第二章

環(huán)境化學物的生物轉運和

生物轉化?第二章

環(huán)境化學物的生物轉運和

生物轉化?1環(huán)境污染物與機體接觸進入血液分布到組織代謝排泄化學物的吸收、分布和排泄具有類似的機理，都是反復通過生物膜的過程，統(tǒng)稱為生物轉運（biotransport）?；瘜W物質在組織細胞中發(fā)生的結構和性質的變化過程，稱為生物轉化（biotransformation）。?環(huán)境污染物與機體接觸進入血液分布到組織代謝排泄2第一節(jié)生物轉運一、生物膜的結構和功能?第一節(jié)生物轉運一、生物膜的結構和功能?3二、化學物通過生物膜的方式

（一）

被動轉運1、簡單擴散simplediffusion生物膜兩側的化學物分子順濃度梯度擴散，稱為簡單擴散。大多數環(huán)境化學物可以此方式通過生物膜。?二、化學物通過生物膜的方式

（一）

被動轉運?4影響因素有：（1）膜兩側化學物的濃度差（2）脂/水分配系數：物質在脂質中的溶解度與其在水中的溶解度之比。脂/水分配系數越大越易透過生物膜。但過大也不易透過。只有脂溶性和水溶性均高的物質容易經過簡單擴散的方式進入生物膜。（3）化學物質的解離度和體液的pH：解離度越大越難以簡單擴散的方式透過生物膜。體液的pH可以影響弱酸、弱堿的解離度。?影響因素有：?52、濾過

是化學物透過生物膜上的親水性孔道的過程?？椎烙汕度胫|雙分子層的蛋白質中的親水性氨基酸組成，凡直徑小于膜孔的化學物質都可隨水流透過。?2、濾過?6（二）特殊轉運1、主動轉運activetransport化學物伴隨能量的消耗由低濃度向高濃度轉運透過生物膜的過程。

主要特點：需有載體消耗能量載體具有選擇性載體有一定容量共用一個載體的化學物之間可發(fā)生競爭性抑制。?（二）特殊轉運?7每一循環(huán)消耗一個ATP,轉運出三個Na+，轉進兩個K+?每一循環(huán)消耗一個ATP,轉運出三個Na+，轉進兩個K+?82、

易化擴散facilitateddiffusion不易溶于脂質的化學物，利用載體由高濃度向低濃度移動的過程。特點：有載體參加；不消耗能量。

?2、易化擴散facilitateddiffusi93、

吞噬和胞飲——膜動轉運cytosis吞噬作用phagocytosis：一些固態(tài)顆粒物與細胞膜上的某種蛋白質發(fā)生作用，引起膜的外包或內凹，將異物包圍進入細胞。吞入物通常是較大的顆粒。吞噬作用只限于幾種特殊的細胞類型，如巨噬細胞和中性粒細胞。?3、吞噬和胞飲——膜動轉運cytosis吞噬10

胞飲作用（pinocytosis）是一種非選擇性的連續(xù)攝取細胞外基質中液滴的內吞過程。吞入的物質通常是液體或溶解物。

?胞飲作用（pinocytosis）是一種非選擇性的連11三、吸收環(huán)境化學物經各種途徑透過機體的生物膜而進入血液的過程稱為吸收。主要通過消化道、呼吸道和皮膚吸收1、消化道吸收是吸收環(huán)境化學物的主要途徑。消化道的任何部位均有吸收作用，主要在小腸。?三、吸收環(huán)境化學物經各種途徑透過機體的生物膜而進入12經胃腸道吸收的外源化合物主要通過下列轉運方式：（1）簡單擴散

是外源化學物在胃腸道吸收的主要方式。（2）濾過

小腸粘膜細胞膜上有直徑0.4nm左右的親水性孔道，分子量100左右，直徑小于親水性孔道的小分子，可隨同水分子一起濾過而被吸收。（3）主動轉運

機體需要的某些營養(yǎng)物質如糖類、氨基酸、核酸、無機鹽可由腸道通過主動轉運逆濃度梯度被吸收，少數外源化學物，由于其化學結構或性質與體內所需的營養(yǎng)物質非常相似，也能通過主動轉運進入機體。（4）胞吞作用

