抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)概述

2010年8月2023/9/21結(jié)核病的歷史紀(jì)元前一萬年紀(jì)元前500年

漢唐隋時(shí)代

1650年

命名結(jié)核1865年

證實(shí)結(jié)核病具有傳染性

1882年

發(fā)現(xiàn)結(jié)核菌1921年

卡介苗1944年

1908年

結(jié)核菌素皮試鏈霉素1952年

異煙肼1966年

利福平1971年

短程化療1995年

DOTS策略STOPTB策略2005年

化療時(shí)代前結(jié)核病的治療19世紀(jì)療養(yǎng)法1882年人工氣胸1911年胸廓成形術(shù)1933年人工氣腹法1937年萎陷療法1940年肺切除術(shù)抗結(jié)核藥物的發(fā)現(xiàn)1944年鏈霉素1946年對(duì)氨基水楊酸、結(jié)核胺1950年乙胺丁醇1951年異煙肼1952年吡嗪酰胺1955年環(huán)絲氨酸1956年乙硫異煙胺、卡那霉素1962年卷曲霉素1965年利福平1950

20081952

Triple-agentregimen:Streptomycin(S)PAS

Isoniazid(H)1963

Rifampin(R)discovered1974

BMRCTrialsaddR&Z

19701954Pyrazinamide(Z)discovered–butlivertoxicityTreatmentlastsfrom12-24monthsStandardRegimenby1960sbasedonS,H,PAS1970BMRCTrialsaddRTreatmentshortenedto9monthsStandardTherapy2months:R,H,Z,S/E+4months:R,HTreatmentshortenedto6months198019601984

FluoroquinolonefoundusefulforMDR-TB

2006

MajorXDR-TBoutbreaksintensifythesearchfornewdrugs

結(jié)核病化學(xué)治療的演化我國常用的抗結(jié)核二線藥我國常用的抗結(jié)核二線藥為卡那霉素、卷曲霉素、丁胺卡那、氟喹諾酮類（氧氟沙星和左氧氟沙星）、丙硫異煙胺（1321th）、對(duì)氨水楊酸鈉、對(duì)氨水楊酸異煙肼等?？菇Y(jié)核治療可能消滅不良反應(yīng)

（adversedrugreactions,ADRs）結(jié)核病需要多種抗結(jié)核藥品聯(lián)合使用，不間斷用藥半年以上，在治療過程中病人可能消滅各種不同程度的不良反應(yīng)（adversedrugreactions,ADRs），而影響結(jié)核病的防治。因此，在結(jié)核病治療中要全面了解并注意觀察可能消滅的不良反應(yīng)，準(zhǔn)時(shí)處理，使病人能夠堅(jiān)持完成治療，避開發(fā)生嚴(yán)重的后果。2023/9/27某地對(duì)1993～2001年登記的初治涂陽肺結(jié)核患者2058例中消滅藥品不良反應(yīng)380例（18.5%），因藥品不良反應(yīng)中斷治療者44例,占消滅藥品不良反應(yīng)病例的11.6％,為未消滅藥品不良反應(yīng)病例中斷治療者的3.1倍，其中肝損害是病人中斷治療的主要因素。2000年至2005年住院肺結(jié)核病例924例中,抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)者302例(32.7％),以肝損害、位聽神經(jīng)損害、血液學(xué)特別及胃腸反應(yīng)為主(82.1％)，因藥品不良反應(yīng)致終止治療率14.6％。2023/9/28WHO統(tǒng)計(jì),藥品不良反應(yīng)發(fā)生率一般為5%～20%,住院病人約有10%～15%發(fā)生藥品不良反應(yīng)，進(jìn)展中國家死亡病例的死因不僅是疾病本身,也包括不平安不合理用藥。1890至1980年間,全球報(bào)道的重大藥害大事有16件,累計(jì)死亡人數(shù)2.2萬多,傷殘人數(shù)1.1萬以上。中國有殘疾人5000～8000萬,其中三分之一為聽力殘疾,60%～70%致聾緣由與藥品不良反應(yīng)有關(guān)。我國

