藥物共晶的合成策略和表征技術(shù)

在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中，應(yīng)仔細(xì)考慮藥物的性能參數(shù)和臨床藥物的要求，并選擇最佳固體形式。這是因?yàn)榛钚运幬锍煞?activepharmaceuticalingredient，API)的不同固體形態(tài)，如藥物多晶型、鹽類、無(wú)定形和共晶等，會(huì)導(dǎo)致其物理化學(xué)性質(zhì)存在較大差異，對(duì)藥效及藥理毒理作用產(chǎn)生深刻影響。因此，醫(yī)藥行業(yè)工作者在對(duì)藥物的研究進(jìn)程中，確定和選擇藥物最佳固體形態(tài)是至關(guān)重要的一步藥物共晶的晶體工程學(xué)為藥物的晶型設(shè)計(jì)提供了更廣闊的空間，將超分子化學(xué)的概念引入了藥物分子的設(shè)計(jì)中現(xiàn)在，有很多采用晶體工程對(duì)已上市藥物進(jìn)行再研究的報(bào)道，如卡馬西平、阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛等藥物共晶體系中各組分間相互作用的影響追溯藥物共晶的本質(zhì)，它實(shí)際上是一個(gè)由超分子自動(dòng)組裝起來(lái)的體系，是動(dòng)力學(xué)、熱力學(xué)及分子識(shí)別這三方面相互平衡的結(jié)果。在這個(gè)自組裝進(jìn)程中，共晶體系超分子網(wǎng)絡(luò)的產(chǎn)生會(huì)很大程度地受空間效應(yīng)和分子間相互作用的影響，進(jìn)而影響晶體的組成。在藥物共晶體系中，不同組分分子之間的重要相互作用有π-π堆積、范德華力、鹵鍵及氫鍵等。在共晶的研究中，氫鍵是最具影響力的超分子作用力，這是因?yàn)樗谠擉w系中保有較好的方向性和飽和性，并且成鍵后大多強(qiáng)度較大。當(dāng)前，大多數(shù)藥物共晶是通過(guò)氫鍵作用形成的制備方法分類將藥物共晶的制備方法進(jìn)行分類，根據(jù)兩組分在合成時(shí)的形態(tài)可分為固體法及溶液法。其中，固體法是指API與CCF在制備過(guò)程中均是固體，主要有研磨法和熔融法等；而溶液法是指這2個(gè)組分在制備過(guò)程中均為流體狀態(tài)，有溶劑蒸發(fā)法、反應(yīng)結(jié)晶法和混懸結(jié)晶法等。現(xiàn)已出現(xiàn)多種藥物共晶的篩選及制備方法，以研磨法及溶液法最為常見(jiàn)濕法研磨法研磨法即通過(guò)外界的機(jī)械力讓兩組分之間形成分子間作用力，結(jié)合成共晶。該法包括2種不同的技術(shù)手段由此，延伸出另一種加入液體輔助研磨的方法，又稱濕法研磨，該法在藥物共晶的篩選及制備中較為常見(jiàn)熔融結(jié)晶法不需要加入溶劑，通過(guò)將API與配體加熱至熔融，隨后緩慢冷卻至室溫獲得共晶。該法不會(huì)產(chǎn)生溶劑化物，但熔融結(jié)晶過(guò)程缺少剪切力，混合效果不佳。通常需要對(duì)成品進(jìn)行研磨，加強(qiáng)混合效果，但研磨過(guò)程中也可能出現(xiàn)無(wú)定形。溶液結(jié)晶法對(duì)藥物共晶性的影響溶液法相較于固體法的優(yōu)勢(shì)在于既可得到用于單晶測(cè)定的完美晶體，還能用于大批量制備高純度共晶。溶液結(jié)晶法能成功制得共晶的一個(gè)前提條件是：在溶劑中API和CCF之間的作用力要比API或CCF各自間的作用力更強(qiáng)。在溶液中制備共晶會(huì)出現(xiàn)2種情況，一種是API與CCF分子的溶解度相近，另一種是溶解度相差較大，常需根據(jù)不同的溶解度情況選擇不同的溶液制備共晶制備方法優(yōu)化目前，一些新興制備方法，如熱熔擠出(hotmeltextrusion，HME)本文歸納了各共晶制備方法的優(yōu)缺點(diǎn)(表1)，可需根據(jù)物系特性選擇適宜的制備方法。藥物共晶表征晶體工程策略所制得的樣品，可通過(guò)一系列表征技術(shù)來(lái)判斷是否形成共晶，并測(cè)試其理化性質(zhì)。常用的表征技術(shù)有粉末X射線衍射(PXRD)、單晶X射線衍射(SCXRD)、差示掃描量熱法(DSC)、熱重分析(TGA)、傅里葉變換紅外光譜(FT-IR)、拉曼光譜、掃描電鏡(SEM)等。此外，在近幾年的研究中，固態(tài)核磁共振技術(shù)(solidstatenuclearmagneticresonance，SS-NMR)與太赫茲技術(shù)等也逐漸被應(yīng)用。SCXRD和PXRD是表征物質(zhì)及控制質(zhì)量不可缺少的手段，二者分別用于表征完美晶體及粉末。