞分泌，表現(xiàn)為抗病毒和細(xì)菌感染作用介導(dǎo)和調(diào)整特異性免疫應(yīng)答主要由抗原活化T淋巴細(xì)胞分泌，調(diào)整淋巴細(xì)胞激活、生長(zhǎng)、分化和發(fā)揮效應(yīng)。刺激造血由骨髓基質(zhì)細(xì)胞和T細(xì)胞等產(chǎn)生刺激造血細(xì)胞因子，在血細(xì)胞生成方面起主要作用.其它近年來(lái)因?yàn)榉肿由飳W(xué)和克隆技術(shù)發(fā)展和應(yīng)用，陸續(xù)發(fā)覺(jué)了許多新細(xì)胞因子，其性質(zhì)與生物、分化、免疫創(chuàng)傷愈合、胚胎發(fā)育、神經(jīng)損傷修復(fù)和腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)。細(xì)胞因子專業(yè)講座第16頁(yè)三細(xì)胞因子功效分類白細(xì)胞介素(interleukin,IL)干擾素(Interferon,IFN)集落刺激因子(colonystimulatingfactor,CSF)腫瘤壞死因子(Tumornecrosisfactor,TNF)生長(zhǎng)因子(Growthfactor,GF)趨化因子(chemokineCK)細(xì)胞因子專業(yè)講座第17頁(yè)（一）白細(xì)胞介素(Interleukin,IL)

1產(chǎn)生細(xì)胞：淋巴細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞等2作用介導(dǎo)白細(xì)胞間相互作用、調(diào)整細(xì)胞生長(zhǎng)分化、參加免疫應(yīng)答和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)3種類：IL-1--IL-30細(xì)胞因子專業(yè)講座第18頁(yè)4各論

IL-1發(fā)燒,促進(jìn)T、B細(xì)胞增殖分化IL-2T細(xì)胞生長(zhǎng)因子，增強(qiáng)NK細(xì)胞和LAK細(xì)胞殺傷活性IL-3刺激骨髓多能干細(xì)胞增殖分化

細(xì)胞因子專業(yè)講座第19頁(yè)活化Th1細(xì)胞NK細(xì)胞IL-2

IL-2免疫生物學(xué)效應(yīng)B細(xì)胞活化T細(xì)胞NK細(xì)胞巨噬細(xì)胞促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化，促進(jìn)Ig合成促進(jìn)增殖、產(chǎn)生淋巴因子活化，形成LAK抑制細(xì)胞毒性，促進(jìn)IL-1分泌細(xì)胞因子專業(yè)講座第20頁(yè)IL-4：促進(jìn)B細(xì)胞增殖分化，誘導(dǎo)B細(xì)胞發(fā)生Ig類別轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生IgE或IgG類抗體抑制Th1細(xì)胞IL-5:促進(jìn)B細(xì)胞增殖分化，誘導(dǎo)B細(xì)胞發(fā)生Ig類別轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生IgA類抗體刺激T細(xì)胞增殖分化IL-6：促進(jìn)T、B細(xì)胞增殖分化細(xì)胞因子專業(yè)講座第21頁(yè)IL-7：誘導(dǎo)胸腺細(xì)胞分化、前T和前B增殖IL-8：趨化因子IL-10：抑制性細(xì)胞因子，抑制TH1細(xì)胞合成份泌細(xì)胞因子IL-13:抑制單核巨噬細(xì)胞合成份泌炎性細(xì)胞因子（IL-1、6、8和TNF-）細(xì)胞因子專業(yè)講座第22頁(yè)（二）干擾素（Interferon,IFN）抵抗病毒感染,干擾病毒復(fù)制細(xì)胞因子，包含

IFN、、I型干擾素：干擾素α、β起源：白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、病毒感染組織細(xì)胞等功效：抗病毒感染、抗腫瘤生長(zhǎng)

免疫調(diào)整(較弱）應(yīng)用：病毒感染性疾病等，肝炎、SARS細(xì)胞因子專業(yè)講座第23頁(yè)病毒病毒復(fù)制抑制病毒復(fù)制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)IFN-aIFN-誘導(dǎo)蛋白誘導(dǎo)刺激胞核胞核細(xì)胞因子專業(yè)講座第24頁(yè)II型干擾素：干擾素γ（IFN)起源：活化T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生功效：免疫調(diào)整提升單核巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞抗原提呈能力增強(qiáng)Tc細(xì)胞和NK細(xì)胞殺傷活性抑制TH2細(xì)胞形成，下調(diào)體液免疫應(yīng)答趨化作用抗病毒和抗腫瘤作用（次要）