每年5000多萬住院患者中至少有250萬人與藥品不良反應(yīng)有關(guān),住院病人中發(fā)生藥品不良反應(yīng)的則有500～1000萬人

。2023/9/29一、“藥品不良反應(yīng)”的定義二、藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率三、發(fā)生藥品不良反應(yīng)的有關(guān)因素四、藥品不良反應(yīng)的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)五、提高對(duì)藥品不良反應(yīng)(ADR)知識(shí)的熟識(shí)六、加強(qiáng)對(duì)藥品不良反應(yīng)的預(yù)防和處理2023/9/210一、“藥品不良反應(yīng)”的定義(一)我國“藥品不良反應(yīng)”的定義國家食品藥品監(jiān)督管理局2004年3月4日頒布《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與管理方法》藥品不良反應(yīng)定義為：“合格藥品在正常用法、用量下，消滅的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。”2023/9/211“藥品不良反應(yīng)”的定義對(duì)藥品不良反應(yīng)的認(rèn)定須滿意以下三個(gè)要素：一是藥品必須合格、使用假冒偽劣藥品及其他不合格藥品消滅的反應(yīng)，不屬于藥品不良反應(yīng)的范疇；二是用藥必須符合藥品說明書明示的規(guī)定，在正常的使用范圍內(nèi)。任何非正常的、不合理的及超大劑量的閱歷用藥、沒有依據(jù)的所謂“個(gè)體化給藥”不是藥品不良反應(yīng)，不在藥品不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)之列；三是消滅了與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)，具有非預(yù)期性和有害性。2023/9/212(二)世界衛(wèi)生組織“藥品不良反應(yīng)”的定義世界衛(wèi)生組織于1972年提出藥品不良反應(yīng)的定義為：

“正常劑量的藥物用于預(yù)防、診斷、治療疾病，或調(diào)節(jié)生理機(jī)能時(shí)消滅的有害的、與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)”。由用藥不當(dāng)所引起的反應(yīng)，如用錯(cuò)藥品及劑量、濫用藥品、自殺性過量服藥等不包括在內(nèi)。2023/9/213WHO國際藥物監(jiān)測(cè)合作中心主任IRalphEdwards教授建議藥品不良反應(yīng)定義為：“藥物用于防治疾病而引起的可以覺察到的有害的或不利的反應(yīng)，這預(yù)示著連續(xù)給藥會(huì)有危險(xiǎn)，需要預(yù)防或特定治療措施，或削減劑量，乃至停藥”。并提出藥品（medicines）或藥劑(medicaments)不良反應(yīng)，而不是藥物不良反應(yīng)，由于藥品不僅含有活性成分，還含有其他成分。2023/9/214(三)常見的藥品不良反應(yīng)

藥品不良反應(yīng)包括副作用、毒性反應(yīng)、過敏反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)致畸作用等

2023/9/215常見的藥品不良反應(yīng)1、副作用：副作用不是不良反應(yīng)的同義詞在正常劑量下消滅與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)稱為副作用（sideeffect）藥品的副作用不是必定消滅的。副作用一般比較略微，多為可逆性機(jī)能變化，停藥后通常很快消退。副作用隨用藥目的不同而轉(zhuǎn)變，阿托品作為麻醉前給藥抑制腺體分泌，

