單基因遺傳病

SingleGeneDisorder第二節(jié)先天性代謝缺陷前言先天性代謝缺陷的共同規(guī)律糖代謝疾病氨基酸代謝疾病前言先天性代謝缺陷（inbornerrorsofmetabolism）基因突變所引起的酶的結(jié)構(gòu)改變或合成障礙，都有可能引起某種代謝過程的中斷或紊亂。如果這種基因突變恰好發(fā)生在生殖細(xì)胞或受精卵中，就有可能傳遞給后代，從而使后代產(chǎn)生相應(yīng)的先天性代謝缺陷（或遺傳性酶病hereditaryenzymopathy）。首先提出“先天性代謝缺陷”概念的GarrodS1E1-2S2E2-3S3E3-PPS4S5底物中間產(chǎn)物中間產(chǎn)物終產(chǎn)物酶典型代謝途徑示意圖一、先天性代謝缺陷的共同規(guī)律

酶缺陷與酶活性：5%－10%底物堆積和產(chǎn)物缺乏底物分子的大小與性質(zhì)臨床表型與酶缺陷先天性代謝缺陷疾病的類型糖代謝遺傳病氨基酸代謝遺傳病核酸代謝遺傳病脂類代謝遺傳病維生素代謝遺傳病金屬代謝遺傳病藥物代謝遺傳病

……二、糖代謝障礙（一）半乳糖血癥（galactosemia）

臨床表現(xiàn)主要表現(xiàn)為患兒對(duì)乳糖不耐受，嬰兒哺乳后嘔吐、腹瀉，繼而出現(xiàn)白內(nèi)障、肝硬化、黃疸、腹水、智力發(fā)育不全等。發(fā)病機(jī)制半乳糖和1-磷酸半乳糖在血中累積，部分隨尿排出。1-磷酸半乳糖在腦、肝、腎中累積可分別導(dǎo)致智力障礙、肝損傷甚至肝硬化及腎功能損傷等。遺傳學(xué)機(jī)制半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶(GPUT)缺陷，本病為常染色體隱性遺傳，致病基因定位于9p13，發(fā)病率約為1/50000。半乳糖血癥

診斷實(shí)驗(yàn)室檢查測(cè)定酶活性血和尿中半乳糖濃度紅細(xì)胞中半乳糖-1-磷酸的含量預(yù)防及治療

確診后應(yīng)立即停乳，代之豆?jié){。嚴(yán)重者應(yīng)逐日監(jiān)測(cè)尿內(nèi)半乳糖水平。新生兒篩查可早期診斷?？捎醚蛩?xì)胞或絨毛細(xì)胞培養(yǎng)物的酶學(xué)分析行產(chǎn)前診斷。（二）蠶豆病

（葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥）遺傳學(xué)X連鎖不完全顯性，基因定位于Xq28，G6PD缺陷。分布具有世界性，我國(guó)主要分布在長(zhǎng)江以南，尤其是廣東。發(fā)病機(jī)制

G6PD6-p-glucoseGSH

G6PD缺陷，導(dǎo)致GSH生成減少，細(xì)胞抗氧化損傷能力下降，引起紅細(xì)胞膜損傷；血紅蛋白β鏈93位半胱氨酸巰基氧化，四聚體解離，形成Heinz小體，紅細(xì)胞變形能力下降，破壞出現(xiàn)溶血。蠶豆、伯氨喹啉等富含氧化物，服用后可加重該病。臨床表現(xiàn)

常見于10歲以下小兒，1-5歲為發(fā)病高峰。進(jìn)食蠶豆后，蠶豆中的物質(zhì)可使患兒體內(nèi)的葡萄糖六磷酸脫氫酶被分解，導(dǎo)致大量紅細(xì)胞破裂溶血，使患兒出現(xiàn)溶血性貧血。發(fā)病輕重則與吃蠶豆多少無(wú)關(guān)，一般在進(jìn)食蠶豆后1-2天內(nèi)發(fā)病，早期病人常出現(xiàn)全身不適、胃口不佳、發(fā)熱、頭昏等酷似肝炎的癥狀。重癥病人會(huì)由于大量紅細(xì)胞被破壞而釋放出膽紅素，導(dǎo)致黃疸、濃茶樣的血紅蛋白尿、肝脾腫大，并有惡心嘔吐、腹痛等臨床癥狀，若不及時(shí)搶救治療，發(fā)病后1-2天內(nèi)就會(huì)死亡。溶酶體內(nèi)葡萄糖6磷酸酶(G6P)缺乏，內(nèi)吞糖原不能分解，溶酶體過載,膜破裂酶外泄，嚴(yán)重破壞組織細(xì)胞。G-1-P糖原磷酸化酶變位酶G-6-PG6P酶葡萄糖基因突變×酸中毒（三）糖原貯積癥:●遺傳方式：AR

