鹽酸小檗堿固體分散體

實驗設(shè)計日期:2018年10月24日目錄TOC\o"1-5"\h\z實驗題目 1\o"CurrentDocument"目錄 21.實驗目的 32.實驗原理 3-4實驗材料 4\o"CurrentDocument"3.1試劑 4\o"CurrentDocument"3.2儀器 4試劑的性質(zhì) 4實驗方法及檢驗 5-75.1固體分散體的制備 5-65.2標準曲線的制備 75.3鹽酸小檗堿固體分散體體外溶出試驗 7參考文獻 71.實驗目的本實驗以焙融法、溶劑-熔融法和物理混合法，選用聚乙二醇6000（PEG6000）和泊洛沙姆188為載體材料，制備鹽酸小檗堿固體分散體，利用紫外分光亮度法來考察鹽酸小檗堿固體分散體的溶出度，以不同載體材料，不同藥物與載體混合比例對制備鹽酸小檗堿固體分散體的影響。2.實驗原理鹽酸小檗堿俗稱鹽酸黃連素，是一種異喹啉類生物堿，主要存在于黃連、黃柏等藥用植物中。臨床上適用與對胃腸炎、細菌、痢疾等腸道感染的治療，還具抗癌、降血糖、降膽固醇、舒張血管等作用［1。］鹽酸小檗堿水溶性差，口服給藥之后藥物的體內(nèi)吸收率低，藥物療效難以發(fā)揮。固體分散體是利用一定方法（如熔融法、熔劑法、溶劑-熔融法）將難溶性藥物高度分散在固體分散材料中形成的一種固體分散物。根據(jù)Nernst-Noyes-Whitney方程，溶出速率隨分散度的增加而提高。固體分散體能夠?qū)⑺幬锔叨确稚?，形成分子、膠體、微晶或無定形的分散狀態(tài)，可大大改善藥物的溶出和吸收，從而提高生物利用度。固體分散體的溶出速率很大程度上取決于載體材料的特性。載體材料應具有下列條件：①水溶性；②生理惰性、無毒；③不與藥物發(fā)生化學反應，不影響藥物的化學穩(wěn)定性；④不產(chǎn)生與藥物治療目的相反的作用；⑤能達到藥物的最佳分散狀態(tài)；來源易得、成本低廉。常用的水溶性載體材料有高分子聚合物、表面活性劑、有機酸、糖類以及纖維素衍生物等。本次實驗用到了聚乙二醇（PEG）和泊洛沙姆188兩種載體。PEG具有良好的水溶性（1：2~1：3），亦能溶于多種有機溶劑中，可使某些藥物以分子狀態(tài)分散，并可阻止藥物聚集。最常用的是PEG4000和PEG6000,它們的熔點低（50~63°C）,毒性小，化學性質(zhì)穩(wěn)定，能與多種藥物配伍。泊洛沙姆188屬于表面活性劑類載體。作為載體材料的表面活性劑大多含有聚氧乙烯基，其特點是溶于水或有機溶劑，載藥量大，在蒸發(fā)過程中可阻止藥物析出結(jié)晶，是理想的速釋載體材料。藥物固體分散體的制備方法有4種：熔融法，溶劑蒸發(fā)法，溶劑-熔融法和研磨法。不同藥物采用何種制備方法，主要取決于藥物性質(zhì)和載體材料的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、熔點及溶解性能等。本次實驗采用熔融法和溶劑-熔融法制備鹽酸小檗堿固體分散體。熔融法是將藥物與載體材料混勻，加熱至熔融，在劇烈攪拌下迅速冷卻成固體，或?qū)⑷廴谖飪A倒在不銹鋼板上形成薄層，用冷空氣或冰水使其驟冷成固體。該法簡單易行，較適合對熱穩(wěn)定的藥物，為縮短藥物的受熱時間，可先將載體加熱熔融，再加入藥物粉末。該法的制備工藝關(guān)鍵在于：攪拌速度要快且均勻，冷卻要迅速，以期達到較高的飽和狀態(tài)，使多個膠態(tài)晶核迅速形成，而不至形成粗晶。溶劑-熔融法是將藥物先溶于適當?shù)娜軇┲校賹⑵浼尤胍讶廴诘妮d體材料中均勻混合后，按熔融法冷卻處理。藥物溶液在固體分散體中一般不得超過10%(W/W),否則難以形成容易粉碎的固體。由于該法中少量液體藥物不影響載體的固體性質(zhì)，故可適用于液體藥物也可適用于對熱穩(wěn)定性差的固體藥物，但藥物的劑量應小于50mg。凡適合于熔融法的載體材料本法均可采用。藥物與載體材料形成的固體分散體可用溶解度及溶出速率進行物相鑒定。形成固體分散體后，無論是何種類型的固體分散體，藥物的溶解度和溶出速率會有所改變［2］。提高藥物的溶解度可改善難溶性藥物的生物利用度［3］。3.實驗材料3.1儀器恒溫水浴鍋、電子天平、冰箱、高效液相色譜儀、智能藥物溶出儀、燒杯、研缽、比色管、玻璃棒、60目篩、100目篩等。3.2試劑鹽酸小檗堿、聚乙二醇6000、泊洛沙姆1884.試劑的性質(zhì)名稱化學式分子量顏色熔點密度毒性溶解度鹽酸小檗堿C20H18ClNO4371.81黃色針狀結(jié)晶204206C無明顯毒性在水中的溶解度較小，較易溶于沸水，難溶于乙醇聚乙二醇6000HO(CH2CH2O)nH平均5400~7800白色蠟狀固體薄片或顆粒狀粉末64-66C1.27g/ml無毒，無刺激在水或乙醇中易溶，在乙醚中不溶泊洛沙姆188HO?(C2H4O)m?(C3H6O)n?H102.13白色或微黃色半透明固體52C1.06g/ml毒性低，無剌激過敏性，無抗原性，生物兼容性好，化學性質(zhì)穩(wěn)定在水、乙醇中易溶，在無水乙醇或乙酸乙酯中溶解，在乙醚或石油醚中幾乎不溶