術(shù)后腸脹氣，尿潴留為副作用阿托品用于解除膽道痙攣時(shí)，

心悸、口干成為副作用2023/9/216副作用(2)異煙肼谷氨酸脫羧——輔酶(維生素B6)——C-氨基丁酸

C-氨基丁酸在腦中含量降低引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高,發(fā)生眩暈、頭痛、關(guān)注、欣快感、失眠、抽搐、記憶力減退、注意力不集中、發(fā)作性睡病及精神障礙等,并可誘發(fā)癲癇發(fā)作。2023/9/2172、毒性反應(yīng)：大多數(shù)藥物都有或多或少的毒性（toxicity）毒性反應(yīng)（toxicreaction,toxicresponse）藥物引起機(jī)體發(fā)生生理生化機(jī)能特別或組織結(jié)構(gòu)病理變化的反應(yīng)；該反應(yīng)可在各個(gè)系統(tǒng)、器官或組織消滅。毒性作用（toxiceffect）是藥理作用的延長，主要對(duì)神經(jīng)、消化、心血管、泌尿、血液等系統(tǒng)，以及皮膚組織造成損害。各種藥物毒性性質(zhì)和反應(yīng)的臨床表現(xiàn)各相同，但反應(yīng)程度和劑量有關(guān)，劑量加大，則毒性反應(yīng)增強(qiáng)。2023/9/218毒性反應(yīng)(2)藥物引致的毒性反應(yīng)所造成的持續(xù)性的功能障礙或器質(zhì)性病變，停藥后恢復(fù)較慢，甚至終身不愈。如氨基糖苷類抗生素鏈霉素、慶大霉素等具有耳毒性（ototoxicity），可引致第八對(duì)顱神經(jīng)損害，造成聽力減退或永久性耳聾。2023/9/2193、過敏反應(yīng)：過敏反應(yīng)（超敏反應(yīng)）是指有特異體質(zhì)的患者使用某種藥物后產(chǎn)生的不良反應(yīng)如搔癢、各種類型的皮疹、蕁麻疹及過敏性休克。一般人即使到了中毒劑量也不會(huì)發(fā)生過敏反應(yīng)，而特異體質(zhì)患者在使用微小劑量時(shí)就會(huì)發(fā)生，如有的人僅僅接觸青霉素溶液就會(huì)引起嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。由于過敏反應(yīng)僅發(fā)生于特異體質(zhì)患者，故發(fā)病率並不高，但有時(shí)后果嚴(yán)重，甚至可以致命。2023/9/2204、特異質(zhì)反應(yīng)：特異質(zhì)反應(yīng)指有些人服用某些藥品后能消滅一些與藥品本身藥理作用無關(guān)、也和一般人群不同的反應(yīng)，這些反應(yīng)的消滅往往與這些人的先天性、遺傳性因素有關(guān)。例如有些人肝細(xì)胞內(nèi)缺乏乙?；福卯悷熾碌人幤泛笕菀紫麥缍喟l(fā)性神經(jīng)炎。2023/9/2215、后遺反應(yīng)（后作用）：

停藥后血濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘存的生物效應(yīng)。后遺效應(yīng)可能比較短暫，如服用巴比妥類催眠藥后次晨的宿醉現(xiàn)象；也可能比較持久，如長期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素，一旦停藥后腎上腺皮質(zhì)功能低下，數(shù)月內(nèi)難以恢復(fù)。少數(shù)藥物可以導(dǎo)致永久性器質(zhì)性損害，如鏈霉素引起永久性耳聾。2023/9/222（四）藥品不良反應(yīng)的分類按其與藥理作用有無關(guān)聯(lián)而分為兩類A型藥品不良反應(yīng)又稱為劑量相關(guān)的不良反應(yīng)是藥理作用增強(qiáng)所致，常和劑量有關(guān)，一般容易猜測(cè)，其發(fā)生率高而死亡率低。如藥物的副作用、毒性作用、過度作用繼發(fā)反應(yīng)、首劑反應(yīng)、撤藥綜合征B型藥品不良反應(yīng)又稱之為劑量不相關(guān)的不良反應(yīng)是一種和正常藥理作用無關(guān)的特別反應(yīng)，難猜測(cè)，發(fā)生率低而死亡率高。藥物變態(tài)反應(yīng)和特異質(zhì)反應(yīng)均屬B型反應(yīng)。2023/9/223二、藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率

據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率：（1）住院病人：10%~20%；（2）住院病人因藥品不良反應(yīng)死亡：0.24%~2.9%；（3）因藥品不良反應(yīng)而住院的病人：0.3%~5.0%。

