大環(huán)內(nèi)酯類藥致心律失常風(fēng)險或被高估大環(huán)內(nèi)酯類藥物會引起尖端扭轉(zhuǎn)性室速和其他室性心律失常。最近一項觀察性研究結(jié)果促使FDA在阿奇霉素藥物標(biāo)簽上加強了警告和注意事項。而美國克羅拉多大學(xué)丹佛分校的DenverHealth就大環(huán)內(nèi)酯類抗生素和心律失常風(fēng)險發(fā)表的一篇綜述則提示，大環(huán)內(nèi)酯類藥物風(fēng)險可能被高估了。文章發(fā)表于2014年5月15日的AJRCCM上。呼吸科醫(yī)生根據(jù)高質(zhì)量隨機對照試驗得知，部分病人需長期使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物進行治療（如：囊性纖維化支氣管擴張、非囊性纖維化支氣管擴張、慢性阻塞性肺部疾病（COPD）和非結(jié)核分枝桿菌感染）。較低級別證據(jù)指出長期使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物可有效治療支氣管炎、閉塞性支氣管炎和肺移植后排異患者。根據(jù)最近一項觀察性研究結(jié)果，F(xiàn)DA發(fā)出警示阿奇霉素能改變心臟生物電活性，在阿奇霉素藥物標(biāo)簽上加強了警告和注意事項。因此，醫(yī)生必須判斷心律失常發(fā)展相對危險度（RR）及長期使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物減少發(fā)病率中哪個可獲益更多。本文綜述大環(huán)內(nèi)酯類藥物的電生理特性及相關(guān)基因機制;概述心律失常發(fā)展中的共存危險因素；并通過總結(jié)最近發(fā)表的文獻，估算大環(huán)內(nèi)酯相關(guān)心律失常增加的RR，提出建議來減少相關(guān)風(fēng)險。定義心電圖的QT間期受到眾多因素影響，包括心率、晝夜節(jié)律、性別、年齡、自主神經(jīng)和心律。QT間期經(jīng)數(shù)個心律調(diào)整公式后得到的就是QTc間期。QT間期延長本身并不會影響心臟功能，但是延長預(yù)示著更嚴(yán)重心律失常的可能。通過人口為基礎(chǔ)的研究，可估算出QT間期的正常值和尖端扭轉(zhuǎn)性室速（TdP）RR。Roden指出若藥物作用下QT延長超過500毫秒或超過基礎(chǔ)水平50毫秒時，應(yīng)及時尋找潛在的易感或致病因素。若不能及時確定和糾正潛在致病因素，應(yīng)重新評估相關(guān)藥物的獲益情況。然而，部分研究提示QT延長是心血管不良事件的不敏感和非特異性預(yù)測指標(biāo)，大多數(shù)藥物誘導(dǎo)的QT間期延長患者并不會進展為TdP，而很多進展為TdP患者有正常QT間期。延長QT間期和導(dǎo)致TdP的藥物可根據(jù)風(fēng)險被分為4類，可在網(wǎng)上檢索到。紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素都被分到1類風(fēng)險藥物中（“有實質(zhì)證據(jù)說明這些藥物可延長QT間期，同時有TdP風(fēng)險”）。另外41種藥物也被劃分到這一大類中，包括氟哌啶醇、氟哌利多、恩丹西酮、莫西沙星和美沙酮。電生理和基因遺傳學(xué)靜息狀態(tài)下，心肌細胞的跨膜電位約為90mV。當(dāng)細胞去極化時（QRS復(fù)合波），電位上升至+20mV。復(fù)極化（T波和QT間期）包括3個階段?？焖購?fù)極初期和平臺期（1期和2期）主要是由鉀離子流和鈣離子流形成。3期復(fù)極發(fā)生時鉀通道開放，細胞回復(fù)至靜息電位（4期）。