5.實驗方法及檢驗5.1方法一固體分散體的制備表1鹽酸小檗堿與不同比例載體的處方量（熔融法）編號類型B鹽酸小檗堿（g）F68(g)PEG60001熔融法1:32.006.00-2熔融法1:52.0010.00-3熔融法1:92.0018.00-4熔融法1:32.00-6.005熔融法1:52.00-10.006熔融法1:92.00-18.007熔融法1:32.001.504.508熔融法1:52.002.507.509熔融法1:92.004.5013.50注：B為鹽酸小檗堿與載體的比例。表2鹽酸小檗堿與不同比例載體的處方量（溶劑-熔融法）編號類型B鹽酸小檗堿（g）F68(g)PEG6000(g)1溶劑-熔融法1:32.006.00-2溶劑-熔融法1:52.0010.00-3溶劑-熔融法1:92.0018.00-4溶劑-熔融法1:32.00-6.005溶劑-熔融法1:52.00-10.006溶劑-熔融法1:92.00-18.007溶劑-熔融法1:32.001.504.508溶劑-熔融法1:52.002.507.509溶劑-熔融法1:92.004.5013.50表3對照品的處方量編號類型B鹽酸小檗堿（g）F68(g)PEG6000(g)1物理混合1:32.006.002物理混合1:52.0010.003物理混合1:92.0018.004物理混合1:32.006.005物理混合1:52.0010.006物理混合1:92.0018.007物理混合1:32.001.504.508物理混合1:52.002.507.509物理混合1:92.004.5013.5010鹽酸小檗堿純品-0.2--1熔融法制備固體分散體按表1稱取處方量的F68和PEG6000置于蒸發(fā)皿中，60°C水浴加熱熔融，再按表1稱取處方量鹽酸小檗堿加入熔融液中，充分攪拌至完全熔融。迅速置于冰浴中劇烈攪拌至完全固化，在冰箱中冷凍30min,然后置于干燥箱中40C干燥一天。取出，粉碎，過100目篩，干燥器中貯藏，備用。2溶劑-熔融法備制固體分散體按表2稱取處方量的鹽酸小檗堿用適量沸水完全溶解。按表2分別稱取處方量的PEG6000和F68,分別置于加熱套中加熱，完全熔解時將溶解后的鹽酸小檗堿加入到熔融的混合載體中，同時勻速攪拌，待混合物至粘稠狀態(tài)時轉(zhuǎn)入冰浴，激烈攪拌至完全固化。冰箱中冷凍30min，置于真空干燥箱40C真空冷卻干燥1天。取出，粉碎，過100目篩備用。3物理混合按表3稱取處方量的F68、PEG6000和鹽酸小檗堿，用研缽研碎，過100目篩備用。5.2鹽酸小檗堿固體分散體體外溶出試驗（1）色譜條件采用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以磷酸鹽緩沖液-乙腈（60：40）為流動相［磷酸鹽緩沖液的制備：0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液和0.05mol/L庚烷磺酸鈉溶液（1:1）,含0.2%三乙胺，并用磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.0］；檢測波長為263nm。流速：1.0mL?min-1。柱溫：30°C。進樣量：10心。（2）標準曲線的制定精密稱取10mg鹽酸小檗堿對照品，加入適量人工胃液，超聲使充分溶解，轉(zhuǎn)移至100mL容量瓶中，用人工胃液定容，搖勻，制得濃度為100卩g/mL的鹽酸小檗堿對照品儲備液。按照表4分別精密吸取相應體積的對照品儲備液于100mL容量瓶中，用人工胃酸定容至刻度，配制相應濃度的鹽酸小檗堿對照品溶液。分別精密吸取所配制的對照品溶液10gL，按上述色譜條件，依次注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖。以峰面積為橫坐標對鹽酸小檗堿對照品（聘）繪制標準曲線，得到回歸方程。表4各濃度的鹽酸小檗堿對照品溶液的配制溶液編號標準儲備液/ml濃度/(|ig.ml-i)1552101032020430305404065050（3）體外溶出度試驗精密稱取每個處方所制樣品、9組固體混合物及鹽酸小檗堿純品各一份，使每份約含鹽酸小檗堿50mg，以人工胃液為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為120r?min-1,溫度（37±0.5）C，于0、5、15、20、25、30min各取樣5mL，用0.45ym微孔濾膜過濾，棄去初濾液，取續(xù)濾液。同時補充相同溫度下的介質(zhì)5mL。取溶出試驗操作所取的不同處方以及不同時間組別的濾液，加入適量蒸餾水稀釋并記錄稀釋倍數(shù)，進行HPLC測定；根據(jù)標準曲線計算出各濾液的鹽酸小檗堿濃度，進而