藥品不良反應(yīng)每年導(dǎo)致100，000人死亡，為死因中的第四到第六位。2023/9/224抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)主要由異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等藥品引起，發(fā)生時(shí)間多在1周~3月內(nèi)，1~2周有一高峰期，2個(gè)月左右有一高峰期。聯(lián)用利福平、異煙肼等，在肝損害等不良反應(yīng)的發(fā)生上有協(xié)同效應(yīng)。抗結(jié)核藥品的不良反應(yīng)發(fā)生率排序?yàn)槲改c道反應(yīng)、肝損害、關(guān)節(jié)損害、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、過敏反應(yīng)、血液系統(tǒng)反應(yīng)、腎損害等，其中以胃腸道反應(yīng)所占比例較大，肝損害最為重要，其它不良反應(yīng)極少見。2023/9/225異煙肼、利福平和吡嗪酰胺均具有肝毒性，三藥聯(lián)用應(yīng)警惕肝毒性反應(yīng)發(fā)生。異煙肼(300mg/d)單藥的肝損發(fā)生率為0.52%；利福平單藥引起的肝損害發(fā)生率與劑量有關(guān)，<10mg/kg/d為12.5%，>10mg/kg/d上升至23.5%；常規(guī)治療劑量兩藥聯(lián)用(H+R)轉(zhuǎn)氨酶上升發(fā)生率從<1%~>10%，個(gè)別報(bào)道高達(dá)30%。也有不少文獻(xiàn)報(bào)道H與R聯(lián)用并不增加肝損害。2023/9/226吡嗪酰胺(Z)大劑量時(shí)肝損害發(fā)生率高達(dá)15%；但常規(guī)劑量如35mg/kg/d，45mg/kg一周2次或70mg/kg一周一次時(shí)，均未見嚴(yán)重肝損害。有報(bào)道含H.R.Z短化方案的肝損率僅為0.2%~2.8%，并不比不含Z的治療方案高。肝損害除藥品因素外，還與病人自身肝臟有無潛在疾患有關(guān)。2023/9/227國外報(bào)告抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率為3%~10%。英國OrmerodLP等報(bào)告需轉(zhuǎn)變治療的不良反應(yīng)發(fā)生率為5.1%。不良反應(yīng)以肝損害和變態(tài)反應(yīng)居多，肝損害的發(fā)生率大多在3%到10%之間。西班牙TostJR等發(fā)現(xiàn)3510病人中,有106人(3.0%)消滅了嚴(yán)重的肝毒性反應(yīng)，總病死率是4.7%。2023/9/228國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心于2001年11月至2006年2月發(fā)布《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》10期，共55起藥品不良反應(yīng)，其中報(bào)告阿米卡星注射液不良反應(yīng)98例，消滅耳鳴4例，聽力下降15例，血尿、蛋白尿等7例，過敏性休克等7例，其中死亡4例。2023/9/229有關(guān)部門統(tǒng)計(jì)利福平不良反應(yīng)3192例，其中肝損害878例，占27.5%，消滅后遺癥29例，死亡9例。利福平不良反應(yīng)調(diào)查309起，來自于胸科醫(yī)院119起，占38.5%，來自于綜合醫(yī)院者153起，占49.5%，來自于傳染病醫(yī)院者35起，占11.3%，其它單位2起。同時(shí)列為懷疑藥品者133起（43.0%），其中異煙肼86起，吡嗪酰胺47起。2023/9/230中華結(jié)核和呼吸雜志編委會(huì)對(duì)近年收到的35篇（62例）抗結(jié)核藥品引起的副作用的個(gè)案及臨床觀察報(bào)告進(jìn)行了綜合報(bào)告。過敏反應(yīng)占副作用的首位，共37例，占60％，嚴(yán)重反應(yīng)絕大多數(shù)由利福霉素類引起，副作用消滅時(shí)間多為服藥后2個(gè)月以內(nèi)。2023/9/231夏愔愔、詹思延等分析國內(nèi)1996-2005年的文獻(xiàn)117篇。83636病人抗結(jié)核藥品引起的不良反應(yīng)10558例，總發(fā)生率為12.62%。其中肝損害的發(fā)生率為11.90%。乙型肝炎病毒標(biāo)志物陽性或曾有肝病史的結(jié)核病人，其肝損害發(fā)生率明顯高于一般結(jié)核病人。肝損害不良反應(yīng)的轉(zhuǎn)歸較好85.84%病人的不良反應(yīng)治愈。有0.53%的病人遺留后遺癥，1.37%的病人因嚴(yán)重肝損害而死亡。2023/9/232謝莉等分析住院結(jié)核病患者205例，發(fā)生不良反應(yīng)者106例,占51.7%。其中62例合并兩種以上不良反應(yīng)，占30.2%，不良反應(yīng)消滅時(shí)間為即刻~210天，不良反應(yīng)共發(fā)現(xiàn)16種其中以尿酸增高（45例）、肝功能損害（32例）、胃腸道反應(yīng)（24例）、過敏（包括藥品熱）（20例）為多見，絕大多數(shù)患者經(jīng)對(duì)癥處理，調(diào)整方案可連續(xù)治療。發(fā)生不良反應(yīng)最多的藥品為吡嗪酰胺，主要引起尿酸增高和肝功能損害。2023/9/233我國每年新登記發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核病人90萬左右，以10%的不良反應(yīng)發(fā)生率計(jì)算，即將有約9萬人消滅不良反應(yīng)，其中可能有1200人以上因肝損害等死亡。將對(duì)結(jié)核治療造成影響，如因停藥而延遲治療或加重病情，最終導(dǎo)致結(jié)核短程化療失敗直至死亡等。2023/9/234三、發(fā)生藥品不良反應(yīng)的有關(guān)因素誘發(fā)藥品不良反應(yīng)的因素是簡(jiǎn)潔的，大體可分為藥品方面的因素和患者方面的因素。藥品因素包括藥物本身的作用（如毒性作用），以及藥物制劑中主藥以外的其它成分的作用。這些成分如藥物分解產(chǎn)物、副產(chǎn)物、附加劑、溶劑、穩(wěn)定劑、色素、賦形劑等也都能誘發(fā)不良反應(yīng)。患者因素包括患者的內(nèi)在因素如年齡、性別、遺傳、感應(yīng)性、疾病，以及患者的外在因素如環(huán)境、醫(yī)師等。2023/9/235（一）