基因定位：17號(hào)染色體，突變后的基因功能完全喪失(Ia型)或部分喪失(Ib型)。

患嬰進(jìn)行性輕度肝腫大，喂養(yǎng)困難，低血糖抽搐和酮尿。1歲時(shí)常有脂肪痢，間歇性發(fā)熱，發(fā)育遲緩，衰弱易疲倦。成人身矮，頰和臀脂肪增多。四肢黃瘤，眼底黃斑。血檢示高脂血癥，高乳酸血癥，酮血癥，痛風(fēng)。肝活檢可見大量糖原和脂質(zhì)儲(chǔ)積。臨床癥狀：粘多糖貯積癥（mucopolysaccharidosis，MPS）發(fā)病機(jī)制

粘多糖由結(jié)締組織合成，是二糖重復(fù)單位串聯(lián)而成的多糖鏈，粘多糖分解時(shí)需要多種酶的參與，這些酶的遺傳性缺陷可導(dǎo)致粘多糖降解受阻，蓄積于溶酶體中形成粘多糖貯積癥。粘多糖貯積癥的幾種類型綜合癥名缺陷的酶基因遺傳主要癥狀MPSⅠα-艾杜糖醛酸酶4p16.3ARMPSⅡ磺艾杜糖醛酸硫酸酯酶Xq28XR智力低下，肝脾腫大，骨骼異常MSPⅢA硫酸乙酰肝素硫酸酯酶17q25.3AR神經(jīng)紊亂肝脾腫大MSPⅢBN-乙酰α-氨基葡糖苷酸17q21ARMSPⅢCN-乙酰α-氨基葡糖苷酸14ARMSPⅢDN-乙酰α-氨基葡糖苷酸12q14ARMPSⅣA硫酸軟骨素硫酸酯酶16q24.3AR發(fā)育遲緩,骨骼異常MPSⅣB硫酸軟骨素硫酸酯酶ARMPSⅤβ-半乳糖苷酶3p21.33AR與Hurler相似MPSⅥ軟骨素-4-硫酸酯酶5q11AR與Huarler相似但癥狀MPSⅦβ-葡糖苷酸酶7q21-11AR與Sanfilippl類似遺傳學(xué)臨床表現(xiàn)患兒出現(xiàn)肝脾腫大、骨骼異常、智力障礙等癥狀，蓄積的粘多糖可隨患兒的尿液排除?；純汗趋喇惓Ｕ扯嗵琴A積癥患兒三、氨基酸代謝障礙（一）苯丙酮尿癥（Phenylketonuria，PKU）遺傳學(xué)一常染色體隱性遺傳性氨基酸代謝病，疾病基因已定位于12q24.1。國(guó)外發(fā)病率約1/4500～1/100000，我國(guó)發(fā)病率約為1/16500。發(fā)病機(jī)制

PKU患者苯丙氨酸羥化酶(PAH)基因突變使患者肝臟內(nèi)PAH缺乏，苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼幔笳咿D(zhuǎn)化為苯丙酮酸和苯乳酸并在體內(nèi)累積，并導(dǎo)致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。

苯丙氨酸與酪氨酸代謝1苯丙酮尿癥2尿黑酸尿癥3白化病苯丙氨酸羥化酶缺乏臨床表現(xiàn)臨床上表現(xiàn)為精神發(fā)育遲緩，皮膚、毛發(fā)和虹膜色素減退，頭發(fā)呈赤褐色，癲癇，濕疹，特殊的鼠樣臭味尿。患兒在出生后若不及早得到低苯丙氨酸飲食治療，便出現(xiàn)不可逆的大腦損害和嚴(yán)重的智力發(fā)育障礙。PKU患者精神發(fā)育遲緩，皮膚、毛發(fā)和虹膜色素減退，頭發(fā)呈赤褐色診斷臨床表現(xiàn)新生兒篩查尿三氯化鐵試驗(yàn)血氨基酸分析酶學(xué)分析DNA分析治療目前臨床上常在嬰兒出生后立即進(jìn)行PKU的篩查，一經(jīng)肯定，立即給患兒停乳，喂給低苯丙氨酸水解蛋白，禁葷食、乳類、豆類和豆制品，可以達(dá)到臨床痊愈。右1為PKU患者；左1為其妹，經(jīng)產(chǎn)前診斷后確診亦為患者，出生后低苯丙氨酸飲食，達(dá)到臨床痊愈。（二）白化?。╝lbinism）遺傳學(xué)酪氨酸酶基因缺陷，遺傳方式為AR；致病基因定位于11q14-q21。發(fā)病機(jī)制患者體內(nèi)酪氨酸酶缺乏，不能有效地催化酪氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)楹谏厍绑w，最終導(dǎo)致代謝終產(chǎn)物黑色素缺乏。酪氨酸酶臨床表現(xiàn)全身白化；視網(wǎng)膜無(wú)色素，畏光。白化病患者視網(wǎng)膜無(wú)色素（三）尿黑酸尿癥(alkaptonuria)遺傳學(xué)本病呈常染色體隱性遺傳，疾病基因定位于3q21-q23，患者尿黑酸氧化酶缺陷。發(fā)病機(jī)制尿黑酸氧化酶臨床表現(xiàn)

