--#-優(yōu)勢，是新藥研究的前提。從臨床、藥理證明青黛是治療慢性粒細(xì)胞白血病“當(dāng)歸蘆薈丸〃的有效單味藥，從中分得有效成分靛玉紅，再經(jīng)結(jié)構(gòu)改造合成了“異靛甲〃，其療效更高，毒性更小。陳竺教授等對民間用于治療淋巴結(jié)核、皮膚癌等有效的驗方（含砒霜、輕粉、蟾酥逐一篩選，從復(fù)方到單味中藥砒霜，又到化學(xué)純?nèi)趸?，終于研制成功“以毒攻毒〃的“癌靈一號〃注射液，創(chuàng)造了白血病臨床治療的“人間奇跡〃。4?加強(qiáng)中藥有效部位研究，提高中藥新藥研制水平中藥有效部位研究，可為相關(guān)學(xué)科的融合滲透提供新的增長點和新領(lǐng)域，創(chuàng)造有中國特色的新醫(yī)藥學(xué)。中醫(yī)臨床用藥的主要形式是中藥復(fù)方，它是中醫(yī)理法方藥的具體運用，體現(xiàn)了中醫(yī)治療重視扶正祛邪，標(biāo)本兼治等整體觀、系統(tǒng)論和辨證施治的法則，是多系統(tǒng)、多靶點和多層次發(fā)揮全方位藥效作用的治療方法，所有這些都非單一成分所能概括達(dá)到的。根據(jù)中醫(yī)理論和臨床經(jīng)驗，開發(fā)中藥復(fù)方的有效部位能較好地顯示這種優(yōu)勢和特色［4］。喬延江等從化學(xué)的角度對有效中藥復(fù)方研究進(jìn)行了全面的探討［7］。因為復(fù)方藥效不僅與藥效物質(zhì)或藥效物質(zhì)群有關(guān)，而且與輔助成分也有關(guān)。因此，越來越多的人開始進(jìn)行所謂的多模式、多指標(biāo)控制體系的研究工作?；瘜W(xué)模式識別被認(rèn)為是較理想的方法之一，用化學(xué)計量學(xué)的方法關(guān)聯(lián)化學(xué)數(shù)據(jù)陣與藥效數(shù)據(jù)陣，確定可用于復(fù)方質(zhì)量控制的模式，并對未知樣本進(jìn)行識別。直接試驗方法應(yīng)用于中藥復(fù)方全方篩選、優(yōu)化研究取得了可喜的結(jié)果；直接試驗設(shè)計運用蒙托卡洛方法，在規(guī)定的實驗域內(nèi)隨機(jī)模擬取點，結(jié)合藥效實驗，經(jīng)分析、整和、比較、評價等操作，最終確定“最優(yōu)〃復(fù)方。確定復(fù)方有效部位，探討有效部位的主次（即有效部位的君、臣、佐、使），建立復(fù)方量效關(guān)系，對有效部位中主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)或者主要藥效物質(zhì)群的研究是中藥復(fù)方化學(xué)研究的重點，也是探明中藥復(fù)方配伍規(guī)律、藥效作用機(jī)制的基礎(chǔ)。只有這樣才能不斷推出組方合理、工藝先進(jìn)、高效安全、體現(xiàn)中醫(yī)藥特色的中藥新藥，推動中藥走向世界。將生物技術(shù)應(yīng)用于中藥新藥的研究應(yīng)用生物技術(shù)特別是基因工程，對于開發(fā)新藥有重要的指導(dǎo)意義。中藥化學(xué)成分代謝關(guān)鍵酶的基因調(diào)控、發(fā)酵培養(yǎng)條件的調(diào)控，可以大大增加有效成分的含量，在研制開發(fā)中藥新藥的過程中，對活性成分的分離純化，構(gòu)效關(guān)系的研究，定向誘導(dǎo)有效活性成分的生成，新劑型、新工藝的研制等都可應(yīng)用生物技術(shù)［8］。