偶氮色素及某些微生物毒素可通過胞吞作用進入腸粘膜上皮細胞。?經胃腸道吸收的外源化合物主要通過下列轉運方式：?13

影響吸收的因素：（1）消化道中的酶類和菌叢，可改變某些化學物毒性（2）胃腸道內容物的種類和數量、排空時間、蠕動狀態(tài)。（3）

環(huán)境化學物的溶解度和分散度。分散度大，易于吸收。?影響吸收的因素：?142、呼吸道吸收：主要在肺。吸收最快的是氣體、小顆粒氣溶膠和脂/水分配系數高的物質。

吸收特點：吸收的外來化合物直接進入血液循環(huán)而分布全身，與胃腸道吸收不同。

主要方式：簡單擴散?2、呼吸道吸收：主要在肺。吸收最快的是氣體、小顆粒氣溶膠和脂15氣態(tài)物質吸收的影響因素：（1）分壓差和血/氣分配系數——主要決定因素當分壓差達到平衡時，血液中的濃度(mg/L)與肺泡中的濃度之比為血/氣分配系數。（2）分子量和溶解度：水溶性物質分子量越大的化學物吸收的越慢。脂溶性物質吸收速度與分子量大小關系不大，取決于脂/水分配系數。（3）肺通氣量和血流量：?氣態(tài)物質吸收的影響因素：?16

顆粒物的吸收主要取決于大?。?/p>

>10μm，沉積在上呼吸道→痰5~10μm，沉積在氣管和支氣管1~5μm，可到達呼吸道深處，部分到達肺泡<1μm，在肺泡內擴散而沉積?顆粒物的吸收主要取決于大小：?17

3、皮膚吸收

皮膚對化學物的通透性較弱，存在脂質屏障。四氯化碳、有機磷農藥等可經皮膚吸收皮膚吸收的兩條途徑：（1）表皮（2）毛囊、汗腺、皮脂腺?3、皮膚吸收皮膚吸收的兩條途徑：?18

影響因素：（1）分子量大小、脂/水分配系數及角質層厚度（2）種屬不同：可能與角質層厚度不同有關。（3）高溫：易于吸收（4）角質層損失因子：角質層被損壞，可使環(huán)境化學物通透性增加。?影響因素：?19四、分布與貯存（一）分布（distribution）環(huán)境化學物被吸收進入血液和體液后，隨血液和淋巴的流動分散到全身各組織的過程稱為分布。

同種化學物在體內不同器官分布不同，不同化學物分布也不同，這與組織的血流量、親和力及其他因素有關。在分布的開始階段，血液供應豐富的器官化學物濃度最高，隨時間延長，分布取決于化學物與組織器官的親和力。?四、分布與貯存環(huán)境化學物被吸收進入血液和體液后20

影響分布的另一主要因素是體內屏障1、血腦屏障（blood－brainbarrier，BBB）

原因：腦部的毛細血管壁與一般的不同①

管壁由緊密聯合在一起的扁平內皮細胞構成，中間不留小孔，近似于生物膜②

管壁外側被星狀膠質細胞緊密包圍，親脂性物質易于通過③間液中蛋白質濃度很低?影響分布的另一主要因素是體內屏障1、血腦屏障（bloo212、胎盤屏障胎盤是由母體血液循環(huán)和胚胎胎盤之間的幾層細胞構成。大部分外來化合物透過胎盤的機理是簡單擴散，而胚胎發(fā)育所必需的營養(yǎng)物質，則通過主動轉運而進入胚胎。?2、胎盤屏障胎盤是由母體血液循環(huán)和胚胎胎盤之間的幾層細胞22（二）化學物的貯存

