第一章緒論1、藥物，是人類用來預防、治療、診斷疾病,或為了調節(jié)人體功能、提高生活質量、保持身體健康的特殊化學品。2、藥物化學，一門發(fā)現(xiàn)與發(fā)明新藥、合成化學藥物，闡明藥物的化學性質，研究藥物分子與機體（生物大分子）之間相互規(guī)律的綜合性學科。3、藥物的命名：通用名化學名商品名第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物鎮(zhèn)靜催眠藥按化學結構分類：1、巴比妥類：異戊巴比妥

2苯二氮卓類：地西泮巴比妥類體內代謝：在肝臟代謝5位取代基上氧化、丙二酰脲環(huán)的水解作用時間→與藥物的體內代謝難易相關：5-位取代基的氧化是代謝的主要途徑當5-位取代基:飽和直鏈烷烴或苯環(huán)，不易氧化代謝→長效支鏈烷烴，易氧化代謝→中效不飽和烷烴，極易氧化代謝→短效構效關系若R(R1)=H則無活性，為2-5碳鏈的取代基或有一苯基有活性，R、R1的總碳數(shù)為4-8最好R2為甲基起效快氧改為硫起效快直鏈烴或芳烴：長效支鏈烴或不飽和烴：短效地西泮水解開環(huán)：發(fā)生在1，2位和4、5位，兩過程同時進行。4、5位開環(huán)是可逆的，在酸性下水解開環(huán)，在中性和堿性下脫水閉環(huán)。4、5位不影響藥物的生物利用度。1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜-2-酮體內代謝去甲基羥基化去甲地西泮奧沙西泮替馬西泮葡萄糖醛酸結合物葡萄糖醛酸結合物合成抗精神病藥的結構類型吩噻嗪類：鹽酸氯丙嗪噻噸類（硫雜蒽）：氯普噻噸三環(huán)類，由吩二苯(并)二氮卓類：氯氮平噻嗪的結構改造丁酰苯類：氟哌啶醇而來的其他類鹽酸氯丙嗪（冬眠靈）:

理化性質1、酸性：水溶液顯酸性反應2、在空氣中或日光中放置漸變紅色，易變質，pH下降3、光化毒反應4、遇硝酸形成醌式結構而紅色主要代謝途徑1、N-氧化、硫原子氧化、苯環(huán)羥基化、側鏈去N-甲基和側鏈的氧化2、氧化產(chǎn)物和葡萄糖醛酸結合經(jīng)腎臟排泄N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽雜質主要氯吩噻嗪和間氯二苯胺

鹽酸嗎啡1、酸堿性兩性化合物:酚羥基(酸性)叔胺基(堿性)2、還原性:光照下被空氣氧化，生成偽嗎啡（雙嗎啡）和N-氧化嗎啡，避光密閉保存3、脫水重排：在酸性中加熱，脫水重排→阿撲嗎啡（多巴胺受體激動劑，催吐藥物）鹽酸納洛酮1、14位接上羥基，7,8還原，17位引入烯丙基2、嗎啡受體的純的拮抗劑，嗎啡類藥物中毒的解毒劑鎮(zhèn)痛藥的結構特征1、平坦的芳環(huán)結構2、有一個堿性中心，能在生理pH條件下大部分電離為陽離子，堿性中心和平坦結構在同一平面3、含有哌啶或類似哌啶的空間結構而烴基部分在立體構型中，應突出在平面的前方合成鎮(zhèn)痛藥:結構類型:*開鏈氨基酮類:美沙酮*苯基哌啶類:哌替啶芬太尼安那度爾*苯嗎喃類:噴他佐辛*嗎啡烴類:左啡諾*其他類:奈福泮開鏈氨基酮類:美沙酮藥用外消旋體(左旋體活性>右旋體)4,4-二苯基-6-(二甲氨基)-3-庚酮鹽酸鹽1、體內代謝、:N-氧化、N-去甲基、苯環(huán)羥化、羰基氧化、羰基還原