制劑工藝現(xiàn)代新技術(shù)新方法的應(yīng)用如微波萃取、超臨界萃取、液滴逆流萃取、超聲波萃取等和分離技術(shù)中的層離技術(shù)、大孔吸附技術(shù)、凝膠分子篩選技術(shù)、模分離技術(shù)、超速離心技術(shù)等，以及干燥技術(shù)的噴霧干燥、冷凍干燥等。此外，尚有新輔料、固體分散技術(shù)和B環(huán)糊精包合等技術(shù)的應(yīng)用】4,10］。其它重視中藥新藥新釋藥系統(tǒng)（drugdeliverysystem,dds）的研究和海洋藥物［6］及中藥非處方藥的研究開發(fā)。開發(fā)惡性腫瘤，艾滋病，心腦血管疾病，肝病，感染性疾病，風(fēng)濕及類風(fēng)濕病，老年性常見病如前列腺肥大、骨質(zhì)疏松、更年期綜合癥、糖尿病、老年性癡呆等，抗衰老及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的補(bǔ)益類等具有高效、低毒、速效、長效的中藥新藥，將有很好的前景[11]。五、中藥的不良反應(yīng)多有以下幾種原因引起。藥物自身的毒性及用量不當(dāng)《神農(nóng)本草經(jīng)》根據(jù)藥物的有無毒性將藥物分為上中下三品。上品為延年益壽藥，無毒；中品為防疾補(bǔ)虛藥，有毒無毒根據(jù)藥量而定；下品為治病預(yù)疾的藥物，多有毒性，不可久服。某些藥物若使用不當(dāng)會中毒甚至死亡?！吨袊兴庪s志》曾報道過1例馬錢子治療椎間盤突出而致死亡的病例?；颊咔昂笕慰诜岂R錢子的中藥粉末，其中制馬錢子的含量分別為1g、1.5g、2g,前兩次口服后未有任何不適癥狀，第三次口服后出現(xiàn)心慌、胸悶、抽搐、心率加快等癥狀，繼而心搏驟停,經(jīng)搶救無效死亡。馬錢子主含生物堿,生品含士的寧[C21H22N202],約1.20%?2.20%,成人1次服士的寧5?10mg即可發(fā)生中毒現(xiàn)象，30mg可致死亡，而且其治療劑量與中毒劑量十分接近。但在上例中，患者3次的用藥量已超出了中毒量。由此可見,在臨床應(yīng)用時對某些有毒的中藥應(yīng)嚴(yán)格控制劑量。另外盡可能使用其炮制品，以馬錢子為例，經(jīng)油制（200°C?300C）后，士的寧的含量即減低為0.58%，而經(jīng)砂燙（200C?300C）后，即減為0.89%，制碳后則全部破壞。經(jīng)研究表明，砂燙和油炸的炮制品總生物堿含量與生品相比只下降了7.9%和8.4%，而毒性卻下降了48.5%和52.2%。因此，進(jìn)行科學(xué)的炮制，可以達(dá)到減毒增效的目的，確保臨床用藥的安全。品種混用中藥來源廣泛、品種繁多、成分復(fù)雜，而不同科屬的同名中藥在毒性上也有差異。20世紀(jì)末，比利時一家開業(yè)十多年的重要減肥中心因在藥方中使用了木通、防己，結(jié)果出現(xiàn)了急性腎衰竭的病例，在西歐引起了極大震動。國內(nèi)一些學(xué)者也指出木通等藥材中含馬兜鈴酸，有導(dǎo)致急性腎衰并發(fā)展為終末期腎衰的危險，提出注意該藥的腎毒性。但實際上，這是木通的科屬不同造成的，關(guān)木通為馬兜鈴科植物，東北馬兜鈴酸亦稱木通甲素，是關(guān)木通的主要成分之一，實驗證明，人體靜脈給藥量大于1mg/kg可導(dǎo)致腎損害，長時間低劑量給藥可在體內(nèi)蓄積。而川木通為毛茛科植物小木通或繡球藤的干燥藤莖，主要成分為繡球皂苷和糖苷等；木通來源于木通科植物木通或其同屬植物的干燥藤莖，主含木通皂苷，有利尿作用，無腎毒性?！吨兴幋筠o典》和由國家中醫(yī)藥管理局主持編纂的《中華本草》認(rèn)證其為正品，目前尚未見到后兩類木通毒性的臨床報道。由此可見，木通是否有腎毒性不能一概而論，臨床在治療腎病性水腫時，應(yīng)盡量避免使用高毒低效的關(guān)木通，因其不含利尿的有效活性成分木通皂苷，卻含腎毒性物質(zhì)木通甲素、木蘭花堿等。