進入血液的環(huán)境化學物大部分積聚在特定部位。

有的化學物對其積聚部位發(fā)生毒性作用——靶部位、靶器官（targetorgan）；

有的化學物對其積聚部位不發(fā)生毒性作用——貯存庫（storagedepot）。

主要有幾種：1、血漿蛋白

外來化合物進入血液之后往往與血漿蛋白，尤其是血漿白蛋白結合，使之不易透過膜進入靶器官，也影響化學物的

排泄、轉化及再分布。這種結合大多為可逆的非共價結合。?（二）化學物的貯存

進入血液的環(huán)境化學物大部分積聚在特232、肝和腎含有特殊結合蛋白，如金屬硫蛋白（metallothiontin，MT），可與Zn、Cd、Hg、Pb結合。?2、肝和腎?243、脂肪

脂溶性外來化合物如有機氯農藥、有機汞農藥、PCB等易于貯存于脂肪組織中，并不呈現生物學活性。只有在脂肪被動用、外來化合物重新成為游離狀態(tài)時，才出現生物學作用。4、骨骼Pb、Si、Ba可取代骨質中的Ca而蓄積在骨質中。有毒物質在體內貯存的生理意義：1、保護作用；2、可能成為慢性中毒的來源。?3、脂肪4、骨骼有毒物質在體內貯存的生理意義：?25五、化學物的排泄

排泄是外來化合物及其代謝產物向機體外轉運的過程。

主要途徑：腎——尿液，肝——膽汁；其他：汗液、乳汁、唾液、淚液及胃腸道分泌物、呼吸道。腎臟是主要的排泄器官。

?五、化學物的排泄?261、腎小球被動濾過：大部分外來化合物或其代謝產物均可通過腎小球濾過進入腎小管2、腎小管重吸收

3、腎小管排泄

：即為腎小管主動分泌，此種主動轉運可分為兩種系統(tǒng)，一為供有機陰離子化學物質（有機酸）轉運；一為供有機陽離子化學物質（有機堿）轉運。（一）經腎隨尿排出?1、腎小球被動濾過：大部分外來化合物或其代謝產物均可通過腎小27（二）經肝隨膽汁排泄外來化合物隨同膽汁進入小腸后，可能有二種去路：①隨糞便排出；②進行腸肝循環(huán)。再有一部分外來化合物在生物轉化過程中形成結合物，出現在膽汁中；腸內存在的腸菌群以及葡萄糖苷酸酶，可將一部分結合物水解，則外來化合物可重新被吸收并進入腸肝循環(huán)。(腸肝循環(huán))

肝（對化學物進行生物轉化形成的一部分代謝產物）門靜脈系統(tǒng)

膽汁

小腸

糞便95％膽汁酸可被重吸收重吸收?（二）經肝隨膽汁排泄外來化合物隨同膽汁進入小腸后，28（三）其他排泄途徑1、肺：許多氣態(tài)外來化合物可經呼吸道排出體外。其經肺排泄的主要機理是簡單擴散，排泄的速度主要決定于氣體在血液中的溶解度、呼吸速度和流經肺部的血液速度。2、

乳汁：許多外來化合物可通過簡單擴散進入乳汁。有機氯殺蟲劑、乙醚、多鹵聯苯類、咖啡堿和某些金屬都可隨同乳汁排出。3、

頭發(fā)、指甲：可富集汞、銅、砷等毒物4、

未被吸收的化學物經糞便排出

?（三）其他排泄途徑1、肺：許多氣態(tài)外來化合物可經呼吸道排出體29第三節(jié)生物轉化外來化合物在體內經過一系列化學變化并形成其衍生物以及分解產物的過程稱為生物轉化，或稱為代謝轉化。所形成的衍生物即代謝物。生物轉化具有兩面性

