硫辛酸在內(nèi)分泌科的應(yīng)用第1頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月硫辛酸化學(xué)結(jié)構(gòu)式羥基（水溶性、V-C）二硫鍵（氧化還原反應(yīng)場所、脂溶性、V-E）分子式為C8H14O2S2，相對分子質(zhì)量為206．33第2頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月硫辛酸是一種存在于線粒體的酵素；其抗氧化能力是VC的100-200倍、VE的300-600倍。

硫辛酸兼具脂溶性與水溶性特性，在體內(nèi)經(jīng)腸道吸收后可到達細胞任何部位，提供人體全面效能。是細胞代謝通路中，制造能量環(huán)節(jié)不可或缺的成份，在細胞內(nèi)外抵抗自由基，加強細胞的修復(fù)能力。促進細胞吸收營養(yǎng)，排出廢物，修補受傷部位，增強免疫系統(tǒng)。硫辛酸可以除去重金屬，幫助肝臟清除身體中的其他毒素。什么是硫辛酸Ref:Lipoicacid:physiologicmechanismsandindicationsforthetreatmentofmetabolicsyndrome.2007,16(3):291-302Energymetabolismandoxidativestress:impactonthemetabolicsyndromeandtheagingprocess.Endocrine(2006)29:27-32.第3頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月硫辛酸藥理機制綜述高效抗氧化劑■捕捉清除自由基

■與金屬離子螯合

■修復(fù)受損細胞

■影響基因表達抗氧化劑的抗氧化劑影響機體代謝第4頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月硫辛酸藥理機制——高效抗氧化劑(1)捕捉清除自由基硫辛酸具有雙硫五元環(huán)結(jié)構(gòu)，具有顯著的親電性和與自由基反應(yīng)的能力。它可清除體內(nèi)常見的羥基自由基(HO·)、一氧化氮自由基(NO·)和過氧化亞硝基(ONOO·)等自由基和過氧化氫(H2O2)、單線態(tài)氧(1O2)和次氯酸(HClO)等易于產(chǎn)生自由基的物質(zhì)。其還原產(chǎn)物二氫硫辛酸還能清除體內(nèi)常見的過氧化物自由基(ROO·)和超氧自由基(O2－·)。Ref：KurlandCG,AnderssonSGE.OriginandEvolutionoftheMitochondrialProteome.Microbiol.Mol.Biol.Rev.(2000)64:786-820.MaríM,MoralesA,ColellA,García-RuizC,Fernández-ChecaJC.Mitochondrialglutathione,akeysurvivalanti-oxidant.AntioxidRedoxSignal.(2009)11(11)2685-700第5頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月氧化型硫辛酸（LA）OH還原型硫辛酸（DHLA）SHOHHS硫辛酸清除捕捉自由基機制Ref：KurlandCG,AnderssonSGE.OriginandEvolutionoftheMitochondrialProteome.Microbiol.Mol.Biol.Rev.(2000)64:786-820.第6頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月硫辛酸清除自由基作用范圍硫辛酸在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)換為還原型二氫硫辛酸，二者均為強抗氧化劑、可以同時清除反應(yīng)性氧簇(ROS)和反應(yīng)性氮簇(NO、NO·)兩大類自由基，即：硫辛酸對所有自由基均有清除作用。羥基自由基（·OH）過氧化氫（H2O2）單線態(tài)氧（1O2）一氧化氮自由基(NO·)過氧化亞硝基（·OONO）過氧化物自由基

(ROO·)超氧自由基（O2·）次氯酸(HClO)硫辛酸二氫硫辛酸Ref：TeichertJ,PreissRHigh-performanceliquidchromatographymethodsfordeterminationoflipoicanddihydrolipoicacidinhumanplasma.MethodsEnzymol.1997;279:159-66.第7頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月與金屬離子螯合