但目前臨床上已很少使用木通科植物木通，藥用量最廣的卻是關(guān)木通。在2000年版《中國藥典》中收載了川木通和關(guān)木通，而竟未將正品木通收入其中，這是否科學(xué)值得探討。藥材未經(jīng)炮制或炮制不當(dāng)未經(jīng)炮制服用，也是引起中藥不良反應(yīng)的原因之一。如某患者因風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎服草烏散，其中含未經(jīng)炮制的生草烏2g,出現(xiàn)肢麻、口唇紫紺、呼吸急促、四肢厥冷而入院急救脫險。炮制不當(dāng)以朱砂為例，其加工時需要水飛，即不斷加水研磨，才能得到紅色細(xì)粉的正品，而現(xiàn)在采用機(jī)械加工，使用球磨機(jī)研磨后，所得細(xì)粉發(fā)黑，說明已有游離汞產(chǎn)生，會起中毒反應(yīng)。配伍不當(dāng)中藥配伍禁忌的"十八反、十九畏"中所列的藥物不能混合使用，否則會產(chǎn)生毒性或嚴(yán)重的不良反應(yīng)，另外有些中西藥也有配伍不當(dāng)?shù)那闆r，導(dǎo)致藥效降低，甚至產(chǎn)生不良反應(yīng)。有資料表明，復(fù)方丹參注射液與0.9%氧化鈉溶液合用會使不溶性微粒明顯增多;雙黃連與氨芐青霉素混合后顏色變深。在臨床上中西藥配伍治療的情況日益增多，而中藥注射液的出現(xiàn)，改變了傳統(tǒng)的給藥方式，為臨床治療疾病提供了更多的選擇。但中西藥配伍上處于無章可循狀態(tài)，可能會有配伍不當(dāng)?shù)那闆r，導(dǎo)致藥效降低，甚至產(chǎn)生不良反應(yīng)，有資料表明，復(fù)方丹參注射液與0.9%氧化鈉溶液合用會使不溶性微粒明顯增多；刺五加注射液、參麥注射液與5%葡萄糖注射液混合后，混合液中2?10口m的微粒數(shù)明顯增加；清開靈注射液與青霉素配伍應(yīng)用也出現(xiàn)多起不良反應(yīng)。雙黃連與氨芐青霉素混合后顏色變深。因此，對臨床中西藥的配伍，特別是注射用藥時，還需要謹(jǐn)慎、小心，多做一些深入研究。用藥不當(dāng)或時間過長用藥方法、途徑不當(dāng)，中藥煎服比較麻煩，醫(yī)生應(yīng)向患者詳細(xì)介紹服藥方法，使患者明確，以免發(fā)生意外。如某患者，因關(guān)節(jié)疼痛服藥，其中有川烏、地龍、南星、生地等，因服藥后大量飲酒，約90min后出現(xiàn)肢體強(qiáng)直、陣發(fā)性抽搐、牙關(guān)緊閉、口唇紫紺，搶救無效死亡。一般毒性中藥長時間煎煮可以降低毒性，如烏頭宜久煎。但也有例外，如山豆根煎煮時間越長，毒性越強(qiáng)。很多中藥服用時間過長，易出現(xiàn)依賴性和蓄積中毒。如以大黃為君藥的排毒養(yǎng)顏膠囊長期服用會導(dǎo)致繼發(fā)性便秘。服用朱砂安神丸可以降血壓、安神，但服用過久，可以造成慢性汞蓄積中毒，損害肝腎功能。過敏反應(yīng)一般情況下使用中藥較少發(fā)生過敏反應(yīng)，但近年來也有相關(guān)的報道。北京鼓樓中醫(yī)院曾報道過1例，4歲女孩因咳嗽，用急支糖漿配伍再林使用，結(jié)果發(fā)生過敏反應(yīng)?；颊哐鄄€及口唇腫脹，面部、軀干及四肢散在大小不等的紅色丘疹，瘙癢，經(jīng)抗過敏治療后癥狀消失。6個月后患者再次服用急支糖漿，但未同時服用其他任何藥品，但又發(fā)生同樣的過敏反應(yīng)，停藥后自行消失。臨床上急支糖漿的使用已有許多年，發(fā)生過敏反應(yīng)的病例極其罕見，其致病機(jī)制尚待進(jìn)一步研究?？