PXRD發(fā)展較早，在藥物共晶表征中用來(lái)判定一些未知的物質(zhì)。通過(guò)將測(cè)試得到的數(shù)據(jù)和數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)比較，從而對(duì)藥物進(jìn)行定性分析。SCXRD是共晶表征技術(shù)中具有權(quán)威性和精確性的方法之一，常用來(lái)明確晶體結(jié)構(gòu)中的空間排列等特性信息，還可用來(lái)得到原子間的鍵長(zhǎng)、鍵角等數(shù)據(jù)。NOONAN等通過(guò)SCXRD技術(shù)準(zhǔn)確分析了咪唑吡啶類抗瘧藥先導(dǎo)物的幾種新超分子產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)熱分析是表征藥物共晶熱性能的常用手段之一，通過(guò)觀察物質(zhì)在加熱過(guò)程中的變化特點(diǎn)來(lái)鑒別藥物原料及藥物共晶。近幾年，DSC還被用作快速篩選共晶的工具。本課題組在鹽酸小檗堿共晶的制備過(guò)程中，利用DSC來(lái)判斷是否形成共晶及形成的共晶是否為純相。BRUNI等還用DSC定量分析了那格列奈-苯甲酰胺共晶的物理化學(xué)性能紅外光譜法可用于藥物共晶樣品的定性分析，當(dāng)各組分結(jié)合形成共晶后，其官能團(tuán)的特征吸收峰會(huì)相應(yīng)地發(fā)生偏移，以此可鑒定是否形成共晶。如，DASILVA等用紅外光譜法鑒別了抗艾滋病藥物拉米夫定與扁桃酸的多組分晶體結(jié)構(gòu)的特性SS-NMR是一項(xiàng)以固態(tài)樣品為測(cè)試對(duì)象的分析技術(shù)，可反映出無(wú)法在溶液狀態(tài)進(jìn)行檢測(cè)(如石墨烯、分子篩)或者結(jié)構(gòu)信息在液體狀態(tài)下將消失或轉(zhuǎn)變(如多晶型藥物、納米材料)的物質(zhì)的結(jié)構(gòu)信息太赫茲時(shí)域光譜是最新的電磁波譜技術(shù)，太赫茲波段位于微波和紅外輻射之間，屬于遠(yuǎn)紅外波段，頻率范圍為0.1～10THz，與大部分有機(jī)分子及基團(tuán)的振動(dòng)和轉(zhuǎn)動(dòng)能級(jí)之間躍遷的能量大致相當(dāng)。太赫茲時(shí)域光譜具有無(wú)損、快速檢測(cè)、信噪比和靈敏度高等優(yōu)點(diǎn)共晶技術(shù)的應(yīng)用理化性質(zhì)及生物利用度是判斷API是否能順利應(yīng)用于臨床的重要因素，因此受到藥物研究者的廣泛關(guān)注。共晶技術(shù)的使用除了可改進(jìn)藥物的穩(wěn)定性、熔點(diǎn)、溶解度、溶出速率及生物利用度等外，還可改善原料藥的流動(dòng)性、可壓縮性等其他基本性質(zhì)。因此，藥物共晶的性質(zhì)研究對(duì)于原料藥的發(fā)展具有重大意義，下面將對(duì)一些關(guān)鍵性質(zhì)進(jìn)行描述。晶體網(wǎng)格內(nèi)分子的性質(zhì)熔點(diǎn)是固體最基本的物理性質(zhì)之一，在固體藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)程中也是尤為重要的一個(gè)考慮因素。藥物晶體的熔點(diǎn)很大程度上受到晶體網(wǎng)格內(nèi)分子的對(duì)稱性、構(gòu)象自由度等的影響，并且與其穩(wěn)定性、溶解度等性質(zhì)間還存有一定的關(guān)系。大量學(xué)者研究了共晶熔點(diǎn)與單組分的變化關(guān)系以及在一系列共晶中是否可對(duì)熔點(diǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)和調(diào)整等AAKER?Y等以在研發(fā)藥物共晶過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)格控制熔點(diǎn)，通常共晶熔點(diǎn)會(huì)在API和CCF這兩組分熔點(diǎn)之間，如阿魏酸-煙酰胺降低溶解度及溶出速率藥物溶解后才能被人體所吸收，若溶解后的濃度低于有效濃度，則會(huì)導(dǎo)致療效不佳。候選藥物在研發(fā)階段因水溶性差便慘遭淘汰的比例高達(dá)90%。因此，解決藥物水溶性差(包括溶解度和溶出速率)的問(wèn)題迫在眉睫。PARK等將水溶性較差的大黃素與煙酰胺制成了1∶2共晶，并測(cè)試了共晶的溶解度、溶出速率等影響因素的因素生物利用度是評(píng)估藥物質(zhì)量的關(guān)鍵參數(shù)之一，會(huì)受到固體藥物顆粒大小、填充劑的緊密程度及生產(chǎn)工藝等諸多因素的影響。