細(xì)胞因子專業(yè)講座第25頁(yè)（三）腫瘤壞死因子(Tumornecrosisfactor,TNF)：能夠直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡細(xì)胞因子。分類：TNF：活化單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生亦稱惡液質(zhì)素TNF：活化T細(xì)胞產(chǎn)生，亦稱淋巴毒素。兩種TNF分子量為51kD，結(jié)構(gòu)為同源三聚體，含有相同結(jié)合受體和生物學(xué)活性細(xì)胞因子專業(yè)講座第26頁(yè)TNF生物學(xué)活性1殺瘤、抑瘤作用（1）直接殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞（2）激活NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，間接發(fā)揮作用（3）損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血栓形成，阻斷腫瘤組織血流供給，造成腫瘤出血壞死2免疫調(diào)整作用（1）刺激靶細(xì)胞合成份泌細(xì)胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8等（2）增強(qiáng)T、B細(xì)胞反抗原和有絲分裂原增殖反應(yīng)（3）增強(qiáng)Tc細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞殺傷活性細(xì)胞因子專業(yè)講座第27頁(yè)TNF生物學(xué)活性3促進(jìn)炎癥反應(yīng)（1）誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表示細(xì)胞間粘附分子－1（ICAM-1)（2）分泌IL-1、IL-8等炎癥分子和趨化因子（3）增強(qiáng)中性粒細(xì)胞和單核吞噬細(xì)胞吞噬功效4抗病毒作用（1）類似于IFN作用（2）直接殺傷病毒感染細(xì)胞

細(xì)胞因子專業(yè)講座第28頁(yè)5致熱作用內(nèi)熱性熱源質(zhì)(1)直接作用于下丘腦體溫調(diào)整中樞（2）刺激巨噬細(xì)胞釋放IL-16引發(fā)惡液質(zhì)由TNF引發(fā)，能夠促進(jìn)蛋白脂肪消耗、分解，引發(fā)代謝紊亂表現(xiàn)為厭食、惡心、消瘦、衰弱和貧血細(xì)胞因子專業(yè)講座第29頁(yè)分類粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-CSF,G-CSF)巨噬細(xì)胞集落刺激因子（macrophage-CSF，M－CSF)粒細(xì)胞－巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-maceophage-CSF,GM-CSF)紅細(xì)胞生成素（erythropoietin,EPO)干細(xì)胞生成因子（stemcellfactor,SCF)多能集落刺激因子（multi-CSF)（四）集落刺激因子(Colonystimulatingfactor,CSF):細(xì)胞因子專業(yè)講座第30頁(yè)

集落刺激因子

主要產(chǎn)生細(xì)胞作

用SCF纖維母細(xì)胞，肝細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞，上皮細(xì)胞，基質(zhì)細(xì)胞全部類型造血干細(xì)胞，黑色素細(xì)胞，肥大細(xì)胞IL-3T細(xì)胞中性粒細(xì)胞，單核細(xì)胞，紅細(xì)胞，嗜堿性粒細(xì)胞IL-5T細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞IL-11基質(zhì)細(xì)胞，纖維母細(xì)胞全部類型造血干細(xì)胞，血小板GM-CSFT細(xì)胞，單核細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞，纖維母細(xì)胞中性粒細(xì)胞，單核細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞，樹突細(xì)胞G-CSF單核細(xì)胞，纖維母細(xì)胞，中性粒細(xì)胞M-CSF單核細(xì)胞，淋巴細(xì)胞，纖維母細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞，上皮細(xì)胞單核細(xì)胞，胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞EPO腎臟細(xì)胞紅細(xì)胞TPO腎，肝血小板細(xì)胞因子專業(yè)講座第31頁(yè)(五）生長(zhǎng)因子(Growthfactor)含有促進(jìn)不一樣類型細(xì)胞生長(zhǎng)期有效應(yīng)細(xì)胞因子分類：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforminggrowthfactor-,TGF)表皮生長(zhǎng)因子（epidermalgrowthfactor,EGF)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblastgrowthfactor,FGF)神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nervegrowthfactor,NGF)血小板衍生生長(zhǎng)因子（plateletderivedgrowthfactor,PDGF)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepaticgrowthfactor,HGF)細(xì)胞因子專業(yè)講座第32頁(yè)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子