赡芘c患者為幼兒，而使用劑量偏高有關(guān)。因此建議生產(chǎn)廠家在說明書上對用藥劑量進(jìn)行量化，明確標(biāo)明成人和兒童用量，避免出現(xiàn)"兒童減"或"遵醫(yī)囑"等概念模糊的文字，保證臨床用藥的安全。另外臨床上對靜脈滴注清開靈注射液產(chǎn)生過敏反應(yīng)的報道已有多起，從資料分析，可能與藥物組成、個體差異有關(guān)。靜脈滴注路路通和刺五加注射液產(chǎn)生過敏反應(yīng)的致病機(jī)制也可能與此有關(guān)。因此，臨床上使用中藥注射液也應(yīng)注意觀察，對產(chǎn)生過敏反應(yīng)及時發(fā)現(xiàn)，及時停藥，及時治療，同時應(yīng)進(jìn)行中藥不良反應(yīng)的臨床檢測，確保用藥的安全、合理、有效。中藥材在保管過程中因措施不當(dāng)、方法不當(dāng)，導(dǎo)致藥材發(fā)霉、變質(zhì)、生蟲，或者在藥材的生長加工過程中藥物殘留，重金屬含量增高等因素，也是對人體造成危害的原因。在調(diào)劑過程中，如工作人員責(zé)任心不強(qiáng)，稱量不準(zhǔn)、配藥失誤也是發(fā)生毒性反應(yīng)的因素。因此，醫(yī)務(wù)工作者必須嚴(yán)格按照規(guī)章制度執(zhí)行各項操作，防止不良反應(yīng)的發(fā)生。六、提高中藥質(zhì)量及管理減少不良反應(yīng)的發(fā)生。1、部分中藥質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)低中藥老品種、由地標(biāo)升部頒標(biāo)準(zhǔn)的品種中，有相當(dāng)一部分科研水平?jīng)]有達(dá)到今天的新藥水平，停留在20世紀(jì)50?70年代的水平上，這些藥在臨床應(yīng)用中就是一個很大的隱患。2、同一個產(chǎn)品多家生產(chǎn)這是造成不良反應(yīng)的一個高危因素。2005年國家食品藥品監(jiān)督管理局大約批了六七千種中藥“新藥”，其中絕大部分是一個品種多家生產(chǎn)，比如魚腥草注射劑被批準(zhǔn)生產(chǎn)的藥廠就有195家。一個制劑或者一個品種多家生產(chǎn)很難控制質(zhì)量，很容易出問題，魚腥草的問題和這有很大的關(guān)系。導(dǎo)致中藥不良反應(yīng)發(fā)生的原因固然是多方面的，但最根本原因是缺乏對中藥毒副作用、不良反應(yīng)的正確認(rèn)識，缺乏科學(xué)、客觀、規(guī)范地對中藥安全性的評價方法。中醫(yī)藥要開拓廣闊的國際市場，與國際水平接軌，研究中藥的安全性是嚴(yán)峻的事實，是當(dāng)前形勢賦予我國中醫(yī)藥工作者的緊迫任務(wù)。3、加強(qiáng)中藥的藥學(xué)研究，尋找產(chǎn)生不良反應(yīng)的成分中成藥多是復(fù)方，組成復(fù)方的每一味藥中又含有多種化學(xué)成分，中成藥的療效是藥物多層次多靶點產(chǎn)生的綜合作用，那么也就造成了產(chǎn)生不良反應(yīng)的復(fù)雜性。只有加強(qiáng)對中藥化學(xué)成分的研究，搞清有效成分、無效雜質(zhì)、毒性成分，才能根據(jù)發(fā)生不良反應(yīng)的成分，采取相應(yīng)的措施。若引起不良反應(yīng)的為無效成分，可在制劑過程中除去。4、加強(qiáng)中藥現(xiàn)代藥理、毒理研究隨著對中藥深入的研究，在搞清有效成分、闡明藥理機(jī)制的同時，應(yīng)注重有毒成分、毒性機(jī)制的研究。