非線性藥物動力學

Chapter10NonlinearPharmacokinetics1整理ppt一、線形動力學的基本規(guī)律△血藥濃度與給藥劑量成正比；△藥時曲線下面積（AUC）與給藥劑量成正比；△藥物的消除半衰期（t1/2）與給藥劑量無關△表觀分布容積，清除率與劑量無關……第一節(jié)概述2整理ppt二、非線性動力學現(xiàn)象藥物給藥劑量（g）給藥途徑T1/2（h）水楊酸salylicacid0.25iv2.41.30iv6.110-20iv19.1阿司匹林aspirin1.0oral5.01.3oral6.13整理ppt苯妥英、水楊酸鹽類、阿司匹林、酒精等在體內呈現(xiàn)不同動力學特點，表現(xiàn)為：△血藥濃度隨劑量的增加不成正比的顯著增大；△藥時曲線下面積隨劑量的增加不成正比的顯著增大；△消除半衰期隨劑量的增加而延長△表觀分布容積與劑量有關△生物利用度與劑量有關非線性藥物動力學現(xiàn)象4整理ppt非線性藥物動力學（Nonlinearpharmacokinetics）由于酶的容量限制（capacitylimited)

、載體飽和等原因引起藥物體內變化偏離線性規(guī)律的藥物動力學劑量依賴型藥物動力學

(dose-dependencepharmacokinetics)

藥物動力學參數(shù)的改變都是依賴于劑量的改變，又稱為劑量依賴型藥物動力學時間依賴型藥物動力學

(time-dependencepharmacokinetics)

藥物的劑量不改變，隨著用藥時間的延長，藥物體內過程的變化規(guī)律從非線性動力學到線性動力學（或相反）的改變三、非線性藥物動力學定義5整理ppt一、藥物吸收過程中非線性藥物動力學的形成1.溶解度限制△溶出（溶解）是吸收的前提,胃腸道溶劑（胃液、腸液等）有限△難溶性藥物，呈飽和狀態(tài)，增大劑量，溶解量不會增加△單位劑量的吸收比例下降，生物利用度下降△藥物的吸收不能與給藥劑量成比例的增加，如灰黃霉素第二節(jié)非線性藥物動力學的形成6整理ppt口服不同劑量灰黃霉素，單位劑量的血藥濃度隨劑量的增加而下降7整理ppt原因：胃腸道的吸收為主動轉運，轉運載體的數(shù)量有限，其轉運能力有限結果：吸收總量/給藥劑量的比值下降舉例：核黃素(VitB2)，羥氨芐青霉素(amoxycillin)措施：小劑量重復給藥在餐后服藥2.胃腸道吸收的主動轉運過程被飽和8整理ppt單位劑量的血藥濃度隨劑量的增加而下降9整理ppt劑量增加，藥物吸收比例增大，生物利用度提高，在臨床中較為常見，如口服尼卡地平劑量（mg）生物利用度（%）1019%2022%3028%4038%口服不同劑量尼卡地平(nicardipine)與生物利用度的關系3.可飽和的胃腸道代謝或肝臟首過代謝10整理ppt常見有胃腸道或肝臟首過代謝的藥物心得舒尼卡地平維拉帕米5-氟尿嘧啶丙氧芬氟菲尼酮水楊酰胺肼苯噠嗪心得安部分青霉素11整理ppt1可飽和的血漿蛋白結合△蛋白結合影響表觀分布容積,通常蛋白結合率不變△藥物對結合位點逐步占有，結合藥物與游離藥物比例發(fā)生變化△游離藥物濃度增加，藥物繼續(xù)向組織分布的可能性增大，表觀分布容積增大△如：萘普生(Naproxen)二、藥物分布過程的非線性動力學12整理ppt萘普生AUC隨著口服劑量增加而不成比例的增加劑量1g，AUC隨著劑量增加成比例增加增加劑量，AUC的增加明顯減慢，清除率隨劑量增加而加快13整理ppt藥物與組織結合是向相反的方向進行的藥物濃度增加，結合位點被飽和，藥物在組織附近的濃度增加，向血漿內方向分布的機會增加表觀分布容積下降藥物有酒精、苯妥英、水楊酸鹽2藥物與組織結合飽和14整理ppt藥物與蛋白或組織結合的可飽和性是形成原因藥物與血漿蛋白結合或組織結合對藥物表觀分布容積的影響相反無論藥物與組織還是血漿蛋白結合，提高劑量時游離藥物增加，清除率總是增大，消除加快3.分布過程非線性藥物動力學特點15整理ppt最典型的非線性動力學酶的容量限制引起單一酶催化完成代謝的藥物可以用酶促反應動力學方程描述酶促反應動力學方程（Michaelis-Menten米氏方程）：三、藥物代謝過程中的非線性藥物動力學16整理ppt⑴體內的過程不遵循一級動力學過程⑵劑量增加時，藥物的半衰期延長⑶平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度和藥時曲線下面積（AUC）不成正比，藥物劑量增加，AUC顯著增加⑷藥物代謝產物的組成比例與劑量有關⑸藥物的代謝可能受其它藥物的影響1.代謝過程非線性藥物動力學的特點17整理pptVm：該過程的最大速度，即藥物濃度足夠大時該酶促反應的速度，單位為濃度/時間Km：米氏常數(shù)，相當于該過程最大速度一半時的藥物濃度