藥品方面的因素1、藥理作用(1)異煙肼引起的肝損害與異煙肼肝內(nèi)乙酰化的代謝產(chǎn)物乙酰肼有關(guān)，肝臟損害多見于快代謝型者,報(bào)告發(fā)生率約為10%～20%，乙酰肼是異煙肼代謝的必定產(chǎn)物，產(chǎn)生的肝損害是抗結(jié)核藥品固有的本質(zhì)。異煙肼引起的神經(jīng)系統(tǒng)毒性是異煙肼與維生素B6競(jìng)爭(zhēng)同一酶系或兩者結(jié)合從尿排泄增多,導(dǎo)致維生素B6缺乏引起周圍神經(jīng)炎。異煙肼又可因缺乏輔酶(維生素B6)而使C-氨基丁酸在腦中含量降低引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高。2023/9/236藥理作用(2)

異煙肼合用利福平常,因兩藥均為肝細(xì)胞色素P450的酶誘導(dǎo)劑,通過誘導(dǎo)微粒體的作用,增加了乙酰肼的產(chǎn)生,從而增加了異煙肼對(duì)肝臟的作用。服用吡嗪酰胺消滅的血尿酸增高是PZA的代謝產(chǎn)物吡嗪酸可促進(jìn)腎小管對(duì)尿酸的重汲取,抑制尿酸的排泄,進(jìn)而引起高尿酸血癥,引起關(guān)節(jié)幸福或痛風(fēng)急性發(fā)作。