對一些劇毒中草藥不僅要測出單次給藥的毒性劑量，還要了解長期連續(xù)給藥產(chǎn)生毒性作用的劑量。要利用現(xiàn)代藥理、毒理學(xué)的方法對有毒中藥進(jìn)行實驗研究，確定治療量與中毒量之間的關(guān)系、急性中毒的劑量、慢性中毒的主要癥狀和靶器官、中毒機(jī)制和解救的方法，為臨床用藥的安全性監(jiān)護(hù)和藥物的毒性防治提供依據(jù)。5、建立中藥材質(zhì)量評價體系加快建立中藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。中藥材標(biāo)準(zhǔn)不僅被應(yīng)用于中藥材質(zhì)量的檢驗，還是制定成方制劑的標(biāo)準(zhǔn)。中藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容包括：通過藥效學(xué)研究確定藥材的藥效成分；專屬性的鑒別方法；有害物質(zhì)的檢測；多指標(biāo)含量測定；建立指紋圖譜；建立完善的中藥材質(zhì)量評價體系。進(jìn)一步規(guī)范中藥材炮制方法，依法對中藥材進(jìn)行加工炮制，確保炮制品質(zhì)量，這也是保證中藥安全有效的重要保證之一。6、完善中藥臨床不良反應(yīng)監(jiān)督機(jī)制在臨床實踐中，不斷建立中藥的不良反應(yīng)監(jiān)督機(jī)制。必須以中藥ADR監(jiān)測的數(shù)據(jù)和資料為依據(jù)，注重對中藥ADR資料的全面搜集，并運用流行病學(xué)的原理和方法進(jìn)行分析研究，弄清藥物與ADR之間的因果關(guān)系，為臨床合理、安全、有效的用藥提供科學(xué)的依據(jù)，開創(chuàng)我國中藥ADR研究的新局面。7、加強(qiáng)劑型、合理用藥對中藥安全性影響的研究必須選擇適宜的劑型，并確定安全有效的制劑方法，特別是對于一些特殊的劑型，要嚴(yán)格控制其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，最大限度地消除可預(yù)見的不良反應(yīng)發(fā)生率。在中藥的聯(lián)合應(yīng)用過程中，盡量收集其配伍實驗資料，如果資料不全，但是臨床應(yīng)用確有必要的，要采取正確的防范措施，如間隔用藥等方案來確保用藥的安全性。而對于報道中明確不可以配伍應(yīng)用的，要絕對避免聯(lián)合應(yīng)用。中藥的安全性問題是中藥能否健康、持續(xù)、高速發(fā)展下去的關(guān)鍵之所在。面對著新的發(fā)展機(jī)遇，中藥必須走出安全高效的路子，在保證用藥安全的基礎(chǔ)上，謀求更大的發(fā)展空間和加大發(fā)展力度。這也是中藥現(xiàn)代化進(jìn)程中無法逃避、必須面對的重大問題。正確理解、充分認(rèn)識中藥的安全性問題，既不盲目樂觀、夸大中藥的療效和忽視中藥的不良反應(yīng)，也不盲目悲觀、懷疑中藥的療效和否認(rèn)中藥的治療作用，加強(qiáng)中藥安全性的評價與研究工作，盡快建立起科學(xué)、客觀、規(guī)范的中藥安全性評價體系。七、測試分析方法的現(xiàn)代化是提高中藥新藥研制水平的保證長期以來檢測中藥及其制劑是以TLC、HPLC等為主，這些手段所提供的參數(shù)，如Rf值、tR值等都不是絕對的，而是儀器設(shè)備依存的；作為標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)，尚存在一定困難。從分析儀器發(fā)展的趨勢來看，聯(lián)用技術(shù)將會逐漸替代獨立的分離和分析儀器。