為同源二聚體，MW＝25kD產(chǎn)生細(xì)胞：正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞細(xì)胞因子專業(yè)講座第33頁(yè)生物學(xué)活性：（1）對(duì)造血干細(xì)胞、上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞含有生長(zhǎng)抑制作用，但對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)無(wú)抑制作用（2）抑制IL-2誘導(dǎo)T、B細(xì)胞活化。（3）抑制巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、LAK細(xì)胞和Tc細(xì)胞殺傷活性細(xì)胞因子專業(yè)講座第34頁(yè)4）促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞增殖，對(duì)成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞等促分裂作用（5）對(duì)單核細(xì)胞和成纖維細(xì)胞含有趨化作用，促進(jìn)傷口愈合。（6）促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)如膠原蛋白和纖粘連蛋白生成，在細(xì)胞形態(tài)維持和增殖、分化過(guò)程中起主要作用，有利于胚胎發(fā)育和細(xì)胞修復(fù)細(xì)胞因子專業(yè)講座第35頁(yè)

(六）趨化因子(Chemokine):

一組含有趨化作用細(xì)胞因子,能吸引免疫細(xì)胞到免疫應(yīng)答局部,參加免疫調(diào)整和免疫病理反應(yīng)。細(xì)胞因子專業(yè)講座第36頁(yè)第三節(jié)細(xì)胞因子受體從細(xì)胞因子結(jié)合其受體開始，到一些基因轉(zhuǎn)錄開啟，要經(jīng)歷復(fù)雜細(xì)胞內(nèi)分子間相互作用，這么作用過(guò)程稱為細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞因子受體都是跨膜蛋白，由胞膜外區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)組成細(xì)胞因子專業(yè)講座第37頁(yè)細(xì)胞因子受體分類

免疫球蛋白基因超家族

受體細(xì)胞膜外區(qū)有一個(gè)或多個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域。I型細(xì)胞因子受體家族其胞膜外區(qū)有兩個(gè)不連續(xù)半胱氨酸殘基和WSXWS基序。(trpser)II型細(xì)胞因子受體家族其胞膜外區(qū)有四個(gè)不連續(xù)半胱氨酸殘基。III型細(xì)胞因子受體家族有富含半胱氨酸基序。趨化因子受體家族G蛋白偶聯(lián)受體由7個(gè)疏水性跨膜區(qū)組成，和對(duì)應(yīng)配體結(jié)合后，經(jīng)偶聯(lián)GTP結(jié)合蛋白而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)細(xì)胞因子專業(yè)講座第38頁(yè)第四節(jié)細(xì)胞因子及其相關(guān)制劑臨床應(yīng)用細(xì)胞因子與感染感染后誘生細(xì)胞因子既可參加機(jī)體抗感染免疫，也能引發(fā)發(fā)燒、參加急性期反應(yīng)及感染性休克細(xì)胞因子與腫瘤細(xì)胞因子對(duì)腫瘤作用含有雙重性，既能殺傷腫瘤，也能促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。細(xì)胞因子專業(yè)講座第39頁(yè)細(xì)胞因子與本身免疫病一些細(xì)胞因子能促進(jìn)一些本身組織細(xì)胞表示MHC-II類抗原，從而使這些細(xì)胞含有抗原遞呈功效，可激活T效應(yīng)細(xì)胞造成本身組織損害細(xì)胞因子與超敏反應(yīng)IL-4和IFN能調(diào)整IgE生成和FcεRII表示細(xì)胞因子與移植排斥反應(yīng)在排斥反應(yīng)發(fā)生時(shí)，局部和全身一些細(xì)胞因子水平升高細(xì)胞因子與其它疾病IL-3、CSF產(chǎn)生異常與造血功效異常疾病相關(guān)。TNF可誘發(fā)急性肝壞死、惡液質(zhì)。細(xì)胞因子專業(yè)講座第40頁(yè)