超微粉碎工藝的通心絡(luò)膠囊治療中風(fēng)病隨機雙盲對照試驗

通心舒膠囊是石家莊益嶺制藥有限公司開發(fā)的一種用于治療冠狀動脈粥樣硬化、心虛氣虛、血瘀阻絡(luò)證的中藥藥物。它由人參、水蕨、蝎子、土龜、蜈蚣、草、苔蘚、檀香山、檀香山、柑橘、酸棗核組成。普通粉碎工藝通心絡(luò)膠囊中的五味蟲類藥,采用的是傳統(tǒng)的粉碎方法直接入藥。由于傳統(tǒng)的粉碎方法粒度較大,影響了有效成分的釋放和吸收。故將通心絡(luò)膠囊中的五味蟲類藥,采用超微粉碎技術(shù),可以使其平均粒徑<10μm,該粉碎粒度能夠達到使細胞破壁要求,利于有效成分溶解釋放,使本品療效發(fā)揮更充分。為評價改進工藝減小用量的超微粉通心絡(luò)膠囊治療中風(fēng)病(氣虛血瘀絡(luò)阻型)的臨床療效和安全性,以普通粉碎工藝原用量的通心絡(luò)膠囊為對照,進行了臨床研究。1對象和方法1.1研究主題1.1.1患者性別、年齡①中醫(yī)診斷為中風(fēng)病恢復(fù)期,西醫(yī)診斷為動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死;②中醫(yī)辨證為氣虛血瘀絡(luò)阻型;③病程在2周至3個月以內(nèi);④神經(jīng)功能缺損評分為8～30分,總的生活能力評分在2～5級;⑤年齡在40～70歲;⑥簽署知情同意書者。1.1.2腦栓塞的預(yù)后①短暫性腦缺血發(fā)作、腦出血、腔隙性梗死、椎基底動脈系統(tǒng)梗死、蛛網(wǎng)膜下腔出血;②腦梗死急性期及后遺癥期;③經(jīng)檢查證實由腦腫瘤、腦外傷,腦寄生蟲病,代謝障礙,風(fēng)濕性心臟病冠心病及其他心臟病合并房顫引起腦栓塞者;④合并有肝、腎、造血系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病,精神病患者;⑤已知對本藥物成分過敏及過敏體質(zhì)者。1.1.3禁藥方案①嚴(yán)重違反納入標(biāo)準(zhǔn);②納入后未用藥;③使用了方案規(guī)定的禁用藥品;④無療后任何資料。剔除病例不作療效分析,但服用過至少1次研究藥物且進行過至少1次安全性隨訪者,可參加安全性分析。1.1.4破盲者退出①失訪;②患者自行退出(因療效太差、不良反應(yīng)等);③研究者令其退出(因其依從性差、病情加重、出現(xiàn)并發(fā)癥、嚴(yán)重不良事件);④破盲者獲知其所在的臨床試驗組別。脫落病例應(yīng)詳細記錄原因,并將其最后一次的主要療效指標(biāo)檢測結(jié)果轉(zhuǎn)接為最終結(jié)果進行統(tǒng)計分析。1.2測試方法1.2.1根據(jù)文獻資料試驗結(jié)果,將中風(fēng)病綜合療效評價為0.10.采用區(qū)組隨機、雙盲、不同工藝不同劑量平行對照的非劣效性試驗設(shè)計方法。從有效性角度和統(tǒng)計學(xué)要求,設(shè)α=0.05,β=0.20(把握度為80%),同時根據(jù)文獻資料試驗結(jié)果,中風(fēng)病綜合療效總有效率為91%,預(yù)設(shè)非劣效性界值為15%,估算例數(shù)為62對。考慮可能脫落因素,再增加16%病例,決定本次臨床研究的病例數(shù)為144例,其中試驗組72例,對照組72例。1.2.2procpar的隨機安排采用區(qū)組隨機化方法。選取合適段長,借助SAS統(tǒng)計軟件PROCPLAN過程語句,給定種子數(shù),產(chǎn)生144例受試者所接受處理(試驗藥或?qū)φ账?的隨機安排,即列出流水號為001～144所對應(yīng)的治療分配(即隨機編碼表)。1.3治療過程1.3.1對照組用藥情況試驗組用藥:超微粉碎工藝的通心絡(luò)膠囊(0.26g/粒),口服,1次4粒,1日3次;對照組用藥:普通粉碎工藝的通心絡(luò)膠囊(0.38g/粒),口服,1次4粒,1日3次;均為石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)。