2023/9/2372.藥品的劑量

劑量與不良反應(yīng)有肯定的相關(guān)性，用藥量過大，可發(fā)生中毒反應(yīng)，甚至死亡。間歇給藥的每次藥量會(huì)大于每日療法的給藥量，對(duì)個(gè)別病例，格外是異煙肼的慢代謝型患者，產(chǎn)生藥品不良反應(yīng)和毒性的危險(xiǎn)性會(huì)增大。2023/9/2383.生物利用度的因素有時(shí)同一藥品因來源不同引起療效及不良反應(yīng)上的差異，其緣由除了生產(chǎn)工藝不同產(chǎn)生的質(zhì)量差異外，另一個(gè)可能的緣由就是藥品本身晶型的影響。利福平有Ⅰ型、Ⅱ型、S型及無定型四種晶體，無定型及S型均不穩(wěn)定，國外市售品曾為Ⅱ型結(jié)晶，但吸潮后易轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定型，我國制得的Ⅰ型結(jié)晶，性質(zhì)穩(wěn)定。2023/9/239生物利用度的因素藥品的多晶型對(duì)溶解度或溶出速度的影響可直接影響到藥品的汲取速度，使生物利用度產(chǎn)生差異而影響療效和不良反應(yīng)。利福平當(dāng)與異煙肼及吡嗪酰胺一起制成膠囊或片劑時(shí)，除受晶型的影響外,生物利用度明顯地還受顆粒大小、賦形劑性質(zhì)及制造工藝的影響。由乙醇中結(jié)晶的利福平其生物利用度為從正丁醇中結(jié)晶的32.2%～35.6%。2023/9/2404.藥品的質(zhì)量問題同一藥品，可因廠家不同，制劑技術(shù)差別、雜質(zhì)的除去率不同，而影響其不良反應(yīng)的發(fā)生率。從尼日利亞藥房采樣的INH活性成份超過藥典的限定量，而RMP、PZA及SM的活性成份則低于規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)；從哥倫比亞、愛沙尼亞、印度、拉托維亞、俄羅斯及博茨瓦納結(jié)核病規(guī)劃及藥房采集的RMP及固定劑量復(fù)合劑（FDCs）也均低于規(guī)定標(biāo)準(zhǔn);在美國還有INH生物利用度差的發(fā)現(xiàn)；泰國南方地區(qū)有變質(zhì)受損的乙胺丁醇存在2023/9/2415、賦形劑的影響在制備制劑的過程中，為使制劑成型和穩(wěn)定需要加入各種賦形劑。理論上，輔料應(yīng)為“惰性”物質(zhì)，性質(zhì)穩(wěn)定不與主藥發(fā)生反應(yīng)，無生理活性。實(shí)際上，藥品制劑中的其他成分往往并非“惰性”物質(zhì)，最新討論表明，無活性的賦形劑是不存在的。藥品活性成分可能僅占口服固體制劑的很少部分，而其中大部分為賦形劑等載體成分。2023/9/242賦形劑的影響(2)抗結(jié)核藥鹽酸乙胺丁醇由于原料性質(zhì)特殊，給制劑生產(chǎn)帶來很大困難。原用CMC-Na溶液作粘合劑，但CMC-Na溶液易染菌及易變色等缺點(diǎn)。通過多次試驗(yàn)，選用6％的HPMC水溶液作粘合劑，不但解決了染菌問題，也使生產(chǎn)操作較為簡(jiǎn)便。2023/9/2436.藥品的雜質(zhì)化學(xué)藥品的制取是多方面的，制備的過程又較簡(jiǎn)潔，因此在藥品生產(chǎn)中可能混入微量高分子雜質(zhì)，藥品中含有肯定量雜質(zhì)時(shí)，可能引起不良反應(yīng)，并能阻礙或降低藥品的治療作用。藥品中的雜質(zhì)很可能就是一些病例發(fā)生不良反應(yīng)的緣由之一。2023/9/2447.劑型的影響反應(yīng)的發(fā)生與給藥方式等有關(guān)，與所用藥品無關(guān)，可以轉(zhuǎn)變和應(yīng)用不同劑型來避開由此帶來的不良反應(yīng)的發(fā)生。2023/9/2458.藥品不良相互作用的影響通常情況下，患者在接受治療時(shí)，不是只用一種藥物，而是多種藥物。多種藥品合用常會(huì)發(fā)生藥品相互作用，包括有益相互作用和不良相互作用。藥品不良相互作用(adversedruginteraction)會(huì)造成藥物治療作用減弱，導(dǎo)致治療失敗，也會(huì)使毒副作用增加或治療作用過度增強(qiáng)而危害機(jī)體。2023/9/246藥品不良相互作用的影響(2)異煙肼引發(fā)肝損害的發(fā)生率為0．1％，但與利福平合用時(shí)發(fā)生率高10倍，這是由于利福平對(duì)異煙肼水解酶具有誘導(dǎo)作用，使異煙肼的代謝產(chǎn)物乙酰肼釋放增加，而乙酰肼具有肝毒性。藥品不良相互作用造成的危害，有時(shí)是可以依據(jù)其藥理作用進(jìn)行猜測(cè)，但大多數(shù)是在造成危害后才發(fā)現(xiàn)。因此，聯(lián)合用藥應(yīng)該合理，并加強(qiáng)觀察，預(yù)防ADR的發(fā)生。2023/9/247（二）