2、臨床上主要用于海洛因戒除的替代療法3、是開鏈化合物，但羰基碳原子帶部分正電荷，與氮原子上未共用電子對有親核性，可形成與Morphine的哌啶環(huán)相似的構象4、為阿片受體激動劑以兩個碳原子長度為最好，一般在季銨氮原子與末端甲基之間為5個原子的鏈（H－C-C-O-C-C－N）延長碳鏈活性下降，改為氨甲?；饔脧姸志萌粲屑谆〈勺柚鼓憠A酯酶的作用，延長作用時間。若甲基在位，則其N樣作用大于M樣作用；若在位，則N樣作用大為減弱，M樣作用與乙酰膽堿相當。帶正電荷的氮是必需的，若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或Se+(CH3)2代替活性下降第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物擬膽堿藥物的構效關系氮上以甲基取代為最好，H或大基團（乙基）取代活性降低，若三個乙基則為抗膽堿作用溴新斯的明:

溴化-N,N,N-三甲基苯銨甲?；ǘ装被?-3-[氧基]水解性:堿性下水解(酯)紅色臨床用途

溴新斯的明為可逆性膽堿酯酶抑制劑用于重癥肌無力、手術后腹氣脹、尿潴留大劑量時可引起惡心嘔吐腹瀉流淚等可用阿托品對抗合成:硫酸阿托品

α-(羥甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)

[3.2.1]-3-辛醇酯硫酸鹽一水合物穩(wěn)定性：阿托品水解性(酯):pH3.5~4.0最穩(wěn)定,弱酸性、中性時較穩(wěn)定堿性時易水解→莨菪醇和消旋莨菪酸不可與堿性藥物(如硼砂)合用硫酸阿托品水溶液100℃下30min下(滅菌)穩(wěn)定東莨菪堿臨床用途臨床用做鎮(zhèn)靜藥，用于全麻醉前給藥、預防暈動病、震顫麻痹、狂躁性精神病、有機磷酸酯中毒等莨菪類結構與中樞作用的關系1.氧橋和羥基的存在與否，對藥物的中樞作用影響大。

2.中樞作用由強至弱:

東莨菪堿>阿托品>樟柳堿>山莨菪堿

(6,7-環(huán)氧)(無6,7-環(huán)氧(6,7-環(huán)氧(6-OH)

無6-OH)α-OH)3.季銨化→無

CNS作用→用作解痙藥

(丁溴東莨菪堿)腎上腺素受體激動劑的用途

激動劑藥物用途興奮α1-受體

升高血壓和抗休克興奮中樞α2-受體

興奮α2-受體降血壓用于治療鼻黏膜充血和降低眼壓興奮β1-受體

強心和抗休克興奮β2-受體平喘和改善微循環(huán),及防止早產(chǎn)興奮β3-受體脂肪分解，治療肥胖癥，降血糖腎上腺素（副腎堿）

（R）-4-[2-(甲氨基)-1-羥基乙基]-1,2-苯二酚腎上腺素的結構特點:理化性質:

1、酸堿性:

*在礦酸和氫氧化鈉溶液中易溶*在氨溶液和碳酸鈉溶液中不溶*在中性和堿性水溶液中不穩(wěn)定*飽和水溶液顯弱堿性反應2、還原性易氧化

①鄰二酚結構，遇空氣中的氧或其他弱氧化劑，日光、熱及微量金屬離子均能加速其氧化變質②水溶液露置空氣及日光中更易氧化變色可加入抗氧化劑,避光密閉保存

體內代謝:*不可口服:被胃酸分解。注射劑：鹽酸腎上腺素和酒石酸腎上腺素*兒茶酚胺:被

COMT

甲基化*仲胺:

被MAO氧化→醛→醇(AR還原)

酸(AD氧化)↓COMTMAO多巴胺為去甲腎上腺素和腎上腺素的生物前體第四章組胺H1受體拮抗劑

H1受體拮抗劑代表藥物:

1.乙二胺類：曲吡那敏

2.哌嗪類：鹽酸西替利嗪

3.氨基醚類：苯海拉明

4.丙胺類:

馬來酸氯苯那敏

5.哌啶類:阿司咪唑

6.三環(huán)類:鹽酸賽庚啶局部麻醉藥結構特征親脂部分中間部分親水部分第五節(jié).局部麻醉藥（重點）鹽酸普魯卡因:4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯鹽酸鹽化學特性：1、芳伯氨基2、酯基3、叔胺芳伯胺酯叔胺1、芳伯氨基本品在空氣中穩(wěn)定，但對光線敏感，宜避光保存

