基因多態(tài)性與CPB并發(fā)癥

張詩海華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院麻醉科1基因多態(tài)性與CPB并發(fā)癥張詩海1CPB與并發(fā)癥CPB是一種極端的生理過程，可導(dǎo)致多種并發(fā)癥，常見的有魚精蛋白超敏反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)損害、肺動脈高壓、肺損害及全身炎癥反應(yīng)綜合征等2CPB與并發(fā)癥CPB是一種極端的生理過程，可導(dǎo)致多種并發(fā)傳統(tǒng)觀點認為，這些并發(fā)癥是由CPB技術(shù)引起的。隨著科學(xué)技術(shù)的進步，雖然CPB技術(shù)已有了很大的改進，但CPB并發(fā)癥的發(fā)生率依然較高3傳統(tǒng)觀點認為，這些并發(fā)癥是由CPB技術(shù)引起的。隨著科學(xué)技術(shù)的技術(shù)的進步不能改變CPB為“控制性休克”這一根本狀況。因此，CPB并發(fā)癥在所難免。既然技術(shù)進步不能消除CPB并發(fā)癥，我們應(yīng)當(dāng)從其他角度尋找CPB并發(fā)癥的原因4技術(shù)的進步不能改變CPB為“控制性休克”這一根本狀況。因此，CPB并發(fā)癥與個體差異同樣的疾病，同樣的麻醉和手術(shù)，在同樣的CPB條件下，某些患者出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥，而多數(shù)患者則不會出現(xiàn)。這種常見現(xiàn)象說明，CPB并發(fā)癥與患者的個體差異有關(guān)5CPB并發(fā)癥與個體差異同樣的疾病，同樣的麻醉和手術(shù)，在同樣的為什么有個體差異個體差異是基因多態(tài)性的結(jié)果6為什么有個體差異個體差異是基因多態(tài)性的結(jié)果6什么是基因多態(tài)性基因多態(tài)性是指同一功能基因擁有多種基因型，而每個個體只擁有其中的某一種基因型基因多態(tài)性并不意味著疾病。在正常生理情況下，雖然個體間基因型不同，但都是健康的人體。但是，當(dāng)像CPB這樣極端的生理狀況發(fā)生時，有些人會由于基因型的原因而出現(xiàn)較嚴重的并發(fā)癥7什么是基因多態(tài)性基因多態(tài)性是指同一功能基因擁有多種基因型，而基因多態(tài)性與CPB并發(fā)癥8基因多態(tài)性與CPB并發(fā)癥8一、CPB期間基因表達譜我們利用Affymetrix公司的U133基因芯片組對CPB期間的基因表達情況進行了檢測9一、CPB期間基因表達譜我們利用Affymetrix公司的U體外循環(huán)后，白細胞新增表達開放基因787個有2873個基因出現(xiàn)了差異性表達，有96個變化幅度在3倍以上（增高76個、降低20個）表明體外循環(huán)對機體正常生理功能有著極為廣泛而嚴重的影響王壽勇，張詩海姚尚龍.中華麻醉學(xué)雜志,2004;24:565-569.10體外循環(huán)后，白細胞新增表達開放基因787個103倍、功能明晰（75個）基因調(diào)控：hCREM-2、SAP30…

炎癥反應(yīng)：IL-Ra、IL-1R2、COX-2……免疫反應(yīng)和宿主防御：FKBP5……細胞周期調(diào)節(jié)和凋亡相關(guān)基因：Bcl-2…代謝相關(guān)基因：IRS2、HK-3、IDI1…造血：Etk、VNN1、PRV1、FOLR…113倍、功能明晰（75個）基因調(diào)控：hCREM-2、SAP30二、補體4基因多態(tài)性與魚精蛋白過敏及肺動脈高壓在第六號染色體上，補體4基因有兩個位點，分別稱為C4A基因和C4B基因我們的研究表明，缺乏C4A基因的患者容易出現(xiàn)魚精蛋白過敏和肺動脈高壓張詩海，等.中華醫(yī)學(xué)雜志，2001，81:918-920.12二、補體4基因多態(tài)性與魚精蛋白過敏及肺動脈高壓在第六號染色三、補體4基因多態(tài)性與毛細血管滲漏綜合征毛細血管滲漏綜合征(CLS)是CPB后嚴重威脅患者生命的一種并發(fā)癥。CLS的主要特征是血管外水分積聚，表現(xiàn)為嚴重的水腫和器官衰竭我們研究表明，CLS只出現(xiàn)在缺乏C4A基因型的患者中ZhangS,etal.Anesthesiology,2004,100:1387-1393.