QT間期延長可導(dǎo)致3期的早期后除極（EADs）。如果EADs達到閾電位，會誘導(dǎo)TdP產(chǎn)生，從而導(dǎo)致室顫。鉀離子在心肌細胞內(nèi)聚集導(dǎo)致復(fù)極延遲。快速激活的延遲整流鉀通道（IKr）將鉀離子轉(zhuǎn)運至心肌細胞外，形成3期復(fù)極，這是由人類hERG基因編碼而成。3期復(fù)極也受到包括大環(huán)內(nèi)酯類在內(nèi)的許多藥物濃度依賴性影響。hERG基因突變是造成先天性2型長QT間期綜合癥及Ia和III類抗心律失常藥物導(dǎo)致的獲得性長QT間期的原因。幾乎所有延長QT間期和誘發(fā)TdP藥物都會阻斷IKr，但是許多不誘發(fā)TdP藥物也可阻斷IKr（如：維拉帕米爾和胺碘酮）。研究發(fā)現(xiàn)并不是所有患者在使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物后都會出現(xiàn)QT間期延長，只有極少數(shù)患者會出現(xiàn)潛在致命性心律失常，這提示存在有其他重要的患者特異性變異。5%-20%的患者在使用QT間期延長藥物后進展為TdP，這些患者往往有亞臨床先天性QT間期延長。不完全外顯的hERG變異可能表現(xiàn)為近乎正常的QT間期，這提示大環(huán)內(nèi)酯類藥物延長QT間期可能存在有第二種機制。此外，數(shù)個已被確認^特異性基因并不會單獨導(dǎo)致QT間期延長，他們只是在阻斷IKr，延長QT間期，并聯(lián)合其他藥物作用情況下才導(dǎo)致TdP。大環(huán)內(nèi)酯類藥物的復(fù)極作用只能在希氏束-蒲肯野組織和心室肌M細胞上觀察到（心內(nèi)膜和心外膜上無藥物作用）。這種差異導(dǎo)致了心肌復(fù)極分散，這是第三種導(dǎo)致心律失常和TdP的機制。用藥后進展為TdP患者比用藥后不會進展為TdP患者，未用藥時QT間期更長。這個發(fā)現(xiàn)引出了“復(fù)極儲備”這個概念，提示當(dāng)使用IKr阻斷藥物時，任何影響復(fù)極因素都會促進TdP發(fā)生。劑量-效應(yīng)關(guān)系Ponsonnaille等首先評估了靜脈注射紅霉素的電生理效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)對QTc間期的影響直接和注射速率相關(guān)。在1分鐘內(nèi)注入500mg劑量藥物時，QTc間期平均增加42毫秒；20分鐘時，增加33毫秒。心房和心室不應(yīng)期也會因快速注射而延長。其他研究者也有類似報道。體外實驗發(fā)現(xiàn)，紅霉素在濃度為10mg/L時對復(fù)極不產(chǎn)生影響，20-50mg/L時復(fù)極延長，100mg/L時進一步延長，EADs達到50-200mg/L。靜脈滴注紅霉素（500mg）超過15分鐘時，注射后3分鐘血漿峰濃度達到45mg/L。緩慢注入血藥濃度下降，而口服給藥峰濃度大約在2-4mg/L。因此，當(dāng)沒有其他混雜因素時，口服劑量藥物不會導(dǎo)致心律失常。阿奇霉素應(yīng)是大環(huán)內(nèi)酯類中最不會導(dǎo)致心律失常的藥物。Ohtani等發(fā)現(xiàn)，在大鼠中與濃度相關(guān)導(dǎo)致QT間期延長排序為：紅霉素〉克拉霉素〉羅紅霉素〉阿奇霉素。Milberg等發(fā)現(xiàn)紅霉素、克拉霉素和阿奇霉素都可延長QT間期，但降低血鉀濃度后，紅霉素和克拉霉素會導(dǎo)致EADs和TdP發(fā)生，但阿奇霉素不會。使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物后心血管事件及其與其他危險因素之間的關(guān)系文獻中描述的使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素而進展為心律失?