第五章

鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥

Sedative-HypnoticsandAntiepileptics

1整理ppt學習要求1、掌握異戊巴比妥、地西泮的化學名、理化性質(zhì)及用途。熟悉奧沙西泮、阿普唑侖、唑吡坦的結(jié)構(gòu)、化學名及用途。熟悉鎮(zhèn)靜催眠藥的結(jié)構(gòu)類型和作用機制。熟悉巴比妥類藥物的合成通法、構(gòu)效關(guān)系。了解戊巴比妥、地西泮的體內(nèi)代謝，三唑侖的結(jié)構(gòu)特點和用途。了解苯巴比妥及異戊巴比妥的合成路線。2、熟悉抗癲癇藥物的結(jié)構(gòu)類型和作用機制。熟悉苯妥英鈉的結(jié)構(gòu)、化學名及用途。了解卡馬西平、鹵加比的結(jié)構(gòu)和用途。2整理ppt

鎮(zhèn)靜催眠藥（sedative-hypnotics）是可使人緊張、焦慮和失眠等精神過度興奮狀態(tài)受到抑制，從而平靜和安寧地進入睡眠狀態(tài)的藥物。鎮(zhèn)靜藥可使服用者處于安靜或嗜睡狀態(tài)，催眠藥可引起類似正常的睡眠。鎮(zhèn)靜催眠藥屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥物。大部分鎮(zhèn)靜催眠藥有成癮性和耐受性，可分為一類精神藥品和二類精神藥品，標注“(精Ⅰ)”和“(精Ⅱ)”。

3整理ppt分類

鎮(zhèn)靜催眠藥有很多化學結(jié)構(gòu)類型:

巴比妥類（barbiturates）苯二氮類（benzodiazepines）鹵代鎮(zhèn)靜催眠藥雜環(huán)類鎮(zhèn)靜催眠藥抗組胺藥（antihistamines）4整理ppt（一）、苯二氮類藥物

氯氮卓

其結(jié)構(gòu)特征:苯環(huán)與七元亞胺內(nèi)酰胺并合5整理ppt作用機制6整理ppt地西泮結(jié)構(gòu)與命名7整理ppt1.苯二氮卓類藥物的穩(wěn)定性水解發(fā)生在1,2位或4,5位，兩過程平行進行，且4,5位開環(huán)可逆，當7位有強吸電子基和1,2位并入唑環(huán)時可使水解幾乎都發(fā)生在4,5位。8整理ppt2.苯二氮類藥物的鑒別利用水解產(chǎn)物進行鑒別猩紅色9整理ppt3.Diazepam的合成10整理ppt作用機制與不足之處作用機制:與中樞苯二氮卓受體結(jié)合，產(chǎn)生安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌肉松弛及抗驚厥作用最主要的不足之處在于：長期使用后可能產(chǎn)生依賴性（dependency），導致藥物濫用（abuse），停藥易導致撤藥反應(yīng)(withdrawlreactions)和反彈性失眠(reboundinsomnia)。11整理ppt12整理ppt13整理ppt5.苯并二氮卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系7，2‘位引入吸電子基團能增強生理活性在6、8位或9位引入吸電子基團則活性降低當A環(huán)被其它芳雜環(huán)如噻吩、吡啶等取代，仍有較好的生理活性1,4苯二氮卓的七元環(huán)結(jié)構(gòu)是活性必需結(jié)構(gòu)，4,5為雙鍵是活性所必需；5位苯基若以其它基團替代，活性降低4，5．位雙鍵飽和可導致活性降低3位的—個氫原子可被羥基取代，雖然活性稍有下降，但毒性很低2位羰基氧若用二個氫原子或一個硫原子取代則活性有所下降在1位H上引入甲基可增強活性1，2以雜環(huán)稠合，可提高其與受體的親合力及代謝穩(wěn)定性，因而可使活性提高。溴替唑侖氯甲西泮三唑侖替馬西泮地西泮14整理ppt苯二氮卓類藥物的體內(nèi)代謝主要在肝臟進行，代謝途徑相似：

