納米混懸劑的制備及在藥物研制中的應(yīng)用

根據(jù)藥物開發(fā)的結(jié)果，近40%的藥物很難溶解，一些藥物很難溶解有機溶劑，因此生物利用度低，無法充分發(fā)揮療效。1納米懸浮劑的制備1.1表面活性劑的給藥系統(tǒng)納米混懸劑是用特殊的技術(shù)將藥物直接制備成納米大小的粒子,并借助于表面活性劑等對其進(jìn)行穩(wěn)定而得到的給藥系統(tǒng)。與脂質(zhì)體、膠術(shù)、聚合物納米粒等使用了大量藥物輔料的給藥系統(tǒng)相比,納米混懸劑是近乎“純藥物”的納米顆粒1.2準(zhǔn)備方法1.2.1分散法1.2.1.介質(zhì)研磨法制備納米藥物粒子此法需要專用設(shè)備介質(zhì)研磨機,介質(zhì)研磨機主要由輾磨室、研磨桿和一個再循環(huán)室組成。介質(zhì)研磨法是先將藥物粉末分散在表面活性劑溶液中,再將研磨介質(zhì)和藥物粉末的分散液放入介質(zhì)研磨機的研磨室內(nèi),在研磨桿的高速剪切運動下,使藥物粒子之間及其研磨介質(zhì)、研磨室內(nèi)壁發(fā)生猛烈的碰撞,從而粉碎得到納米級的藥物粒子1.2.1.流縫工作區(qū)先將藥物微粉化制成混懸液,藥物混懸液通過高壓均質(zhì)機的柱塞泵吸入并加壓,在柱塞作用將藥物混懸液擠壓進(jìn)入壓力大小可調(diào)的閥組中,經(jīng)過特定寬度的限流縫隙(工作區(qū))后,瞬間失壓的藥物混懸液以極高的流速(1000~1500m/s)噴出,碰撞在閥組件之一的沖擊環(huán)上,利用其產(chǎn)生的空穴效應(yīng)、撞擊效應(yīng)和剪切效應(yīng),從而將微分化的藥物進(jìn)一步粉碎為納米尺寸的粒子,同時降低藥物粒徑的多分散性。本法可一步完成,也可分兩步完成,即經(jīng)過兩個串聯(lián)的均質(zhì)閥,第一個勻化閥的壓力將較大,主要起分散混懸劑的作用,第二個勻化閥的壓力將低于第一個,以提高納米混懸劑的穩(wěn)定性。Xiong等1.2.2藥物體系的組合藥物溶液通過控制結(jié)晶或沉淀形成納米級別的藥物粒子。常見的有超臨界流體技術(shù)、沉淀法、壓縮流體法、重力場控制沉淀技術(shù)、溶劑蒸發(fā)沉降法、類乳化溶劑擴散法及固態(tài)反相膠術(shù)溶液法等。在實際應(yīng)用中,經(jīng)常不同方法配合使用,最常見的是和高壓勻質(zhì)的聯(lián)合使用。為了得到穩(wěn)定的藥物制劑,還需要在體系中加入一些調(diào)節(jié)劑。例如牛血清白蛋白、聚維酮、十二烷基硫酸鈉、吐溫-80、羧甲基纖維素鈉等,還需要加入緩沖液、鹽、多元醇、一些滲透壓調(diào)節(jié)劑和抗凍劑等附加劑以滿足不同需要1.2.2.晶核和藥物的作用沉淀法是將藥物溶解到一定的溶劑中形成溶液,這一溶劑稱為良溶劑;然后將藥物的良溶劑溶液加入到另一不能溶解藥物的溶劑中,這一溶劑稱為不良溶劑。在含有藥物的良溶劑滴加到不良溶劑的過程,藥物濃度過飽和,而析出結(jié)晶,通過控制析晶條件組建納米粒子。該技術(shù)涉及兩個關(guān)鍵的階段,即晶核的形成和成長。只有晶核形成快而成長慢才能得到最小粒徑的穩(wěn)定混懸液。兩個階段都受溫度、藥物的過飽和度和機械攪拌的影響。理想的成核溫度應(yīng)低于成長溫度。少量藥物溶于與水互溶的溶劑,再與水快速混合而產(chǎn)生的高過飽和度會使藥物自發(fā)成核。