此外，藥物的生物利用度與其溶解度、溶出度及穩(wěn)定性等性質(zhì)也有一定關(guān)系。JASANI等制備了酮康唑-對(duì)氨基苯甲酸共晶，體外細(xì)胞試驗(yàn)表明該共晶具有較低的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)了對(duì)幾種念珠菌的抗真菌活性，口服生物利用度比酮康唑提高了6.7倍，這些結(jié)果表明該共晶有可能作為替代抗真菌藥為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存及制定有效期的管理因素提供了理論依據(jù)在新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中，藥物穩(wěn)定性是衡量其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)鍵參數(shù)之一。通過(guò)穩(wěn)定性測(cè)試，提供原料藥或制劑在各種環(huán)境因素如溫度、濕度、光照等影響下，其質(zhì)量隨時(shí)間變化的規(guī)律，可為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存及制定有效期提供科學(xué)依據(jù)。一般，穩(wěn)定性可分為化學(xué)穩(wěn)定性和物理穩(wěn)定性。在評(píng)價(jià)穩(wěn)定性時(shí)，通?？山柚鶳XRD、DSC等表征技術(shù)來(lái)輔助說(shuō)明。例如，若在共晶的PXRD圖譜中觀察到新的特征峰或原特征峰發(fā)生改變，則可說(shuō)明共晶發(fā)生轉(zhuǎn)變。藥物吸濕穩(wěn)定性化學(xué)穩(wěn)定性是指藥物由于水解、氧化等化學(xué)反應(yīng)，含量等指標(biāo)發(fā)生變化。在穩(wěn)定性研究中，吸濕性是重點(diǎn)研究?jī)?nèi)容之一，同時(shí)也是藥物最佳貯存條件確定的依據(jù)。將共晶技術(shù)應(yīng)用于易水合或與水作用后會(huì)降解的藥物，可有效提高吸濕穩(wěn)定性。如KAUR等制備的咖啡因-草酸共晶提高了對(duì)濕度的穩(wěn)定性，即使在相對(duì)濕度(RH)98%的條件下也仍保持穩(wěn)定物理穩(wěn)定性制劑的物理穩(wěn)定性指標(biāo)主要是顏色、溶解性、溶出速度等。SHINOZAKI等制備了左氧氟沙星與美替他莫的新型藥物-藥物共晶藥物流動(dòng)性的研究藥物的可制造性能及微粒學(xué)性質(zhì)在制藥過(guò)程中也是重要的考慮因素之一。因此，深入研究藥物的流動(dòng)性，對(duì)于壓片、填充、混合等工藝都具有重要意義，而晶體工程策略也為提高藥物的流動(dòng)性提供了契機(jī)。HIENDRAWAN等報(bào)道一種新型的對(duì)乙酰氨基酚與5-硝基異苯基酸的共晶具有更好的壓片性能藥物共晶的定義及應(yīng)用現(xiàn)狀以前改善API理化性質(zhì)的常見(jiàn)方法是制成絡(luò)合物或者成鹽，但這些方法均要求API至少有1個(gè)離子化中心，即非離子型藥物是不能通過(guò)成鹽或制成絡(luò)合物的方式來(lái)改變理化性質(zhì)的。另一方面，藥學(xué)可用且無(wú)毒的酸或堿較少。研究表明，僅有10種可用于成鹽的酸性配位分子的使用率超過(guò)了1%，而可用于成鹽的堿性配位分子的使用率則更低。相較而言，共晶中的各組分可以是中性分子，因而藥物共晶可涵蓋所有的API，包括酸、堿及非離子型化合物。并且，潛在的可用來(lái)與API形成共晶的分子很多，包括食品添加劑、維生素、防腐劑、氨基酸、礦物質(zhì)及其他活性分子，甚至還可以是其他的API。也就是說(shuō)，對(duì)于那些不可解離的藥物，共晶是一種重要的改變其固體形態(tài)的技術(shù)手段。共晶是一個(gè)蓬勃發(fā)展并可直接應(yīng)用于制藥的研究領(lǐng)域。目前，藥物共晶通常出現(xiàn)在專利中用以和那些新穎性、創(chuàng)造性和實(shí)用性標(biāo)準(zhǔn)作比較。作為一項(xiàng)全面的、新的固相組合，藥物共晶專利能提供一個(gè)獨(dú)特的商業(yè)利益與市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)。隨著共晶在醫(yī)藥方面的應(yīng)用逐漸增多，在經(jīng)過(guò)研究和評(píng)估后，找到共晶的科學(xué)和商業(yè)價(jià)值，