計算機輔助藥物分子設計Computer-AidedComputerDesign(CADD)計算機輔助藥物分子設計Computer-AidedComp1普篩合理藥物設計

先導化合物普篩先導化合物2合理藥物設計生物化學酶學分子生物學遺傳學信息學計算化學等藥物靶點：酶、受體、離子通道、核酸設計出合理的藥物分子合理藥物設計生物化學酶學分子生物學遺傳學信息3現(xiàn)代藥物研究的四大技術支柱分子生物學、基因組學及蛋白質組學組合化學高通量篩選與藥物研究相關的信息科學及技術現(xiàn)代藥物研究的四大技術支柱分子生物學、基因組學及蛋白質組學4組合化學+CADD概述高通量篩選+CADD即通過計算組合化學設計虛擬庫虛擬篩選，然后進行小數(shù)目化合物的合成，然后再進行篩選是一條可取的有效途徑。組合化學+CADD概述高通量篩選+CADD即通過計算組5蛋白質結構藥效團知識蛋白質的機理隨機（零知識）基于結構的藥物設計基于藥效團的藥物設計集中目標的藥物篩選組合率的隨機篩選

藥物設計途徑對比化合物源多樣性的要求也就是說對物質結構的認知越多，盲目性越小，獲得的化合物（藥物）的命中率越高。蛋白質結構藥效團知識蛋白質的機理6CADD方法計算機輔助藥物分子設計方法都是基于各種分子模擬技術及各種數(shù)理統(tǒng)計方法。其中包括分子力學方法（MD）、量子化學方法（QM）、蒙卡特羅及分子動力學方法（MM）、數(shù)值和非數(shù)值優(yōu)化技術(QM/MM)等。這些方法并不是彼此孤立的，有時需要結合使用。CADD方法計算機輔助藥物分子設計方法都是基于各種分子模擬技7數(shù)據(jù)庫，文獻，合成小分子的三維結構數(shù)據(jù)庫，同源模建大分子的三維結構QM、MM、MD以及QM/MM計算機輔助藥物分子設計構效關系方法藥效團模型方法分子對接方法從頭設計方法數(shù)據(jù)庫搜索方法虛擬組合化學方法ADME/Tox預測可能的先導化合物合成及活性測定先導化合物的優(yōu)化候選化合物組合合成及高通量篩選數(shù)據(jù)庫，文獻，合成小分子的三維結構數(shù)據(jù)庫，同源模建大分子的三8CADD方法分類(一)基于小分子（配體）的藥物設計方法