13三、補體4基因多態(tài)性與毛細血管滲漏綜合征毛細血管滲漏綜合征四、CLS的治療由于CLS只出現(xiàn)在缺乏C4A基因型的患者中，補充富含C4A的血漿有可能治療CLS我們的研究表明，給這樣的患兒預(yù)充20ml/kg富含C4A的血漿能夠有效地防止CLSZhangS,etal.Lancet,2005,366:556-62.14四、CLS的治療由于CLS只出現(xiàn)在缺乏C4A基因型的患者中，五、基因多態(tài)性與CPB轉(zhuǎn)流期間高外周血管阻力CPB轉(zhuǎn)流中高外周血管阻力可引起組織灌注不足，導(dǎo)致缺氧、酸中毒、中性粒細胞激活、細胞因子生成增加，引起與CPB相關(guān)的全身炎癥反應(yīng)綜合征甚至導(dǎo)致多器官功能衰竭的發(fā)生，加重血液中有形成分的破壞和氣栓形成的危險，并可導(dǎo)致CPB后低心排的發(fā)生15五、基因多態(tài)性與CPB轉(zhuǎn)流期間高外周血管阻力CPB轉(zhuǎn)流中高我們的研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素Ⅱ的Ⅰ型受體(ATⅠR)多態(tài)性可能在CPB轉(zhuǎn)流期間高外周阻力密切相關(guān)。ATⅠR突變型(AC基因型)患者易出現(xiàn)CPB高外周阻力王壽勇，張詩海，等.中華麻醉學(xué)雜志,2004,24:10-13.

16我們的研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素Ⅱ的Ⅰ型受體(ATⅠR)多態(tài)性可能六、腦損害的防治CPB后腦損害的發(fā)生率為30%～80%。我們研究發(fā)現(xiàn)，天麻素能夠有效的降低CPB后腦損害的發(fā)生率。應(yīng)用天麻素后，換瓣患者腦損害的發(fā)生率從42%降低至9%。17六、腦損害的防治CPB后腦損害的發(fā)生率為30%～80%。17七、其它基因多態(tài)性與CPB并發(fā)癥18七、其它基因多態(tài)性與CPB并發(fā)癥18(一)、載脂蛋白和腫瘤壞死因子基因多態(tài)性與炎性細胞因子

APOE的E4基因型聯(lián)合TNF的A329基因型的患者在CPB后體內(nèi)的炎性細胞因子(IL-8和TNF-α)的含量顯著高于非E4基因型聯(lián)合TNF野生基因型的患者GrunenfelderJ,etal.JthoracCardiovascSurg,2004,128:92-97.19(一)、載脂蛋白和腫瘤壞死因子基因多態(tài)性與炎性細胞因子

AP(二)、載脂蛋白E基因型與CPB后神經(jīng)系統(tǒng)損害

載脂蛋白E的ε2基因純合子的患兒CPB后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害的嚴重程度最大，ε4基因純合子與患兒CPB后神經(jīng)系統(tǒng)的損害沒有直接的關(guān)系GaynorJW,etal.JThoracCardiovascSurg,2003,126:1736-1745.20(二)、載脂蛋白E基因型與CPB后神經(jīng)系統(tǒng)損害

載脂蛋白E的(三)、白介素基因多態(tài)性與CPB后炎癥反應(yīng)腫瘤壞死因子B2基因純合子患者CPB后TNF-α和IL-6的含量顯著高于B2基因雜合子和B1基因純合子患者白介6的-174G/C基因多態(tài)性與CPB后IL-6、纖維蛋白原和C反應(yīng)蛋白的釋放有關(guān)，GG基因型是這些炎性介質(zhì)釋放的唯一基因型白介10基因中1082堿基對中的G型純合子患者CPB后IL-10的含量顯著低于A型純合子患者21(三)、白介素基因多態(tài)性與CPB后炎癥反應(yīng)腫瘤壞死因子B2(四)、血小板P1A2基因多態(tài)性與CPB并發(fā)癥

帶有至少一個血小板P1A2基因型的患者CPB后血液中肌鈣蛋白的含量顯著高于其它基因型。此外，血小板P1A2基因型與CPB后神經(jīng)系統(tǒng)損害密切相關(guān)RinderCS,etal.Anesthesiology,2002,97:1118-1122.MathewJP,etal.AnnThoracSurg,2001,71:663-666.22(四)、血小板P1A2基因多態(tài)性與CPB并發(fā)癥

帶有至少一個如何研究基因多態(tài)性首先利用基因芯片進行分析我們利用人Affymetrix公司的U133基因芯片組對CPB中基因的表達情況進行了分析。發(fā)現(xiàn)，CPB可導(dǎo)致大量的基因表達，表達的基因約占總基因數(shù)的10%王壽勇，張詩海，等.中華麻醉學(xué)雜志,2004,24:565-569.

23如何研究基因多態(tài)性首先利用基因芯片進行分析23其次對表達強烈的基因進行篩選，確定基因的功能與CPB并發(fā)癥之間的關(guān)系24其次對表達強烈的基因進行篩選，確定基因的功能與CPB并發(fā)癥之結(jié)論基因多態(tài)性在CPB并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用研究基因多態(tài)性對于預(yù)防和治療CPB并發(fā)癥十分重要，應(yīng)引起我們的重視目前有關(guān)基因多態(tài)性與CPB并發(fā)癥關(guān)系的報道尚少25結(jié)論基因多態(tài)性在CPB并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用25臨床研究注意事項26臨床研究注意事項26IRB和Protocol注冊必須通過倫理委員會最后把Protocol在國外注冊27IRB和Protocol注冊必須通過倫理委員會27假設(shè)前言部分一定要提出假設(shè)。前言圍繞假設(shè)進行說明28假設(shè)前言部分一定要提出假設(shè)。前言圍繞假設(shè)進行說明28注意細節(jié)為什么選擇測定指標？為什么選擇取得樣本的時間？29注意細節(jié)為什么選擇測定指標？293030不足之處對于研究中的不足之處一定要祥加說明31不足之處對于研究中的不足之處一定要祥加說明313232隨即對