生物轉化主要發(fā)生在肝臟，其次是腎、肺，胃腸道、血液、皮膚也有弱的代謝過程。?第三節(jié)生物轉化外來化合物在體內經過一系列化學變化并形成30一、生物轉化的反應類型

四種：氧化、還原、水解、結合。兩階段（兩相）。（一）氧化

氧化可分為由微粒體混合功能氧化酶催化和非微粒體混合功能氧化酶催化的兩種氧化反應。?一、生物轉化的反應類型（一）氧化?311、微粒體混合功能氧化酶(microsomalmixedfunctionoxidase,MFO)又稱為混合功能氧化酶或微粒體單加氧酶。MFOs催化的氧化反應是使被氧化的化合物分子中增加一個氧原子，故也稱單加氧酶。在這一過程中還需要NADPH提供電子，使細胞色素P-450還原，并與底物形成復合物，才能完成這一反應過程。RH＋NADPH＋H+＋O2→ROH＋H2O＋NADP+?1、微粒體混合功能氧化酶(microsomalmixed32混合功能氧化酶是細胞內質網膜上的一個酶系，組成較為復雜，主要有細胞色素P-450氧化酶，也稱為細胞色素P-450依賴性單加氧酶，還有還原型輔酶Ⅱ－細胞色素P-450還原酶。此外還含有微粒體FDA－單加氧酶，它不含有細胞色素P-450，而含有黃素腺嘌呤二核苷酸，代替細胞色素P-450參與單加氧酶反應。許多外來化合物都可經混合功能氧化酶催化，加氧形成各種羥化物。羥化物將進一步分解，形成各種產物，因此氧化反應可能有各種類型.?混合功能氧化酶是細胞內質網膜上的一個酶系，組成較為332.非微粒體混合功能氧化酶催化的氧化反應

肝組織胞液、血漿和線粒體中，有一些專一性不太強的酶，可催化某些外來化合物的氧化與還原。例如醇脫氫酶、醛脫氫酶、過氧化氫酶、黃嘌呤氧化酶等。

肝細胞胞液中含有單胺氧化酶和雙胺氧化酶，可催化胺類氧化，形成醛類和氨。3.前列腺素生物合成過程中共氧化反應

在前列腺素生物合成過程中有一些外來化合物可同時被氧化，稱為共氧化反應。?2.非微粒體混合功能氧化酶催化的氧化反應3.前列腺素生物34（二）還原反應一般情況下，機體細胞處于有氧狀態(tài)，生物轉化以MFOS催化的氧化反應為主。在某些特定的局部環(huán)境中也可以發(fā)生還原反應。可被還原的化合物主要是含有硝基－NO2、偶氮基－N=N和羰基－C=O的外來化合物以及二硫化物、亞砜化合物等。催化反應的是還原酶或非酶反應，系NADPH、NADH等生物還原劑作用的結果。?（二）還原反應一般情況下，機體細胞處于有氧狀態(tài)，351、羰基還原反應：醛、酮還原成醇2、含氮基團還原反應：（1）硝基還原反應：各種硝基還原酶，NADPH或NADH是供氫體。（2）偶氮還原反應：偶氮還原酶（3）N－氧化物還原3、含硫基團還原反應：二硫化物、亞砜化合物可在體內被還原。4、含鹵素基團還原反應

5、無機化合物還原：五價砷化合物中的砷也可被還原成三價砷。?1、羰基還原反應：醛、酮還原成醇?36（三）水解反應

有許多毒物，如酯類、酰胺類和含有酯式鍵的磷酸鹽取代物極易水解，水解后毒性大為降低。水解反應不需要消耗代謝能量。在血漿、肝、腎、腸粘膜、肌肉和神組織中有許多水解酶，微粒體中也存在。酯酶、酰胺酶是廣泛存在的水解酶，酯酶和酰胺酶可分別水解酯類和胺類。?（三）水解反應?372、酰胺類水解反應：