Fe2＋、Cu2＋、Hg2＋等過渡金屬離子及砷等元素在機體的氧化過程中起催化作用，從而導(dǎo)致組織損傷。硫辛酸及二氫硫辛酸可以與這些金屬離子螯合，消除其催化作用，降低機體的氧化作用，抑制自由基的形成。硫辛酸藥理機制——高效抗氧化劑(2)Ref：NesbittNM,CicchilloRM,LeeKH,GroveTL,BookerSJ.LipoicAcidBiosynthesis.Chapter2ininAlphaLipoicAcid:EnergyProduction,AntioxidantActivityandHealthEffects.PackerL,PatelM,eds.BocaRaton,NewYork,London:Taylor&FrancisPublishers(2008)349-371第8頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月例如：研究表明，當硫辛酸與砷的摩爾比為8∶1時，可以完全防止小鼠砷中毒。硫辛酸與金屬離子螯合機制Ref：HongYS,JacobiaSJ,PackerL,PatelMS.Theinhibitoryeffectsoflipoiccompoundsonmammalianpyruvatedehydrogenasecomplexanditscatalyticcomponents.FreeRadicBiolMed.(1999)26(5-6)685-94.第9頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月修復(fù)受損細胞硫辛酸不僅對長時間的氧化損傷有較強抵抗作用，而且對VC和VE不能修復(fù)的、較嚴重的細胞氧化損傷也可進行有效修復(fù)。并且由于硫辛酸具有脂溶性，二氫硫辛酸具有水溶性，二者結(jié)合可以深入到細胞中的各個部位而起作用，而只具有脂溶性或水溶性的抗氧化劑卻沒有這一功能。硫辛酸藥理機制——高效抗氧化劑(3)Ref：JordanSW,CronanJEJr.(1997)."Anewmetaboliclink.TheacylcarrierproteinoflipidsynthesisdonateslipoicacidtothepyruvatedehydrogenasecomplexinEscherichiacoliandmitochondria.".JBiolChem.272(29):17903–6.CronanJE,ZhaoX,JiangY.(2005)."Function,attachmentandsynthesisoflipoicacidinEscherichiacoli.".AdvMicrobPhysiol.50:103–46.第10頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月影響基因表達