病人的尿中含有尿黑酸（alkapton），曝光后可變?yōu)楹谏奈镔|(zhì)，這種病癥在嬰兒期就可表現(xiàn)出來(lái)，到成年時(shí)由于尿黑酸大量沉積于關(guān)節(jié)與軟骨外，使關(guān)節(jié)變性。一般無(wú)明顯的臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎，并發(fā)心臟病。核酸代謝障礙

次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶缺陷癥（Lesch-Nyhansydrome）遺傳學(xué)

本病是一種由于次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）缺陷所致的疾病，XR，基因定位于Xp26-p27.2。

發(fā)病機(jī)制

HGPRT是體內(nèi)核酸補(bǔ)救合成途徑的關(guān)鍵酶，它的缺陷使黃嘌呤、鳥嘌呤向相應(yīng)核苷酸的轉(zhuǎn)化受阻，底物在體內(nèi)堆積，特別是在神經(jīng)系統(tǒng)中的堆積，進(jìn)而引起發(fā)病。臨床表現(xiàn)

患者一般為男性，出生3-4個(gè)月開始出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，激惹不安，煩躁，運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩；約1歲后出現(xiàn)舞蹈樣手足徐動(dòng)，肌張力高，下肢呈剪刀樣交叉；約2-3歲起，表現(xiàn)強(qiáng)迫性自我摧殘行為，多數(shù)智商低于65；患兒精神發(fā)育遲滯，強(qiáng)直性大腦性癱瘓。診斷

紅細(xì)胞、皮膚成纖維細(xì)胞測(cè)定HGPRT酶活性測(cè)晨尿的尿酸/肌酐比值可作篩選手段利用羊水細(xì)胞檢查可行產(chǎn)前診斷治療

現(xiàn)尚無(wú)特殊治療方法，一般采用口服黃嘌呤氧化酶的抑制劑—?jiǎng)e嘌呤醇，可抑制尿酸的生成，防止尿酸結(jié)石和腎臟病損，但不改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。飲食盡量無(wú)嘌呤攝入。著色性干皮病

（xerodermapigmentosumXP）遺傳學(xué)

著色性干皮病為常染色體隱性遺傳病。由于患者體內(nèi)缺乏核酸內(nèi)切酶引起的疾病。本病可分為（XPA-XPG）7型，目前已克隆出XPA、XPB、XPC、XPD的基因，其中XPA定位于9q34.1，XPB定位于2q21。發(fā)病機(jī)制

核酸內(nèi)切酶缺乏→不能切除由紫外線誘發(fā)的嘧啶二聚體（特別是胸腺嘧啶二聚體，T-T）。臨床表現(xiàn)

患者皮膚對(duì)陽(yáng)光過敏，日照后可出現(xiàn)紅斑、水腫、色素沉著、干燥、角化過度及萎縮等皮損。有些病人智能落后，感音神經(jīng)性聾及共濟(jì)失調(diào)。易患基底細(xì)胞癌、鱗癌、惡性黑色素瘤等，均伴有免疫系統(tǒng)的異常。著色性干皮病抗胰蛋白酶缺乏癥

（α1-antitrypsin

）遺傳學(xué)α1抗胰蛋白酶為糖蛋白，基因定位于14q32.1本病遺傳方式為AR。發(fā)病機(jī)制

α1抗胰蛋白酶存在于血漿中，尿液、支氣管分泌物等，可抑制血清中多種蛋白酶活性。

α1-抗胰蛋白酶缺乏癥特征是血清中α1-AT水平下降。脂類代謝遺傳病脂類代謝過程中特異性酶缺乏所引起的遺傳疾病，主要包括：神經(jīng)鞘脂貯積癥、黏脂貯積癥等

1.Gaucher?。撼Ｈ旧w隱性遺傳的溶酶體貯積癥脂類代謝遺傳病

1.Gaucher病：常染色體隱性遺傳的溶酶體貯積癥葡萄糖腦苷脂葡萄糖神經(jīng)酰胺Β-葡萄糖腦苷脂酶

葡萄糖腦苷脂葡萄糖神經(jīng)酰胺Β-葡萄糖腦苷脂酶