酰胺是－COOH中-OH被－NH2置換形成的，RCONHR→RCOOH+R’－NH23、水解脫鹵反應1、酯類水解反應：

RCOOR’→RCOOH+R’OH是許多有機磷殺蟲劑在體內的主要代謝方式。?2、酰胺類水解反應：1、酯類水解反應：?38Epoxidehydrolase+H2OOHOHO環(huán)氧水解酶（epoxidehydrolases）能夠水合芳香和脂肪族的環(huán)氧化合物，在不需要輔助因子的情況下，形成反式二醇類化合物。

4、環(huán)氧化物的水化反應?Epoxidehydrolase+H2OOHOHO39（四）結合反應

結合反應是進入機體的外來化合物在代謝過程中與某些其它內源性化合物或基團發(fā)生的生物合成反應。含有羥基、氨基、羰基以及環(huán)氧基的代謝物最易發(fā)生。在結合反應中需要有輔酶與轉移酶并消耗代謝能量。?（四）結合反應結合反應是進入機體的外來化合物在代40外來化合物在代謝過程中可以直接發(fā)生結合反應，也可先經過第一階段反應(第一相反應)后再進行結合反應(第二相反應).一般情況下，通過結合反應，一方面可使外來化合物分子上某些功能基團失去活性以及喪失毒性；另一方面，大多數外來化合物通過結合反應，可使其極性增強，脂溶性降低，加速由體內的排泄過程。但也有化學物經過結合反應形成致癌物，有些化學物經反應后脂溶性增加，不易排出，尤其是酸、醇類化合物。?外來化合物在代謝過程中可以直接發(fā)生結合反應，也可先411.

葡萄糖醛酸結合

是最常見最重要的結合反應。葡萄糖醛酸的來源是在糖類代謝過程中生成尿苷二磷酸葡萄糖(UDPG)，UDPG再被氧化生成尿苷二磷酸葡萄糖醛酸；UDPGA是葡萄糖醛酸的供體，在葡萄糖醛酸基轉移酶的作用下與外來化合物及其代謝物的羥基、氨基和羧基等基團結合，反應產物是β－葡萄糖醛酸苷。?1.

葡萄糖醛酸結合?42內源性硫酸的來源是含硫氨基酸的代謝產物，但必須先經三磷酸腺苷活化，成為3'－磷酸腺苷－5'－磷酸硫酸(PAPS)，再在磺基轉移酶的作用下與酚類、醇類或胺類結合為硫酸酯。苯酚與硫酸結合較為常見。2、硫酸結合?內源性硫酸的來源是含硫氨基酸的代謝產物，但必須先43機體內有毒金屬和環(huán)氧化物能與谷胱甘肽結合而被解毒。谷胱甘肽結合反應是由谷胱甘肽轉移酶催化進行。谷胱轉移酶在肝、腎中都含有，肝細胞胞液含量較多。谷胱甘肽與環(huán)氧化物結合反應非常重要。3.谷胱甘肽結合OOHHOOH+GSHHOHOSGGlutathione-S-transferase?機體內有毒金屬和環(huán)氧化物能與谷胱甘肽結合而被解毒。谷445、甘氨酸結合

有些含有羧基的外來化合物可與氨基酸結合。此種結合反應的本質是一種肽式結合，與甘氨酸結合最為常見.4、乙酰結合

外來化合物中的芳香胺類，可通過其氨基與乙酰輔酶A反應，經乙酰轉移酶催化使芳香胺類形成其乙酰衍生物。?5、甘氨酸結合4、乙酰結合?456、甲基結合

生物胺類在體內與甲基結合的反應，也稱甲基化。甲基來自蛋氨酸，蛋氨酸的甲基經ATP活化，成為S－腺苷蛋氨酸，再經甲基轉移酶催化，使生物胺類與甲基結合而被解毒排泄。在外來化合物解毒中，甲基結合并不占重要地位?6、甲基結合在外來化合物解毒中，甲基結合并不占重要地位46二、影響生物轉化的因素影響因素實質在于它們能對催化生物轉化過程中的各種酶類的功能和活力產生影響。（一）物種差異和個體差異:主要在于體內酶的種類和活力。1、