①Procaine的芳伯氨基易被氧化變色pH及溫度升高、紫外線、氧、重金屬離子等均可加速氧化②重氮偶合反應:與亞硝酸鈉/稀鹽酸生成重氮鹽,再在OH-

條件下與β-萘酚偶合,生成紅色偶氮染料2、酯基①Procaine結構中的酯基，在酸堿和體內的酯酶均能促其水解②ProcaineHydrochloride的水溶液加NaOH溶液，析出油狀的Procaine，放置后形成結晶3、叔胺生物堿沉淀反應親脂部分中間部分親水部分為芳基，這部分修飾對理化性質變化大，影響作用強度為：>>>此部分決定藥物的穩(wěn)定性，影響作用時間次序如下：作用強度次序如下：<<<>>>鄰對為給電子基取代有利兩性離子形成，活性增加；有吸電子基取代時活性下降。一般為仲胺、叔胺或吡咯烷、哌啶、嗎啉，pKa在7.5~7.9，生理條件下為離子型。通常以2~3個碳原子為最好苯環(huán)與羰基之間插入-CH2-、-O-等基團，破壞兩性離子的形成，活性下降。若插入可共軛基團，如-C=C-等則活性保持。酰胺類也可形成兩性離子。局部麻醉藥的構效關系親水性和親脂性保持適當?shù)钠胶?局麻藥的親水性有利于在體內進入組織液并迅速轉運和分布局麻藥的脂溶性有利于穿透神經(jīng)細胞膜達到神經(jīng)組織因此，局麻藥的親水性和親脂性必須保持適當?shù)钠胶?，才能起到較好的局麻作用鹽酸普萘洛爾（心得安）:化學名：1-異丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇鹽酸鹽第四章循環(huán)系統(tǒng)藥物

合成：鈣通道阻滯劑的分類:

選擇性鈣通道阻滯劑①二氫吡啶類:硝苯地平

②苯烷胺類:維拉帕米

③苯并硫氮類:地爾硫

硝苯地平（心痛定）

化學名：2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氫-3,5-吡啶二甲酸二甲酯無臭無味的結晶性粉末，無吸濕性黃色合成:韓奇（Hantzsch)合成法回流二氫吡啶類構效關系取代基與活性關系次為H<甲基<環(huán)烷基<苯基或取代苯基3，5位取代基不同，為手性中心，酯基大小對活性影響不大，但不對稱酯基影響作用部位。為活性必需，變成吡啶環(huán)或六氫吡啶環(huán)活性消失為活性必需，若為乙?；蚯杌钚越档?，若為硝基則激活鈣通道鄰、間位有吸電子基時活性較佳，對位取代基活性下降鹽酸胺碘酮:化學名：(2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮鹽酸鹽又名：乙胺碘呋酮，胺碘達隆苯并呋喃類

體內代謝：AmiodaroneHydrochloride口服吸收慢，生物利用度不高，起效極慢一般在一周左右才起效，半衰期長達9.33~44天，分布廣泛，可蓄積在多種組織和器官內主要代謝產(chǎn)物:N-去乙基(有活性)卡托普利

1-[(2S)-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸又名：開博通、巰甲丙脯酸通過對ACE和蛇毒肽結構的研究并受到羧肽酶A的結構及其抑制劑的研究啟發(fā)發(fā)現(xiàn)血管緊張素轉化酶也是一種羧肽酶三個結合部位：與羧基形成離子鍵與肽鍵形成氫鍵第二個AA與鋅離子配位結合根據(jù)酶的結構首先合成了琥珀酰脯氨酸，對ACE有特異性的抑制作用，但作用很弱進一步合成了一系列的衍生物來研究構效關系發(fā)現(xiàn)，與酶結合達到最佳，則活性達到最佳與ACE鋅離子親和力大要具有疏水部分在琥珀酰脯氨酸結構中用巰基來取代羧基引入甲基（立體選擇）得到D-3-巰基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(Captopril)，活性超過替普羅肽卡托普利與酶的作用部位分析-SH是與鋅離子結合的部位2-甲基丙?；cACE的必需結合點S1’結合脯氨酸的吡咯環(huán)與ACE的必需結合點S2’結合脯氨酸的羧基陰離子與ACE的陽離子部位結合，起重要的作用酰胺的羰基可與ACE形成氫鍵用途:Captopril

是第一個上市(口服)的血管緊張素轉化酶抑制劑臨床主要用于抗高血壓Captopril

的副作用用藥后易產(chǎn)生皮疹、干咳、嗜酸性粒細胞增高、味覺喪失和蛋白尿的副作用味覺喪失可能與結構中的巰基有關問題:為什么服用了Captopril會產(chǎn)生消炎藥都克服不了的干咳副作用?Captopril