；颊?，都有很多可導(dǎo)致心律失常的其他致病因素。1.紅霉素第一個紅霉素相關(guān)心律失常研究中的13名患者（都是靜脈使用紅霉素后出現(xiàn)心律失常），12名患者有一個或更多導(dǎo)致QT間期延長和心律失常的危險因素，4/5名患者有急性低氧血癥或高碳酸血癥。唯一一名沒有明顯危險因素的患者是一名8天大的嬰兒，他多次靜脈注射大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。Bandriss等總結(jié)認為，單獨使用靜脈紅霉素可誘發(fā)TdP，但其他原因引起QT間期延長時，TdP發(fā)生更頻繁。Tschida等針對17個病例報道的23名患者進行了綜合評述，認為TdP和/或室性心動過速與紅霉素相關(guān)。其中14（61%）名患者有心臟病。9名無心臟病患者中，5名患者接受了紅霉素快速靜推，2名服用了其他已知可延長QT間期藥物，另一名有活動性肝病。第一例報道的口服紅霉素導(dǎo)致心律失常是一名先天性長QT間期綜合癥患者。第二例報道是發(fā)生在一名同時服用丙毗胺的患者，這是Ia類抗心律失常藥物可延長QT間期。第三例是一名有竇性心動過緩患者，為行腸道準(zhǔn)備在術(shù)前6h口服了4g紅霉素，靜脈使用雷尼替丁后即刻出現(xiàn)癥狀。克拉霉素第一例使用克拉霉素后出現(xiàn)心律失常的病例報道是一名有肺動脈高壓、肺心病、低蛋白血癥和轉(zhuǎn)氨酶異?；颊摺５诙且幻斜魏托乃?、正在行透析的患者。后面四例報道發(fā)生在那些服用多種QT間期延長藥物患者（一名有低鉀血癥）或先天性QT間期延長。阿奇霉素2013年，美國超過5700萬名門診患者使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物，其中5150萬患者（90%）使用阿奇霉素。第一例報道和阿奇霉素相關(guān)心律失?；颊咄瑫r在使用雙異丙毗胺。第二例患者有先天性長QT間期綜合癥，第三、四、五例患者都有充血性心力衰竭°Kim等及Kezerashvili等發(fā)表了他們認為首個無明顯誘因及并發(fā)癥所致TdP的報道。但這其中的第一例患者服用阿奇霉素的同時也服用了偽麻黃堿，伴低鉀血癥；第二例患者因間歇性心動過緩安裝了起搏器，后進展為需透析的急性腎功能衰竭，在發(fā)生TdP時同時服用莫西沙星和環(huán)丙沙星。Raschi等研究了自2004年到2011年遞交給FDA藥物不良事件報告體系中藥物誘導(dǎo)心律失常案例。在超過8年的案例中，只發(fā)現(xiàn)了63例TdP和84例QT間期延長與大環(huán)內(nèi)酯類藥物相關(guān)，其中59例（45%）發(fā)生的時候還同時服用其他能明確延長QT間期藥物。Justo和Zeltser檢索了到2005年為止Pubmed引文中報道的病例并直接詢問了藥廠，確定了78名進展為TdP患者。其中大環(huán)內(nèi)酯類藥物引起的占了50例（64%），37名（74%）患者根據(jù)病史或心電圖發(fā)現(xiàn)有兩個或者兩個以上TdP危險因素。Ray等報道，與不使用抗生素患者相比，使用紅霉素患者心源性猝死RR更高。CYP3A抑制劑的效果在這個研究中是驚人的。聯(lián)合服用紅霉素和CYP3A抑制劑患者心源性猝死發(fā)生率是單用紅霉素患者的3倍，而單用紅霉素心源性猝死發(fā)生率在單用阿莫西林心源性猝死發(fā)生率的95%置信區(qū)間中?？偟膩碚f，單用大環(huán)內(nèi)酯類藥物引起心律失常的報道很少，往往都伴有一個或更多的危險因素。