NF-κB是一種能與免疫球蛋白κ鏈基因的增強子κB序列特異性結(jié)合的核蛋白因子，硫辛酸和二氫硫辛酸能夠調(diào)節(jié)NF-κB的激活。并且硫辛酸能夠阻止HIV復(fù)制，影響c-fos類原癌基因的表達，對自由基代謝過程中的中間產(chǎn)物H2O2造成的細胞DNA氧化損傷具有明顯的保護作用。硫辛酸藥理機制——高效抗氧化劑(4)Ref：WalgrenJL,AmaniZ,McMillanJM,LocherM,BuseMG.EffectofR(+)-alpha-lipoicacidonpyruvatemetabolismandfattyacidoxidationinrathepatocytes.Metabolism.(2004)53(2)165-73.第11頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月除了自身具有抗氧化作用外，硫辛酸在體內(nèi)的產(chǎn)物二氫硫辛酸還可以激活生物體中其他抗氧化劑的代謝循環(huán)。二氫硫辛酸可通過還原反應(yīng)再生VC、谷胱甘肽等抗氧化劑，間接還原再生VE。例如：硫辛酸/二氫硫辛酸的還原電位為-0.32v，而氧化型谷胱甘肽(GSSG)/還原型谷胱甘肽(GSH)的還原電位為-0.24v，因此，二氫硫辛酸可以使GSSG的二硫鍵斷裂生成巰基，從而還原再生GSH。另外，硫辛酸還可以阻止Cu2+催化VC氧化。因此硫辛酸也被稱作：“抗氧化劑的抗氧化劑”又因其兼具水溶性脂溶性：“萬能抗氧化劑”硫辛酸藥理機制—抗氧化劑的抗氧化劑(4)Ref：CarlsonDA,SmithAR,FischerSJ,YoungKL,PackerL.TheplasmapharmacokineticsofR-(+)-lipoicacidadministeredassodiumR-(+)-lipoatetohealthyhumansubjects.AlternMedRev.(2007)12(4)343-51.第12頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月硫辛酸再生體內(nèi)其他抗氧化劑機制硫辛酸在線粒體中通過自身的還原形式，在清除自由基的同時，以其強大的抗氧化能力再生維生素C和維生素E。Ref：LapennaD,CiofaniG,PierdomenicoSD,GiamberardinoMA,CuccurulloF.Dihydro-lipoicacidinhibits15-lipoxygenase-dependentlipidperoxidation.FreeRadicBiolMed.2003Dec15;35(10):1203-9.HaramakiN,AssadnazariH,ZimmerG,SchepkinV,PackerL.TheinfluenceofvitaminEanddihydro-lipoicacidoncardiacenergyandglutathionestatusunderhypoxia-reoxygenation.BiochemMolBiolInt.1995Nov;37(3):591-7.維生素E維生素E自由基過氧化物自由基脫氫過氧化物二氫硫辛酸硫辛酸半泛醌泛醌半脫氫維生素C維生素C輔酶Q10谷胱甘肽循環(huán)第13頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月影響代謝的抗氧化劑硫辛酸作為?；d體，存在于丙酮酸脫氫酶(PyruvateDehydrogenase)和α酮戊二酸脫氫酶(αketoglutarateDehydrogenase)中，參與三羧酸循環(huán)，在α酮酸氧化和脫羧過程中起到偶聯(lián)?；D(zhuǎn)移和電子轉(zhuǎn)移的作用，促進丙酮酸的分解，使機體對葡萄糖的利用率明顯提高。硫辛酸藥理機制—影響代謝的抗氧化劑(4)Ref：SchupkeH,HempelR,PeterG,HermannR,WesselK,EngelJ,KronbachT.Newmetabolicpathwaysofalpha-lipoicacid.DrugMetabDispos.(2001)29(6)855-62.第14頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月三羧酸循環(huán)：硫辛酸在機體能量代謝中的作用部位第15頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月硫辛酸的臨床應(yīng)用——糖尿病及其并發(fā)癥糖尿病神經(jīng)病變概述硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機制硫辛酸臨床應(yīng)用效果硫辛酸使用方法第16頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月糖尿病神經(jīng)病變概述糖尿病神經(jīng)病是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，累及感覺、運動及自主神經(jīng)產(chǎn)生各種各樣的臨床表現(xiàn)，所以近年來引起了廣泛的關(guān)注。糖尿病神經(jīng)病的患病率極不一致范圍自5%-100%占新發(fā)現(xiàn)的糖尿病患者7.5%、發(fā)病25年患病率為50%IDDM和NIDDM中沒有顯著性差異，NIDDM略高。