這一類方法主要是針對未知受體結構的藥物分子，主要包括定量構效關系(QSAR)和藥效團模型方法(PM)。CADD方法分類(一)基于小分子（配體）的藥物設計方法9定量構效關系方法(QSAR)是將化合物的結構信息、理化參數(shù)與生物活性進行分析計算，建立合理的數(shù)學模型，研究結構與活性之間的量變規(guī)律，為藥物設計、先導化合物結構改造提供理論依據(jù)。是CADD中應用最為廣泛的方法之一。定量構效關系一般是基于母體相似的同系列化合物，它得到是化合物結構與活性之間的定量關系，這個定量關系一般主要用于先導化合物的改造。定量構效關系方法(QSAR)是將化合物的結構信息、理化參數(shù)與10QSAR的應用桂皮酰哌啶類化合物是一種有前景的抗癲癇類藥物。QSAR的應用桂皮酰哌啶類化合物是一種有前景的抗癲癇類藥11有人利用計算機建立相應的數(shù)學模型研究了38個桂皮酰胺類化合物的抗驚作用的定量構效關系。相關分析結果表明帶正電同時體積小的取代基可以提高這類化合物的抗驚活性。使用上系列化合物中20個桂皮酰哌啶化合物研究定量構效關系,得到相似的結果。參考文獻：李仁利。桂皮酰胺類化合物抗驚作用定量構效關系的研究。藥學報，1986，21（8）：580-585cadd計算機輔助藥物分子設計課件12藥效團模型(PM)所謂的藥效團指的是一系列活性化合物具有的共同特征，這些特征包括特定的化學基團、氫鍵給體或受體、正電基團或負電基團、疏水性基團等。與定量構效關系不同的是，藥效團模型可以基于不同類的先導化合物，它得到的是與生物活性有關的重要的藥效團特征。簡單來講，藥效團就是一個有一定藥效的特征基團，通過這個特征基團到化合物數(shù)據(jù)庫中進行搜索，從而發(fā)現(xiàn)先導化合物。藥效團模型(PM)所謂的藥效團指的是一系列活性化合物具有的共13藥效團模型的應用MuscarinicM3受體拮抗劑的設計MuscarinicM3受體是一種非常重要的藥物設計靶點，它與過敏性腸道綜合癥、慢性阻塞性氣管疾病以及小便失禁有關。Marriott等采用基于藥效團的數(shù)據(jù)庫搜索的方法進行了MuscarinicM3受體拮抗劑的設計。他們通過文獻檢索分析后得到兩個藥效團模型，用Unity進行了基于藥效團的數(shù)據(jù)庫檢索，最后得到177個完全不同的分子，對172個分子進行了生物活性測定，其中有3個顯示了明顯的活性。這3個活性分子就有可能成為先導化合物。藥效團模型的應用MuscarinicM3受體拮抗劑的設計14（二）基于受體（大分子）結構的藥物設計方法隨著分子生物學和結構生物學的發(fā)展，越來越多的大分子結構被解析。對于未知三維結構的受體大分子，它們的三維結構常常也可以通過同源蛋白模建的方法得到?；谑荏w結構的藥物設計方法的思路就是通過研究受體結構的特征以及受體和藥物分子之間的相互作用方式來進行藥物的設計。（二）基于受體（大分子）結構的藥物設計方法隨著分子生物學和結15（二）基于受體（大分子）結構的藥物設計方法分子對接方法從頭設計方法（二）基于受體（大分子）結構的藥物設計方法分子對接方法16分子對接所謂分子對接就是受體和藥物分子之間通過幾何匹配、能量匹配和化學環(huán)境匹配而相互識別的過程。藥物分子在藥效發(fā)生的生物過程中，藥物和受體相互結合，首先需要兩個分子充分接近，采取合適的取向，從而使兩者在必要的部位相互契合，進一步發(fā)生相互作用。因此確定復合物中兩個分子正確的相對位置和取向，對于新藥的設計非常關鍵。分子對接所謂分子對接就是受體和藥物分子之間通過幾何匹配、能量17分子對接方法簡單介紹一種分子對接程序DOCK。它是目前應用最廣泛的分子對接程序。它能自動模擬配體分子在受體活性位點的作用情況，并把理論預測最佳的相互作用方式記錄下來，而且該程序能夠對配體的三維結構數(shù)據(jù)庫自動進行搜索。它的步驟：活性位點的確定、評分系統(tǒng)的生成、DOCK計算及DOCK結果的處理與分析。分子對接方法簡單介紹一種分子對接程序DOCK。它是目前應用最18腺苷酸合成酶(TS)抑制劑的設計TS是治療增生性疾病和癌癥的一個靶點。FCD數(shù)據(jù)庫(55313個分子）DOCK幾何匹配和能量匹配保留600個分子溶劑化能校正25個活性測定3個包括磺異苯酮(SB)對TS和SB復合物晶體解析SB沒有和TS特異性結合在數(shù)據(jù)庫中搜索和SB相似的分子DOCK分子對接7個苯妥英類似物搜索數(shù)據(jù)庫后分子對接酚酞及其類似物腺苷酸合成酶(TS)抑制劑的設計TS是治療增生性疾病和癌癥的19從頭設計方法它屬于真正意義上全新的藥物分子設計方法。從頭設計方法是根據(jù)受體的三維結構產生新的先導化合物，設計過程中完全沒有化合物種類和結果的預先限制，因此設計的結果可能是全新的。從頭設計方法它屬于真正意義上全新的藥物分子設計方法。20從頭設計方法的步驟定義活性位點產生配體分子配體分子的評估以及結構驗證從頭