Mosholder和同事總結(jié)，增加一個使QT間期延長的危險因素可使阿奇霉素相關(guān)心源性死亡率增加24倍以上。相對危險度和心律失常發(fā)生率2001年，美國報道了10例QTc相關(guān)心血管事件（1000萬阿奇霉素使用者）。Ray等的研究使大眾對大環(huán)內(nèi)酯類相關(guān)心律失常再度關(guān)注。他們研究了Tennessee醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫中14年的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)與不使用抗生素或只使用阿莫西林相比，使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物后的前5天中，心源性死亡和其他原因死亡的風(fēng)險增高。數(shù)個感染因素使他們對于數(shù)據(jù)理解變得復(fù)雜。首先，這篇文章關(guān)注心律失常RR，但并未顯示三組病人數(shù)（無抗生素組，阿莫西林組，大環(huán)內(nèi)酯類組）。因此，心律失常發(fā)生率并不能因此而決定。基于提供的數(shù)據(jù)，發(fā)生率可以在10倍間變化。第二，這是一個大規(guī)模人群抗生素觀察性研究，死亡數(shù)非常?。?4年中，阿奇霉素組中只有29例死亡病例），即使眾多并發(fā)癥中很小差異，也可導(dǎo)致心源性死亡部分或徹底影響RR差異。舉例來說，無抗生素中正在或曾經(jīng)使用抗精神病藥物的比例是11.5%；而阿奇霉素組中，比例是11.8%?？紤]到巨大樣本量，0.3%的差異幾乎等同于1043名患者同時服用抗精神病藥物及阿奇霉素。即使阿奇霉素組中少量死亡病例是由于聯(lián)用抗精神病藥物所導(dǎo)致的，這也會相當(dāng)程度的改變阿奇霉素RR。這樣的情況也會出現(xiàn)在聯(lián)合使用其他QT間期延長藥物上。第三，其他藥物服用情況是定義為“正在或曾經(jīng)使用”。這是一個模糊的匹配過程，因為其他影響心律失常的藥物，其作用效果完全取決于服藥時間是否是評估時間?；仡欉@次研究結(jié)論，Mosholder和同事指出，我們不能了解傾向指數(shù)對數(shù)據(jù)的影響程度。第四，女性占了整個隊列研究的78%。和男性相比，女性QTc間期更長，TdP發(fā)生更常見。這很可能與作用在心肌組織上的性激素相關(guān)。Lehmann等發(fā)現(xiàn)女性TdP發(fā)生率是男性的3倍。Drici等研究FDAMedwatch數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，盡管在之前提到的模式中未發(fā)現(xiàn)性別差異，但67%的大環(huán)內(nèi)酯類相關(guān)死亡發(fā)生在女性。若這兩種假設(shè)均正確，Ray等研究隊列中男女不平衡會高估計阿奇霉素致心源性死亡RR約30%。第五，和無抗生素組相比，阿奇霉素相關(guān)心血管源性死亡風(fēng)險增加。這可能是感染副作用所造成的，而感染也正是使用抗生素的原因，而不是因為阿奇霉素本身導(dǎo)致心律失常所致。Ray等報道阿莫西林組和無抗生素組之間死亡率無增加。雖然研究者為阿奇霉素組認真尋找了匹配的無抗生素組對照，但阿莫西林組未尋找對照，“因為尋找對照會潛在減少樣本規(guī)?！?。阿奇霉素組就每個變量都和無抗生素組進行了對比。而阿莫西林組中除了地高辛和胰島素（他汀類藥物和8受體激動劑使用率非常低），只記錄了部分患者服用藥物的情況。阿莫西林組中主要并發(fā)癥（包括心衰），急診和住院治療也比較少。因此，阿莫西林組比未服用抗生素組更健康，死亡率也低。