世界各地區(qū)糖尿病神經(jīng)病變患病率情況第17頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月小纖維型大纖維型自主神經(jīng)型燒灼痛震動覺消失心律失常皮膚感覺過敏（痛覺30%）位置學(xué)消失體位性低血壓麻木輕觸覺減退發(fā)汗異常撕裂樣痛感覺性共濟失調(diào)腸麻痹痛溫覺喪失腱反射消失神經(jīng)性腹瀉足部潰瘍神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢陽痿內(nèi)臟痛覺消失逆行性射精糖尿病神經(jīng)病變主要癥狀與體征第18頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月糖尿病神經(jīng)病變病理改變軸索減少髓鞘改變洋蔥樣改變小血管改變第19頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月治療方法運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度神經(jīng)中血流軸索運輸誘發(fā)電位波幅ARI+-+-胰島素+-+-肌醇+-+-前列腺素E1+---必需脂肪酸+---神經(jīng)節(jié)苷脂+-+-胍乙啶++--胰島細胞/胰腺移植+--+ACTH類同物+---慢性電刺激+---氨基胍++--乙酰肉毒堿+--+阿卡波糖+---甲基鈷胺+---高壓氧+---吡羅昔康---+糖尿病神經(jīng)病變既往治療方法？第20頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月糖尿病并發(fā)癥統(tǒng)一機制學(xué)說提出，線粒體超氧化物產(chǎn)生過多是導(dǎo)致包括糖尿病周圍神經(jīng)病變在內(nèi)的糖尿病慢性并發(fā)癥的共同機制。具體途徑包括多元醇和己糖胺通路增加，晚期糖基化終末產(chǎn)物的形成，蛋白激酶C激活和NF-κB激活等。Ref：BrownleeM.Biochemistryandmolecularcellbiologyofdiabeticcomplication.Nature,2001,414:813-20HeartOutcomesPreventionEvaluationStudyInvestigators.Effectsoframipriloncadiovascularandmicrovascularoutcomesinpeoplewithdiabetesmellitus:resultsofHOPEstudyandMICRO-HOPEsub-study.Lancet，2000,355:253-259AreOxidativeStress?ActivatedSignalingPathwaysMediatorsofInsulinResistanceandβ-CellDysfunction?Diabetes.JLEvans,IDGoldfine,BAMaddux,GMGrodsky-Diabetes,2003糖尿病神經(jīng)病變機制(1)第21頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機制促進丙酮酸分解、增強葡萄糖有氧代謝減輕自由基對胰島β細胞的損害改善胰島素抵抗、提高胰島素敏感性通過阻斷多元醇通路，防止神經(jīng)纖維水腫萎縮清除自由基，減少自由基對周圍神經(jīng)的損害增加周圍神經(jīng)血流量、減少神經(jīng)低灌注、改善微循環(huán)修正神經(jīng)肽缺陷，使神經(jīng)肽、神經(jīng)生長因子恢復(fù)正常第22頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機制(1)一.促進丙酮酸分解、增強葡萄糖有氧代謝硫辛酸丙酮酸脫氫酶酮戊二酸脫氫酶線粒體內(nèi)輔酶A分離葡萄糖有氧代謝促進葡萄糖有氧代謝激活增強促進肝臟糖異生作用減弱胰島素受體激酶磷脂酰肌醇激酶增強葡萄糖攝取利用促進第23頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機制(2)二.減輕自由基對胰島β細胞的損害胰島β細胞中抗氧化的酶含量比其他組織細胞少很多，因此，β細胞更容易受到自由基的損害，硫辛酸可以針對自由基對β細胞的攻擊產(chǎn)生直接的保護作用。正常胰島組織糖尿病胰島組織使用硫辛酸治療后Ref：XianwenYiandNobuyoMaeda.α-LipoicAcidPreventstheIncreaseinAtherosclerosisInducedbyDiabetesinApolipoproteinE–DeficientMiceFedHigh-Fat/Low-CholesterolDiet.Diabetes.2006,55(8):2238-2244第24頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機制(3)三.改善胰島素抵抗、提高胰島素敏感性通過2-脫氧葡萄糖攝取實驗觀察幾種抗氧化劑對胰島素敏感性的影響：硫辛酸（LA）顯著改善胰島素抵抗、提高胰島素敏感性，而且優(yōu)于V-C和V-E。Ref：ProtectionAgainstOxidativeStress—InducedInsulinResistanceinRatL6MuscleCellsbyMicromolarConcentrationsofα-LipoicAcid.Diabetes.2001,50(2):404-410