電噴霧（ESI）或離子噴霧技術(shù)以及近期發(fā)展起來的大氣壓離子化技術(shù)能夠把極性強(qiáng)、不揮發(fā)和熱不穩(wěn)定的化學(xué)成分的離子從溶液中蒸發(fā)出來，進(jìn)行質(zhì)譜分析，從指紋鑒定的角度來看它是遠(yuǎn)較色譜優(yōu)越，如質(zhì)荷比，是一個物理參數(shù)，不會受儀器和實驗條件不同變化，容易建立標(biāo)準(zhǔn)譜圖庫；質(zhì)譜儀提供的分子量是指示成分化學(xué)屬性的重要參數(shù)。此外超臨界色譜（SFC）和高速逆流色譜（HSCCC）在中藥分析中頗為有用。上述的高新科技儀器無疑會在中藥研究和質(zhì)量析方面產(chǎn)生突破性的沖擊，這些高效率和高信息量的分析方法將不可避免地成為質(zhì)量分析方法的主流。八、小結(jié)總而言之，未來中藥學(xué)的任務(wù)是探索人、藥以及人藥關(guān)系三方面的復(fù)雜性。我們現(xiàn)在正處在世界藥學(xué)史的第三次浪潮中，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的治療戰(zhàn)略正在從對抗療法轉(zhuǎn)向調(diào)節(jié)對策，而后者恰是中醫(yī)藥的優(yōu)勢和特點所在。免疫藥理學(xué)家Hadder預(yù)言：未來我們將遠(yuǎn)離抗病毒、抗腫瘤、抗細(xì)菌和抗寄生蟲的研究，而將趨向于改變機(jī)體、促進(jìn)機(jī)體防御能力的研究，對疾病采取“親宿主”（ProPost）的治療。著名科學(xué)家錢學(xué)森把現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)稱為分析時代的科學(xué)，21世紀(jì)將是系統(tǒng)科學(xué)時代，亦即中醫(yī)時代，并將引起整個科學(xué)界面貌的改觀。未來的中藥學(xué)也將是中藥系統(tǒng)工程學(xué)，對藥材的栽培（養(yǎng)殖）-采收-加工炮制-制劑-成分-藥理-療效實行最佳線形控制和網(wǎng)絡(luò)控制。當(dāng)代的藥物有三大特點：專屬性更強(qiáng)，更接近病灶，更多地采用天然物質(zhì)作為藥物。這里描繪的是西藥的未來，與前述未來中藥學(xué)三項基本特征的方向、目標(biāo)全然不同。毫無疑問，中藥學(xué)要盡可能采用分子藥物的成就來豐富自己，但是如果以分子藥物的途徑來代替或掩蓋中藥學(xué)發(fā)展道路，那就沒有中藥學(xué)的未來可言。中藥新藥的研究開發(fā)必須堅持以中醫(yī)藥理論和經(jīng)驗為基礎(chǔ)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的方法，開展中西醫(yī)藥學(xué)相結(jié)合的研究方向，多學(xué)科的滲透與協(xié)作，推行國際規(guī)范，走真正創(chuàng)新之路，中藥新藥在21世紀(jì)必將創(chuàng)造輝煌!注釋萃取:又稱溶劑萃取或液液萃取(以區(qū)別于固液萃取,即浸取)，亦稱抽提(通用于石油煉制工業(yè))，是一種用液態(tài)的萃取劑處理與之不互溶的雙組分或多組分溶液，實現(xiàn)組分分離的傳質(zhì)分離過程，是一種廣泛應(yīng)用的單元操作。紫紺：是指由于動脈血氧分壓降低，氧合血紅蛋白減少，還原血紅蛋白增加且超過50g/L時，皮膚粘膜呈紫紺現(xiàn)紫蘭色的現(xiàn)象。HPLC：高效液相色譜是色譜法的一個重要分支，以液體為流動相，采用高壓輸液系統(tǒng)，將具有不同極性的單一溶劑或不同比例的混合溶劑、緩沖液等流