因為在Ray等的研究中有高患病率和高死亡率共存現(xiàn)象，這使得Svanstrom等對阿奇霉素相關(guān)高心血管死亡風(fēng)險可否推廣到日常臨床實踐中產(chǎn)生質(zhì)疑。Svanstrom等研究發(fā)現(xiàn)，使用阿奇霉素后前5天內(nèi)心血管死亡率較低，雖比未使用抗生素人群要高，但和使用青霉素后前5天內(nèi)的死亡率是一樣的。Svanstrom等認為這些數(shù)據(jù)說明，和未使用抗生素相比，阿奇霉素的高死亡率是由于急性感染所致，而不是由于治療本身。Svanstrom等發(fā)現(xiàn)不使用抗生素時，每百萬人的心血管死亡率為5.4,而在Ray等報道中是29.8。雖然5.5倍的差異提示兩組隊列差別巨大，但也可理解為是由于觀察性研究廣泛性認知缺陷所造成的。有兩個研究報道指出使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物和心血管事件發(fā)生率增高相關(guān)，心血管事件并非發(fā)生在藥物使用期間。兩個研究都是為了驗證大環(huán)內(nèi)酯類藥物可降低心血管疾病相關(guān)感染，從而降低心血管不良事件這一假說。第一個研究中，Jespersen等將4373名穩(wěn)定冠狀動脈疾病患者分為兩組，分別給予克拉霉素（500mg/天）和安慰劑2周。主要終點（各種原因死亡率總和，包括心肌梗塞、隨訪3年中不穩(wěn)定性心絞痛引起的死亡）和次要終點（心血管死亡率）無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。然而，主要終點和次要終點分開統(tǒng)計時（作者定義為第三終點），克拉霉素組因較高的心血管死亡率而導(dǎo)致總死亡率增高。Jespersen等指出，研究中有兩個潛在缺點：1）受試者未進行紐約心臟協(xié)會分級或評估射血分?jǐn)?shù)，所以兩組心功能不一定一致。2）3年隨訪中，沒有患者接受治療的信息。這個研究還發(fā)現(xiàn)，和Ray等報道的使用阿奇霉素后前5天的心血管死亡率不同Jespersen等發(fā)現(xiàn)使用克拉霉素后只有2例早期心血管死亡事件，而對照組有4例。另一個是觀察性研究，研究對象為英國某數(shù)據(jù)庫中1343名COPD患者和1631名社區(qū)獲得性肺炎患者。只要患者使用過克拉霉素，這些患者就被認為是用過大環(huán)內(nèi)酯類藥物，治療最長時間為14天。1年隨訪中，268名COPD患者和171名社區(qū)獲得性肺炎患者因心血管事件而再次入院。各自風(fēng)險比為1.48和1.75。再次和Ray等研究結(jié)果不同的是，Schembri等發(fā)現(xiàn)使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物后前6天死亡率無明顯增高，發(fā)生心血管事件風(fēng)險與是否使用克拉霉素?zé)o關(guān)聯(lián)。這兩個研究中升高的心血管死亡率和其他11個大型隨機試驗結(jié)論相互沖突。那些隨機試驗發(fā)現(xiàn)使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療心血管炎癥時，心源性死亡率沒有改變。減少心律失常風(fēng)險Al-Khatib等建議在開始和結(jié)束服用使QT間期延長藥物時，所有患者應(yīng)行心電圖檢查°Shah提出了類似的建議，但是心電圖檢查只針對那些有QT間期延長額外風(fēng)險的患者進行。在我們最近發(fā)表的關(guān)于COPD患者使用阿奇霉素的研究中，我們除外了那些有明確心衰病史、低鉀血癥、家族性長QT間期綜合癥或使用那些已知能延長QT間期藥物的患者。在開始治療前行心電圖檢查。這樣就排除了1