隨著晶核周圍過飽和程度降低、晶核成長變慢,結(jié)晶生長受到抑制,最終可得到納米粒徑的藥物結(jié)晶。Swarnali等沉淀法的優(yōu)點是操作簡便,生產(chǎn)過程可以一步完成,消耗的機械力較小,適用于穩(wěn)定性較差的藥物。但是應(yīng)用沉淀法的前提條件有兩點:(1)藥物至少能溶于一種良溶劑中;(2)這一良溶劑需要和不良溶劑混溶,因此不適合既不溶于水又不溶于非水溶劑的藥物。由于制備過程中使用了有機溶劑,涉及到有機溶劑的殘留和后處理問題,在去除有機溶劑時可能造成藥物粒徑的變化,還會破壞環(huán)境并影響人體使用的安全性。1.2.2.溫度和壓力對均勻粒子的形成作用這是一項近10年發(fā)展起來的制備超細(xì)微粒的新技術(shù)。在超臨界條件下,溶質(zhì)的溶解度可隨溫度和壓力在較大范圍內(nèi)調(diào)節(jié),降低壓力可以導(dǎo)致過飽和,且可以達(dá)到高的過飽和度,固體溶質(zhì)從超臨界流體中沉析出來,形成平均粒徑較小的均勻粒子。Shin等1.2.2.納米混懸劑的制備方法本法是通過控制噴嘴的大小來調(diào)節(jié)藥物粒徑,將藥物溶于有機良溶劑(水溶性藥物直接用水做溶劑)進(jìn)行噴霧干燥,所得藥物顆粒用含有穩(wěn)定劑的水相分散即得納米混懸劑。此法操作簡單、藥物粒徑可控,但是對于比重特小的藥物來說,再次用水相分散不易形成較好均一的混懸液?？傊?難溶性藥物納米混懸劑的幾種制備方法都各有優(yōu)、缺點,如果單獨使用不能保證制備效果,可以考慮幾種制備方法聯(lián)合使用增加制備效果。有專家報道將高壓勻質(zhì)法和沉淀法聯(lián)合使用制備紫衫醇納米混懸劑2納米混懸劑的性能2.1粒徑分布對納米混懸劑穩(wěn)定性的影響納米混懸劑粒徑大小和粒徑分布直接影響藥物的溶解度、溶出速率以及物理穩(wěn)定性。粒徑及其分布的測定可以采用光子相關(guān)光譜、激光衍射和動態(tài)光散射。多分散指數(shù)(polydispersityindex,PI)是衡量粒徑分布均勻與否的標(biāo)準(zhǔn),PI值0.1~0.25之間,說明納米混懸劑粒徑分布越窄,大于0.5說明粒徑分布廣,即粒徑分布不均勻納米混懸劑Zeta電位的大小是影響其穩(wěn)定性的重要因素。對于納米混懸液,納米粒子之間的排斥作用也有利于膠體分散體的長期穩(wěn)定。一般認(rèn)為,同時存在有靜電穩(wěn)定作用和空間穩(wěn)定作用時,Zeta電位的絕對值20mV就可以維持納米混懸劑的穩(wěn)定,因為靜電穩(wěn)定作用賦予粒子空間足夠的立體排斥力;當(dāng)只有靜電穩(wěn)定作用時,混懸劑的Zeta電位絕對值超過30mV才能維持整個體系的穩(wěn)定2.2納米混懸劑晶型的表征由于制備工藝的差異,同一化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物可能呈現(xiàn)不同的晶型,產(chǎn)生多晶型,多晶型藥物因晶型不同會在穩(wěn)定性、溶出度和生物利用度方面產(chǎn)生影響,進(jìn)而影響藥物的安全性。因此,對納米混懸劑晶體形態(tài)的研究是很必要的,X線衍射法和差示熱量掃描法(differentialheatscanning,DSC)常用于確證藥物的晶型。XRP法能區(qū)分無定型態(tài)和結(jié)晶型態(tài),結(jié)晶態(tài)的藥物通常有一個尖銳的熔點峰,在無定型粒子中則沒有。