1，2位開環(huán)；

N-去甲基和C-3位上羥基化產(chǎn)物奧沙西泮苯環(huán)酚羥基化；氮氧化物還原；15整理ppt16整理ppt其他類型重點藥物——唑吡坦(1)特點：第一個上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜藥,是歐美國家主要鎮(zhèn)靜催眠藥,臨床常用酒石酸鹽。(2)可選擇性與苯二氮卓ω1受體亞型結(jié)合,而與ω2，ω3親和力差,因此有較強的鎮(zhèn)靜催眠作用,無呼吸系統(tǒng)的抑制作用，極少產(chǎn)生耐藥性和依賴性。

17整理ppt二、抗癲癇藥（antiepleptics）抗癲癇藥的分類巴比妥類乙內(nèi)酰脲類丁二酰亞胺類

γ-氨基丁酸（GABA）類似物其他抗癲癇藥18整理ppt抗癲癇藥的作用機理：1.防止或減輕中樞病灶神經(jīng)元的過度放電；2.提高正常腦組織的興奮閾從而減弱來自病灶的興奮擴散，防止癲癇發(fā)作；3.對GABA系統(tǒng)的調(diào)節(jié)和對異常鈣信號的調(diào)節(jié)。19整理ppt細胞膜中某些特異蛋白質(zhì)在調(diào)節(jié)細胞膜的通透性上起著重要作用，苯妥英具穩(wěn)定細胞膜的作用，可能與其抑制了細胞膜中某些特異蛋白質(zhì)的磷酸化有關(guān)。此外，苯妥英對細胞膜的穩(wěn)定作用，也與它對陽離子通透性的影響有關(guān)。主要是增加Na+經(jīng)細胞膜外流或減少Na+內(nèi)流而使神經(jīng)細胞膜穩(wěn)定或是超極化，提高其興奮閾值，并限制發(fā)作性放電的擴散。

20整理ppt異戊巴比妥5-乙基-5-(3-甲基丁基)2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮（一）巴比妥類藥物結(jié)構(gòu)通式

21整理ppt巴比妥類藥物的結(jié)構(gòu)、解離常數(shù)與作用時間

22整理ppt巴比妥類藥物的性質(zhì)1.巴比妥類的弱酸性巴比妥酸存在著內(nèi)酰胺-內(nèi)酰亞胺和酮-烯醇相似的互變異構(gòu)現(xiàn)象23整理ppt巴比妥酸單內(nèi)酰亞胺雙內(nèi)酰亞胺三內(nèi)酰亞胺24整理pptpka一般為7～825整理ppt2.巴比妥類藥物的化學穩(wěn)定性

26整理ppt如苯巴比妥：其鈉鹽水溶液易水解。水解速度與溫度及pH有關(guān)，表現(xiàn)在溫度及pH升高，水解加速27整理ppt3.巴比妥類藥物的鑒別

-CONHCONHCO-（雙縮脲）的特性

銅鹽反應(yīng)：

28整理ppt汞鹽反應(yīng)與Hg(NO3)2試液作用生成白色膠狀沉淀，該沉淀溶于過量的試劑和氨溶液中29整理ppt銀鹽反應(yīng):巴比妥類藥物與AgNO3/Na2CO3生成一銀鹽沉淀，瞬即與巴比妥鈉鹽形成可溶性絡(luò)合物，進一步與AgNO3形成不溶于水的二銀鹽30整理ppt作用機制巴比妥類藥物作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過程，阻斷腦干的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)，使大腦皮層興奮性下降，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠抗驚厥作用。31整理ppt巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系巴比妥類藥物屬于結(jié)構(gòu)非特異性藥物影響巴比妥類藥物活性的是藥物的解離常數(shù)（pka）和脂溶性（lgp）。因藥物其以分子形式轉(zhuǎn)運，離子形式起效，故要求藥物有一定的解離度（pka）（2）一定的脂溶性(Lgp)（p=Co/Cw），32整理ppt巴比妥類的構(gòu)效關(guān)系