的構效關系引入雙鍵后，成平面環(huán)，活性保持酯化后活性更高，減少不良反應，也可用羧基替代L-構型活性高，D-構型活性低，為丙氨酸或苯丙氨酸，活性可能更高換成-PO3H2、-CONHOH等基團，活性有所減弱，酯化后脂溶性增強，有利于吸收引入親脂性取代基，增強活性，延長作用時間二.血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

干什么用的？？？藥物分類影響膽固醇的生物合成的藥物羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑

HMG-CoA還原酶抑制劑

洛伐他汀、辛伐他汀阿托伐他汀、普伐他汀影響膽固醇和甘油三酯代謝藥物:苯氧基烷酸類:非諾貝特煙酸類:煙酸其他類:抗?jié)兯幍念愋涂顾崴?中和胃酸)抗膽堿藥H2受體拮抗劑抗胃泌素藥質子泵抑制劑胃粘膜保護藥(增強胃粘膜抵抗力)抗微生物藥物(根除胃幽門螺旋桿菌)1.西咪替丁:化學名：N`-甲基-N``-[2[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍又名：泰胃美、甲氰咪呱H2受體拮抗劑1、酸堿性咪唑環(huán)，弱堿性氰基胍基，中性2.穩(wěn)定性:對濕和熱穩(wěn)定在過量的稀鹽酸中，氰基緩慢水解→氨甲酰胍，加熱后，進一步水解→胍1.奧美拉唑:化學名：(R,S)-5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基亞磺酰基)-1H-苯并咪唑又名：洛塞克、奧克，Losec前藥合成作用機制(前藥）Omeprazole在體外無活性，進入胃壁細胞后，在氫離子的作用下(酸性)，依次轉化為螺環(huán)中間體、次磺酸、次磺酰胺等形式次磺酰胺是Omeprazole的活性代謝物，Omeprazole是次磺酰胺的前藥因為次磺酰胺的極性太大，不能吸收，不能作為藥物應用而在藥物的作用部位能聚集奧美拉唑，并能代謝成活性的次磺酰胺次磺酰胺與H+/K+-ATP酶的巰基作用，形成二硫鍵(共價結合)，使H+/K+-ATP酶失活

臨床用途第一個上市的質子泵抑制劑用于十二指腸潰瘍治愈率高，速度快，不良反應少制劑：腸溶衣膠囊第六章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

思考1、為什么解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾類抗炎藥在同一章講授？二者的聯(lián)系和區(qū)別是什么？2、阿司匹林中有什么樣的雜質？來源？如何鑒定。

3、在生產(chǎn)貯存過程中為何要避免金屬離子？制備時應如何避免？§1.解熱鎮(zhèn)痛藥

AntipyreticAnalgesics解熱下丘腦發(fā)熱的體溫鎮(zhèn)痛外周牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關節(jié)痛作用靶點前列腺素(Prostaglandine

PG)是一種致熱物質作用機制抑制了PG環(huán)氧酶（CyclooxygenaseCOX)的作用，抑制PG的生物合成實驗依據(jù)：在體外有抑制了PG環(huán)氧酶的作用解熱鎮(zhèn)痛作用與抑制PG環(huán)氧酶的活性平行鎮(zhèn)痛藥與解熱鎮(zhèn)痛藥比較嗎啡類鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥作用機制作用于阿片受體抑制PG的生物合成適應癥中樞鎮(zhèn)痛:內臟絞痛外周鈍痛:牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關節(jié)痛副作用麻醉、成癮、耐藥、呼吸抑制無成癮、無耐藥解熱鎮(zhèn)痛藥的結構類型水楊酸類:阿司匹林苯胺類:對乙酰氨基酚吡唑酮類:安乃近發(fā)現(xiàn)比較早臨床應用比較廣泛水楊酸類

阿司匹林Aspirin2-(乙酰氧基)苯甲酸乙酰水楊酸2.水解性:阿司匹林固體遇濕氣即緩慢水解3.水解產(chǎn)物水楊酸易被氧化(酚羥基的還原性)在空氣中可慢慢變成、紅棕甚至深棕色水溶液變化更快堿、光線、升高溫度、微量的銅、鐵離子可促進反應分子中的酚羥基被氧化成醌型有色物質淡黃二.