28d為1個療程。1.3.2同時給藥規(guī)定觀察期間禁止使用其他與觀察藥效用相當(dāng)中西藥物。合并其他疾病所必須繼續(xù)服用的藥物,可維持不變。1.4評估療效的基準(zhǔn)1.4.1功能缺損評分①中風(fēng)病綜合療效標(biāo)準(zhǔn)基本痊愈:功能缺損評分減少90%～100%,病殘程度0級;顯著進步:功能缺損評分減少46%～89%,病殘程度1～3級;進步:功能缺損評分減少18%～45%;無變化:功能缺損評分減少或增加在18%以內(nèi);惡化:功能缺損評分增加在18%以上。②神經(jīng)功能缺損積分值的減少(功能改善);患者總的生活能力狀態(tài)(評定時的病殘程度)。1.4.2療效判定標(biāo)準(zhǔn)①中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)臨床痊愈:療效指數(shù)(積分值降低)≥95%;②顯效:療效指數(shù)(積分值降低)≥70%,<95%;③有效:療效指數(shù)(積分值降低)≥30%,<70%;④無效:療效指數(shù)(積分值降低)<30%。1.5資料與方法采用全分析集(FAS)人群進行統(tǒng)計分析,計數(shù)資料采用x2檢驗或確切概率法。計量資料采用兩獨立樣本t檢驗。等級資料采用Wilcoxon秩和檢驗。以心絞痛癥狀療效作為主要指標(biāo),分別用差異性和非劣效性檢驗分析,非劣性檢驗采用可信區(qū)間法。統(tǒng)計分析采用SPSS13.0軟件包,數(shù)據(jù)以表示。2結(jié)果2.1試驗期間失訪情況本研究共入組患者144例,其中,試驗組72例,對照組72例。試驗期間失訪4例,其中試驗組3例,對照組1例。最后,可以進行療效分析的患者共140例,其中試驗組69例,對照組71例。2.2兩組患者年齡分布情況對比試驗組69例患者中,男44例,女25例;年齡42～70歲,平均(60.12±8.49)歲;病程最短15d,最長90d,平均(50.25±20.11)d;對照組71例患者中,男41例,女30例;年齡46～70歲,平均(61.88±6.99)歲;病程最短15d,最長90d,平均(52.41±20.86)d;經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析,兩組患者在人口學(xué)特征、生命體征、疾病情況、神經(jīng)功能缺損程度評分、總的生活能力狀態(tài)、中醫(yī)癥狀、既往病史以及合并用藥等方面的比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,兩組具有可比性。2.3療效分析2.3.1統(tǒng)計學(xué)檢驗兩組療效比較采用Wilcoxon秩和檢驗,Z=-0.674,P=0.500;兩組總有效率比較采用χ2檢驗,χ2=0.580,P=0.446;差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組總有效率的差值為4.0%,其95%可信區(qū)間為(-4.6%,12.6%),下限大于預(yù)設(shè)的非劣效性界值-15%,非劣效性檢驗合格,同時上限小于15%,可以推斷試驗組的療效與對照組的療效相當(dāng)(表1)。2.3.2兩組t、p的比較治療前后組內(nèi)比較采用配對t檢驗,試驗組t=14.057,P=0.000;對照組t=14.077,P=0.000;差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。差值組間比較采用兩樣本t檢驗,t=0.745,P=0.458,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。試驗組療效與對照組療效相當(dāng)(表2)。