巴比妥類藥物的作用時間、起效快慢、體內(nèi)代謝主要取決于藥物的理化性質(zhì)（pka及Lgp）而影響藥物pka及Lgp主要為C5上取代基1．C5上二烴基取代必需；且以碳數(shù)為4～8時最好2．X=S或N上以甲基取代，脂溶性增大33整理ppt巴比妥類藥物的合成通法34整理ppt苯巴比妥的合成35整理ppt巴比妥類類藥物的體內(nèi)代謝主要在肝臟進行，代謝途徑相似主要有:N-脫烴基；

C-5位上取代基氧化（苯環(huán)、烴基）；脫硫代謝；開環(huán)水解等36整理ppt水解開環(huán)代謝37整理ppt直鏈飽和烷烴取代的巴比妥類藥物的代謝38整理ppt芳烴取代的巴比妥類藥物的代謝39整理ppt支鏈烷烴取代的巴比妥類藥物的代謝40整理ppt

不飽和烷烴取代的巴比妥類藥物的代謝41整理pptN-脫烷基代謝42整理ppt2-位脫硫代謝43整理ppt（二）乙內(nèi)酰脲類及其類似物44整理ppt1、乙內(nèi)酰脲類

結(jié)構(gòu)與命名45整理ppt苯妥因（鈉）的性質(zhì)46整理ppt苯妥因（鈉）的鑒別有類似于巴比妥類藥物環(huán)的性質(zhì)1）與CuSO4/吡啶反應(yīng)可生成藍色絡(luò)合物2）與AgNO3和HgCl2試液均可產(chǎn)生白色銀鹽和汞鹽沉淀，且該沉淀不溶于氨溶液47整理ppt3.苯妥因（鈉）的合成48整理ppt環(huán)合機理49整理ppt苯妥英鈉代謝具有“飽和代謝動力學”的特點。在短期內(nèi)反復使用或用量過大時，可使代謝酶飽和，代謝速度顯著減慢，從而產(chǎn)生毒性反應(yīng)。50整理ppt（三）丙戊酸及其衍生物丙戊酸(Valproicacid)和丙戊酸鈉(Sodiumvalproate)為廣譜抗癲癇藥，主要適用于大發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和失神發(fā)作丙戊酰胺(Valpromide)是一種廣譜抗癲癇藥，見效快，毒性低，對各種癲癇都有效。丙戊酸鈉(Sodiumvalproate)丙戊酸(Valproicacid)51整理ppt（四）二苯并氮雜卓類

卡馬西平

用于癲癇大發(fā)作及綜合性局灶性發(fā)作52整理ppt卡馬西平的穩(wěn)定性穩(wěn)定性1.潮濕環(huán)境可生成二水合物，藥效降低2/3，2.長時間光照，固體表面產(chǎn)生由白色變橙色，生成二聚物及10，11－環(huán)氧化物故需避光保存53整理ppt

（五）GABA衍生物(GABAderivatives)

鹵加比（或稱普羅加比）為γ－氨基丁酰胺的前藥由二苯甲叉（載體部分，可提高親脂性）和γ－氨基丁酰胺功能基組成。性質(zhì)特點：易水解，在酸或堿性條件下，水解為二苯甲酮和γ－氨基丁酸作用特點：為GABA受體激動劑。54整理ppt載體聯(lián)結(jié)前藥由一個活性藥物（原藥）和一個可被酶除去的載體部分聯(lián)結(jié)的前藥，在體內(nèi)可經(jīng)酶水解釋放出原藥55整理ppt普羅加比的代謝途徑56整理ppt加巴噴丁加巴噴丁(Gabapentin)作為人工合成GABA模擬物,可以通過血腦屏障。加巴噴丁作為輔助藥治療