第25頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月四.硫辛酸通過阻斷多元醇通路，防止神經(jīng)纖維水腫萎縮。硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機制(4)正常對照糖尿病對照硫辛酸治療糖尿病Ref：GianturcoV,BellomoA,D'OttavioE,FormosaV,IoriA,MancinellaM,TroisiG,MariglianoV.Impactoftherapywithalpha-lipoicacid(ALA)ontheoxidativestressinthecontrolledNIDDM:apossiblepreventivewayagainsttheorgandysfunction?ArchGerontolGeriatr.(2009)49Suppl1:129-33.第26頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月五.硫辛酸清除自由基，減少自由基對周圍神經(jīng)的損害（1）

。硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機制(5)硫辛酸改善糖尿病患者神經(jīng)血流量（與患者比較：P＜0.05）Ref：PackerL,WittEH,TritschlerHJ.Alpha-lipoicacidasabiologicalantioxidant.FreeRadicBiolMed.1995Sep;19(2):227-50.＊＊＊第27頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月五.硫辛酸清除自由基，減少自由基對周圍神經(jīng)的損害（2）。硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機制(5)硫辛酸改善糖尿病患者神經(jīng)血管阻力（與患者比較：P＜0.05）Ref：PackerL,WittEH,TritschlerHJ.Alpha-lipoicacidasabiologicalantioxidant.FreeRadicBiolMed.1995Sep;19(2):227-50.＊＊第28頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月五.硫辛酸清除自由基，減少自由基對周圍神經(jīng)的損害（3）。硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機制(5)硫辛酸提高糖尿病患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度（與患者比較：P＜0.05）Ref：PackerL,WittEH,TritschlerHJ.Alpha-lipoicacidasabiologicalantioxidant.FreeRadicBiolMed.1995Sep;19(2):227-50.＊＊第29頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月六.硫辛酸增加周圍神經(jīng)血流量、減少神經(jīng)低灌注、改善微循環(huán)。Ref：StevensMJ,ObrosovaI,etal.EffectsofDL-alpha-lipoicacidonperipheralnerveconduction,bloodflow,energymetablism,andoxidativestressinexperimentaldiabeticneuropathy.Diabetes,2000,49:1006-1015硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機制(6)糖尿病外周血管硫辛酸干預(yù)后第30頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月硫辛酸在國外作為處方藥用于糖尿病周圍神經(jīng)病變已過30年。四個大規(guī)模臨床試驗證實：糖尿病周圍神經(jīng)病變患者補充硫辛酸（LA，600mg/d，3周）明顯緩解患者麻木、疼痛、灼痛感等外周神經(jīng)癥狀。德國HeinrichHeine大學(xué)的Ziegler等醫(yī)師報道了對328例非胰島素依賴型糖尿病及有癥狀周圍神經(jīng)病變患者的研究結(jié)果，病人接受1200mg及600mg硫辛酸3周后，由神經(jīng)病變所引起的疼痛及麻木感均有所減輕。硫辛酸臨床應(yīng)用資料（1）第31頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月在德國，硫辛酸已被列為治療糖尿病并發(fā)癥的必然用藥，可在12個星期內(nèi)減輕神經(jīng)痛；口服及靜脈注射600mg劑量，可以長期舒解其病痛；在另一個實驗中，研究人員得出的結(jié)果是，320個因神經(jīng)痛住院的患者，服食了三個星期的硫辛酸后，癥狀有了80%的改善。美國FDA于1997年批準硫辛酸上市，硫辛酸是目前唯一被確認并已治療糖尿病多發(fā)性病變的藥物。硫辛酸臨床應(yīng)用資料（2）第32頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月硫辛酸臨床應(yīng)用資料（3）近年來，國際周圍神經(jīng)協(xié)會（peripheralnervesociety）提出“總癥狀評分（totalsymtemscore）”來評估神經(jīng)癥狀及其缺陷。Ref:TheSensorySymptomsofDiabeticPolyneuropathyAreImprovedWithα-LipoicAcid：TheSYDNEYTrial.DiabetesCare.2003,26(3):770-776試驗結(jié)果提示：硫辛酸能夠有效緩解糖尿病神經(jīng)病變的“疼痛、麻木感覺異常、灼痛”第33頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月硫辛酸對糖尿病患者的臨床應(yīng)用綜述應(yīng)用硫辛酸（600mg）的第二天以后，周圍神經(jīng)癥狀開始減輕、特別是疼痛感的減輕；應(yīng)用硫辛酸（600mg）三周，可以減少糖尿病神經(jīng)病變的主要癥狀、同時改善神經(jīng)病變?nèi)毕荩粦?yīng)用硫辛酸（800-1800mg）4個月，可以改善內(nèi)臟自主神經(jīng)病變、改善下肢運動及感覺神經(jīng)功能。第34頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月關(guān)于硫辛酸，我們還需要知道……硫辛酸的分類？硫辛酸和甲鈷胺用法有何異同？硫辛酸有什么副作用？硫辛酸使用注意事項？……第35頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月硫辛酸的分類R-硫辛酸右旋S-硫辛酸左旋分子手性旋光性發(fā)揮主要的生物活性基本上沒有生物活性的，但也沒有副作用硫辛酸是R-硫辛酸和S-硫辛酸的混合物，也就是混旋硫辛酸，里面既含有左旋又含有右旋成分。第36頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月硫辛酸V.S.甲鈷胺？硫辛酸在已知天然抗氧劑中效果最強。通過抑制脂質(zhì)氧化，清除自由