另外,DSC常作為X線衍射法的補充,不同晶型間的熔點可能不同,DSC可用來區(qū)分不同的晶型。對于微粒的外觀形態(tài),常用掃描電子顯微鏡、透射電子顯微鏡和原子力顯微鏡進(jìn)行考察。2.3納米粒子與藥物釋放速率的關(guān)系提高難溶性藥物的飽和溶解度和溶出速率是納米混懸劑的主要優(yōu)勢之一,納米混懸劑的使用過程中,納米粒子溶解和釋放速率直接影響藥物的吸收速度和程度,因而與藥效密切相關(guān)。固體納米粒子需要溶解為分子形式后才可發(fā)揮治療作用,而藥物分子的形成速度取決于納米粒子的溶出速率。在特定的溶解介質(zhì)中,結(jié)合透析袋法和溶出度法可測定不同納米混懸劑的溶出速率2.4小粒子表面能納米混懸劑屬于熱動力學(xué)不穩(wěn)定體系,其穩(wěn)定性主要由粒徑來決定,與大粒子相比,小粒子比表面積大,具有較高的表面能,因此粒子相互接觸碰撞的機會增加,同時粒子間存在較強的相互吸引力,分子間相互作用力增強,粒子很容易發(fā)生不可逆聚集以降低其表面能3納米混懸劑的應(yīng)用納米混懸劑在開發(fā)難溶性藥物方面得到了日益廣泛的應(yīng)用,但國內(nèi)對納米混懸劑的研究才剛剛起步,而國外發(fā)展迅速,迄今為止已有3種納米混懸劑獲準(zhǔn)上市。如乳腺癌治療藥物紫杉醇靜脈注射劑3.1化合物注射液治療目前用于藥物制備的輔料中有些對人體會產(chǎn)生不安全的影響,通過將藥物制成納米混懸劑可以減少或消除這些影響。例如,市售依托泊苷注射液為增加其溶解度,加入大量的吐溫-80、聚乙二醇、乙醇等溶劑增溶,刺激性大,使用過程中藥物容易析出,患者順應(yīng)性差。另外,依托泊苷注射液的不良反應(yīng)為骨髓抑制,可使患者白細(xì)胞和血小板減少等。作為一種內(nèi)源性物質(zhì),白蛋白具有良好的組織相容性,可生物降解,沒有毒性和免疫原性,以白蛋白為穩(wěn)定劑制備的依托泊苷納米混懸劑其骨髓抑制作用明顯低于市售依托泊苷注射液3.2提高生物利用能力She等由圖1可以看出,該納米混懸劑的達(dá)峰時間顯著縮短2/3,C3.3提高物理穩(wěn)定性10-羥基喜樹堿具有酯環(huán)結(jié)構(gòu),在堿性條件下內(nèi)酯環(huán)容易開環(huán),開環(huán)后藥物失去藥理活性。付強等3.4布帕伐納米混懸劑小球隱孢子蟲是引起艾滋病患者嚴(yán)重腹瀉的主要致病菌,布帕伐醌納米混懸劑不僅能直接作用于胃腸道黏膜上的病原菌,而且能夠克服患者因腹瀉導(dǎo)致的藥物流失。體內(nèi)實驗顯示布帕伐醌納米混懸劑比普通混懸劑的大鼠胃腸道感染指數(shù)低3.5被炎性組織采集在炎性部位,由于一些病變生理學(xué)變化,如內(nèi)皮細(xì)胞損傷,毛細(xì)管通透性增加,組織浸潤等原因,影響了內(nèi)皮細(xì)胞的完整性,導(dǎo)致一定大小的粒子可以被炎性組織攝取在炎性部位從而起到靶向的作用。研究表明粒徑小于100nm時能較高的被炎性組織攝取。如果要實現(xiàn)靶向給藥,可以通過控制納米混懸劑中藥物粒子的粒徑來實現(xiàn)或?qū)ζ浔砻嫘揎梺韺崿F(xiàn),目前比較成功的主要有納米藥物腦靶向和肺靶向,將達(dá)拉根納米混懸劑用吐溫-80和聚異丁基氰丙烯酸鹽進(jìn)行表面修飾后可實驗?zāi)X靶向,用PEG對藥物粒子進(jìn)行表面修飾后,可延長藥物在體內(nèi)的循環(huán)時間,使之富集于炎性部位