2.米氏（Michaelis-Menten）方程：兩參數(shù)均與酶性質和藥物性質密切相關。表示某一特定酶催化某一藥物代謝的能力的大小18整理pptⅠ：當C充分小時，米氏方程可以簡化為：Vm和Km均為常數(shù)藥物在低濃度時，其代謝符合一級動力學過程3.米氏方程的兩個特例19整理pptⅡ：當C充分大時，米氏方程可以簡化為：藥物的消除與藥物濃度無關，藥物符合零級動力學過程20整理ppt⑴理論上，通過藥酶代謝的藥物，隨濃度增加，代謝規(guī)律是從一級動力學到零級動力學的轉化過程⑵絕大多數(shù)藥物，未出現(xiàn)這一變化，是因為藥物的濃度遠未達到代謝酶的米氏常數(shù)，在治療濃度附近都遵守一級動力學過程⑶藥物過量、藥物中毒，可能因藥物濃度高而使代謝規(guī)律發(fā)生改變⑷臨床藥師（醫(yī)生）不能根據(jù)一般規(guī)律推算，在搶救過程中注意藥物代謝動力學規(guī)律是否改變應該指出：21整理pptA.苯妥英（phenytoin）△一個代謝型非線性動力學的典型例子△在臨床主要用于治療癲癇△治療濃度范圍（10～20mg/L）窄，無效血藥濃度和中毒血藥濃度的劑量差別小△藥物中毒的癥狀和癲癇發(fā)作癥狀類似，不容易診斷4.典型藥物舉例22整理ppt苯妥英血藥濃度與給藥劑量之間的關系在治療濃度范圍內，濃度與劑量的變化不成比例關系23整理ppt在臨床上，BA的微小差異而引起苯妥英藥物中毒或癲癇失控如：一男性病人，其Km和Vm分別為3mg/L和425mg/h。每12小時服用200mg時（生物利用度為85%），穩(wěn)態(tài)血藥濃度為12mg/L如改用另一廠家產品，生物利用度為95%，由米氏方程計算，穩(wěn)態(tài)血藥濃度將達到25mg/L，已經超過其最小中毒濃度在臨床中改變藥品的生產廠家時，應注意進行血藥濃度監(jiān)測和劑量調整