2.3.3兩組間比較治療前后組內(nèi)比較采用符號秩和檢驗,試驗組Z=-6.650,P=0.000;對照組Z=-6.704,P=0.000;差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。差值組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗,Z=-0.832,P=0.405,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。試驗組療效與對照組療效相當(dāng)(表3)。2.3.4兩組臨床療效比較2.兩組療效比較采用Wilcoxon秩和檢驗,Z=-0.786,P=0.432;兩組總有效率比較采用χ2檢驗,χ2=0.453,P=0.501;差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。試驗組療效與對照組療效相當(dāng)(表4)。2.4兩組不良反應(yīng)比較試驗組總的不良反應(yīng)發(fā)生率為1.4%(1/71),對照組總的不良反應(yīng)發(fā)生率為2.8%(2/72),兩組總的不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)意義。試驗組有1例出現(xiàn)胃脘不適的不良反應(yīng),程度為輕度,因癥狀輕,患者未減量繼續(xù)服用,2d后自行緩解,并完成臨床試驗,顯示了良好的安全性。3通心絡(luò)膠囊組方中風(fēng)病病位在腦絡(luò),究其病機之本在于元氣虧虛,腦之脈絡(luò)-血管系統(tǒng)失其溫養(yǎng),自調(diào)節(jié)、自適應(yīng)、自穩(wěn)態(tài)功能異常為其始動因素,久則血瘀絡(luò)阻,導(dǎo)致腦絡(luò)瘀塞而卒發(fā)為中風(fēng),腦之脈絡(luò)瘀塞而致供血供氣、營養(yǎng)代謝、津血互換功能失常,腦之氣絡(luò)失去血氣濡養(yǎng),加之內(nèi)瘀之毒滯于氣絡(luò),津液凝為水濕之邪充擠氣絡(luò),致腦之氣絡(luò)功能失司,腦神失用而有半身不遂、口眼歪斜、語言謇澀諸癥。針對中風(fēng)病以氣虛為本,腦絡(luò)瘀塞的病理機制,創(chuàng)立以益氣活血,搜風(fēng)通絡(luò)為原則組方的通心絡(luò),方中人參大補元氣、榮養(yǎng)通絡(luò);水蛭、土鱉蟲、赤芍活血化瘀、走竄通絡(luò);全蝎、蜈蚣、蟬蛻搜風(fēng)解痙、通經(jīng)活絡(luò);酸棗仁養(yǎng)血安神以防逐瘀傷正;降香、冰片芳香,引諸藥入絡(luò)通竅。諸藥配合,益氣活血通絡(luò)搜風(fēng)解痙以祛邪,氣旺血行,腦絡(luò)暢通。應(yīng)用于臨床多年,治療中風(fēng)病療效顯著,已為眾多患者解除了病痛。通心絡(luò)膠囊的原制備工藝中5味蟲類藥,采用的是傳統(tǒng)的粉碎方法直接入藥。由于傳統(tǒng)的粉碎方法粒度較大,影響了有效成分的釋放和吸收,為解決上述不足,充分發(fā)揮味蟲類藥的作用,采用超微粉碎技術(shù),對5味蟲類藥進行超微粉碎,利于有效成分溶解釋放,使本品療效發(fā)揮更充分。藥效學(xué)研究表明,超微粉通心絡(luò)膠囊可減小局灶性腦缺血后腦梗死范圍,降低腦血管通透性,抑制腦水腫形成;改善腦缺血后出現(xiàn)的神經(jīng)行為學(xué)、神經(jīng)元細胞變性壞死、尼氏體消失等病理改變,提高腦組織SOD活性,降低脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物MDA含量。可明顯降低血清總膽固醇和低密度脂蛋白含量,抑制體內(nèi)血栓形成和血小板聚集;為臨床治療中風(fēng)病提供了試驗依據(jù)。為了進一步觀察通心絡(luò)膠囊(超微粉碎技術(shù)工藝)的安全性,評價超微粉碎技術(shù)工藝和減量后的通心絡(luò)膠囊治療中風(fēng)病(氣虛血瘀絡(luò)阻型)的臨床療效,采用中心分層、區(qū)組隨機、雙盲