機(jī)體方面的因素1.種族差異種族不同發(fā)生的藥品不良反應(yīng)有所不同。例如，日本人和愛斯基摩人中有不少人是快乙?；?，使用異煙肼易產(chǎn)生肝損害；而英國人和猶太人中慢乙?；哌_(dá)60～70％，這些人使用異煙肼易產(chǎn)生周圍神經(jīng)炎。對(duì)于心得安減慢心率的作用，中國人比美國人敏感，同樣的治療劑量，美國人表現(xiàn)為治療作用，而中國人就可能消滅不良反應(yīng)。2023/9/2482.性別Hurtwity報(bào)告,不良反應(yīng)男性發(fā)生率占7.3%(50/682)，女性則為14.2%(68/478)。妊娠結(jié)核是嚴(yán)重危害母嬰健康的妊娠并發(fā)癥之一，抗結(jié)核藥物治療以及不良反應(yīng)處理等將影響妊娠結(jié)核的母嬰健康。2023/9/2493.年齡老年人、少年、兒童對(duì)藥品反應(yīng)與成年人不同，例如青霉素，成年人的半衰期為0.55小時(shí)，而老年人則為1小時(shí)，老年人由于血漿蛋白濃度削減，與藥品結(jié)合能力也降低。乳幼兒藥品代謝速度較成人慢，腎排泄較差，作用點(diǎn)上藥品作用的感受性較高，且易進(jìn)入人腦內(nèi)等。2023/9/2504.個(gè)體差異不同個(gè)體對(duì)同一劑量的相同藥品有不同反應(yīng)，這是正常的“生物學(xué)差異”現(xiàn)象。水楊酸鈉治療，約有2/3的病人在總量為6.5～13.0g時(shí)發(fā)生不良反應(yīng)，但在總量僅為3.25g時(shí)，已有少數(shù)病人消滅反應(yīng)，也有個(gè)別病人在總量達(dá)30.0g左右時(shí)才消滅反應(yīng)，引起反應(yīng)的劑量在不同個(gè)體中相差可達(dá)10倍。2023/9/2515.營養(yǎng)狀態(tài)飲食的不平衡亦可影響藥品的作用，如異煙肼引起的神經(jīng)損傷，當(dāng)處于維生素B6缺乏狀態(tài)時(shí)則較正常情況更嚴(yán)重。對(duì)缺乏煙酸飼養(yǎng)的動(dòng)物，當(dāng)用硫噴妥鈉麻酔時(shí)，作用增強(qiáng)。營養(yǎng)不良者較一般病人易于消滅不良反應(yīng)。2023/9/2526.病理狀態(tài)乙型肝炎病毒標(biāo)志物陽性或曾有肝病史的結(jié)核病人，其肝損害發(fā)生率明顯高于一般結(jié)核病人。HIV+、糖尿病患者、慢性酒精中毒者以及丙肝病毒攜帶也是消滅不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。2023/9/253四、藥品不良反應(yīng)的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

推斷病人是否消滅不良反應(yīng)的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：有明確記錄的相關(guān)用藥史、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查特別，與所用藥品有關(guān)的因果關(guān)系、關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)、強(qiáng)度分級(jí)，按衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)（ADRs）監(jiān)測(cè)中心指定的原則和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)判。消滅ADRs后,再次使用同樣藥品又消滅同樣的癥狀者,視為“肯定”;未再使用者視為“很可能”,以此兩項(xiàng)確定藥品不良反應(yīng)。

2023/9/254藥品不良反應(yīng)的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

診斷藥品性肝炎應(yīng)有以下依據(jù)：應(yīng)用抗結(jié)核藥品史；治療前肝功能正常；有肝損害的癥狀及體征；血清學(xué)檢查肝功能特別；除外其他緣由引起的肝病，格外是病毒性肝炎，以及是否同時(shí)使用其他可致藥品性肝炎的非抗結(jié)核藥品。臨床上藥品性肝炎的診斷多采納逐一排解法，慎用激惹法（再次藥品攻擊）。2023/9/255五、提高對(duì)藥品不良反應(yīng)(ADR)知識(shí)的熟識(shí)調(diào)查醫(yī)務(wù)工作者947名，只有44.9%表示對(duì)以往所服用藥物的ADR知道的比較清楚,人群對(duì)ADR發(fā)生的推斷正確率在60%以上,絕大多數(shù)調(diào)查對(duì)象(占88.5%)表示ADR發(fā)生需要報(bào)告。整體認(rèn)知得分,35～45歲年齡組得分最高(25.86±3.55),各年齡組得分有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(x2=21.73,P＜0.05).此外,不同級(jí)別醫(yī)院HP的得分有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(x2=11.68,P＜0.05)。2023/9/256提高對(duì)藥品不良反應(yīng)(ADR)知識(shí)的熟識(shí)

對(duì)綜合性醫(yī)院299名不同職稱的醫(yī)師、護(hù)師和藥師進(jìn)行問卷調(diào)查，醫(yī)務(wù)人員對(duì)合理使用抗菌藥知識(shí)了解和掌握的程度。按百分制計(jì)分，299名醫(yī)務(wù)人員的平均得分為67.4±14.7。在不同職