24整理ppt△通過乙醇脫氫酶和CYP2E1完成代謝，其消除動力學符合單一酶催化的米氏方程△最大代謝速率Vm和米氏常數(shù)Km分別為10g/h和100mg/L△乙醇濃度達到200mg/L時表現(xiàn)有明顯的藥理作用，致死濃度在5000mg/L以上△無論是藥理作用濃度還是致死濃度均明顯大于其Km值B乙醇（Alcohol）25整理ppt乙醇代謝速率隨濃度增加而增加，一定濃度后，代謝速率達到一常數(shù)，接近Vm值，乙醇以10g/h的固定速度代謝代謝速率隨濃度增加而增加，最后接近Vm值26整理ppt醉酒與喝酒速度的關系：△乙醇分布容積約為42L，體內的乙醇濃度達到致死5000mg/L，至少需要200g乙醇△如攝入速率為12g/h，要使體內乙醇蓄積至200g，需要連續(xù)飲用100小時△但攝入速率達到60g/h，4小時后即可出現(xiàn)嚴重酒精中毒△因此，飲酒是否發(fā)生醉酒，主要取決于飲酒速度，當乙醇的攝入速度小于最大代謝速度（10g/h）時，無論飲酒多長時間，可能都不會發(fā)生醉酒情況27整理ppt當連續(xù)以8g/h的速率連續(xù)飲酒達穩(wěn)態(tài)，此時乙醇的消除速率和攝入速率達到平衡。米氏方程可表達如下：Css：穩(wěn)態(tài)乙醇濃度-dc/dt：為藥物代謝速率，穩(wěn)態(tài)時代謝速率和攝入速率（R）相等，為8g/h不醉的計算依據(jù)28整理ppt乙醇穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css為：將Km、Vm和R（8g/h），計算乙醇的穩(wěn)態(tài)濃度為400mg/L，此濃度遠沒有達到中毒濃度，從乙醇的藥理作用來說，該飲酒速度實際上不會對人體造成傷害29整理ppt△苯妥英和乙醇幾乎所有的消除都是通過單一的飽和代謝途徑進行的。是代謝型非線性動力學中的兩個極端例子△臨床藥物更常見的是多途徑代謝，一種或兩種代謝途徑被飽和，可能不會對總消除造成很大的影響△當通過飽和途徑代謝的比例超過50%，飽和代謝途徑就會對總清除率產生較大影響，使藥物代謝表現(xiàn)為非線性動力學的特點，如心得安、茶堿、水楊酸等藥物5.代謝過程非線性藥物動力學的幾點說明30整理ppt△藥物的排泄途徑有腎排泄和非腎排泄△腎對藥物的排泄，主要由腎小球濾過和腎小管重吸收以及腎的分泌功能來完成△通常，腎小球濾過和腎小管重吸收是被動過程，二者的速率都直接和血藥濃度成正比增加△可飽和的主動腎分泌和主動腎小管重吸收是引起藥物非線性腎排泄的主要原因四、藥物腎排泄過程的非線性藥物動力學31整理ppt主動分泌和/重吸收的兩種情況△主動分泌被飽和后，主要經腎分泌排泄的藥物的腎清除率下降△腎小管主動重吸收被飽和后，腎清除率則顯著增加舉例1雙氯青霉素(dicloxacillin)主要通過腎分泌排泄的抗生素，當靜脈注射劑量從1g增加至2g時，腎清除率下降約35%，但腎外清除則基本保持不變32整理ppt舉例2維生素C(vitaminC)劑量增加，AUC不明顯增加，穩(wěn)態(tài)血藥濃度也不明顯增加，與其腎小管主動重吸收有關維生素C被濾過至腎小管，通過腎小管的重吸收使維生素留在體內，當濃度增加時，主動重吸收過程被飽和，維生素C不能被重吸收而大量經尿排出血藥濃度的增加不隨劑量的增加而成比例增加組別維生素C穩(wěn)態(tài)濃度空白對照組（除飲食外不另補充維生素C）9

0.6（n=6）低劑量組（每天補充維生素C1-3g）15.4

1（n=11）高劑量組（每天補充維生素C8-12g）19.5

2.0（n=6）健康成人口服不同劑量維生素C達穩(wěn)態(tài)后的血藥濃度33整理ppt⑴分泌總與濾過相伴隨，濾過率不隨藥物濃度的變化而改變，無重吸收或僅有被動重吸收的藥物，無論血藥濃度如何變化，總有相同的腎清除率⑵分泌在腎清除中所占的比例是決定藥物是否有非線性腎排泄的關鍵因素。⑶引起藥物非線性排泄其它因素：如水楊酸能引起尿pH值的變化，而腎小管對水楊酸的重吸收是pH依賴性的，藥物濃度增加時pH下降，重吸收增加，藥物的腎排泄減少如茶堿，為利尿性藥物，其腎清除率是流量依賴性的，濃度增加時藥物的腎清除率增加，但隨著用藥時間的延長，利尿作用和由此引起的腎清除均下降幾點說明：34整理ppt●指給藥劑量不變，隨著時間的變化，藥物動力學參數(shù)發(fā)生改變的現(xiàn)象△如茶堿的利尿作用隨著用藥時間的延長而下降，利尿作用引起的腎清除率的增加也下降△時間的變化：可以是同一天的不同時間段，也可以是病程發(fā)展的各個時間段△常見的有以下幾種情況五、時間依賴性(timedependence)非線性動力學35整理ppt異博定(verapamil)：早上8點AUC最高，中午次之，下午8點最低，主要是因為食物影響藥物的吸收，和肝血流量、酶活性及蛋白結合的改變有關氨基糖甙(aminoglycoside)類抗生素具有腎臟毒性、主要是通過腎臟排泄用藥時間的延長，腎功能下降，藥物的清除率下降，血藥濃度增加而加重腎毒性自身酶誘導或抑制如酰胺咪嗪(卡馬西平carbamazepine)，多次用藥后峰濃度下降，生物利用度隨時間降低或清除率隨時間增加。自身誘導的藥物在臨床用藥時達穩(wěn)態(tài)時間較預期的延長，不能根據(jù)單劑量用藥的數(shù)據(jù)對多次給藥