物種差異代謝酶活力不同——影響半衰期。代謝酶種類不同——影響生物轉化途徑。2、個體差異：酶活力不同。（二）飲食營養(yǎng)狀況

生物體的營養(yǎng)狀況也可引起體內代謝水平和酶活性的變化從而改變毒物在體內吸收、轉化和排泄速度，影響動物對毒物的毒性反應。?二、影響生物轉化的因素（一）物種差異和個體差異:主要在于體47（三）年齡、性別等生理因素1、年齡：年齡的增長伴隨著代謝酶活動的變化。初生到成年到老年呈鐘形變化。2、性別：性激素決定兩性轉化的差異。一般而言雄性大于雌性。3、激素：除性別影響之外，性激素可使妊娠期間肝微粒體單加氧酶、甲基轉移酶等活性下降，有些酶在妊娠后期下降。此外，甲狀腺素、胰島素、腎上腺皮質激素等都可影響酶活性。4、晝夜節(jié)律：生理節(jié)律、光、季節(jié)。與內分泌功能的晝夜節(jié)律有關。?（三）年齡、性別等生理因素?48（四）代謝飽和狀態(tài)

毒物的劑量或濃度可影響毒物的代謝狀況，機體在單位時間內代謝毒物的容量有一定限度，當毒物達到一定濃度時，代謝酶催化能力達到飽和——代謝飽和，此時，毒物正常的代謝途徑可能被改變。?（四）代謝飽和狀態(tài)?49（五）代謝酶的抑制和誘導1、

抑制

一種外來化合物的生物轉化可受到另一種化合物的抑制，此種抑制與催化生物轉化的酶類有關。參與生物轉化的酶系統(tǒng)一般并不具有較高的底物專一性，幾種不同化合物都可做為同一酶系的底物，當一種外來化合物在機體內出現或數量增多時，可影響某種酶對另一種外來化合物的催化作用，即兩種化合物出現競爭性抑制。?（五）代謝酶的抑制和誘導?502、

誘導

有些外來化合物可使某些代謝過程催化酶系活力增強或酶的含量增加，此種現象稱為酶的誘導，凡具有誘導效應的化合物稱為誘導物，誘導的結果可促進其它外來化合物的生物轉化過程，使其增強或加速。?2、誘導?51作業(yè)目前市場上有許多

“排毒療法”如洗腸、斷食、服用各種膠囊。結合本章內容談談你對此類“排毒”的看法。

?作業(yè)目前市場上有許多“排毒療法”如洗腸、斷食、服用各種529、有時候讀書是一種巧妙地避開思考的方法。9月-239月-23Friday,September8,202310、閱讀一切好書如同和過去最杰出的人談話。15:09:3015:09:3015:099/8/20233:09:30PM11、越是沒有本領的就越加自命不凡。9月-2315:09:3015:09Sep-2308-Sep-2312、越是無能的人，越喜歡挑剔別人的錯兒。15:09:3015:09:3015:09Friday,September8,202313、知人者智，自知者明。勝人者有力，自勝者強。9月-239月-2315:09:3015:09:30September8,202314、意志堅強的人能把世界放在手中像泥塊一樣任意揉捏。08九月20233:09:30下午15:09:309月-2315、最具挑戰(zhàn)性的挑戰(zhàn)莫過于提升自我。。九月233:09下午9月-2315:09September8,202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/9/815:09:3015:09:3008September202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。3:09:30下午3:09下午15:09:309月-239、有時候讀書是一種巧妙地避開思考的方法。9月-239月-23Friday,September8,202310、閱讀一切好書如同和過去最杰出的人談話。15:09:3015:09:3015:099/8/20233:09:30PM11、越是沒有本領的就越加自命不凡。9月-2315:09:3015:09Sep-