肺鱗癌治療進(jìn)展

肺鱗癌的特點(diǎn)發(fā)病率在下降，約占肺癌的30%；多與吸煙有關(guān)，中央型多見，倍增時間較長；早期及局部晚期者的治療與其他類型NSCLC相似；晚期肺鱗癌標(biāo)準(zhǔn)治療仍是細(xì)胞毒性藥物；無較好的靶向治療手段，生存率較腺癌低；正致力于尋找驅(qū)動基因及靶向治療藥物；內(nèi)容提要一、細(xì)胞毒性藥物；1、吉西他濱2、白2蛋白結(jié)合紫杉醇3、S-1二、靶向藥物1、吉非替尼和厄洛替尼2、阿法替尼3、HKI-2724、Figitumumab5、Dasatinib6、針對其他靶點(diǎn)的藥物三、肺鱗癌分子研究（2012ASCO）內(nèi)容提要一、細(xì)胞毒性藥物；1、吉西他濱2、白2蛋白結(jié)合紫杉醇3、S-1二、靶向藥物1、吉非替尼和厄洛替尼2、阿法替尼3、HKI-2724、Figitumumab5、Dasatinib6、針對其他靶點(diǎn)的藥物三、肺鱗癌分子研究（2012ASCO）CP組順鉑：75mg/m2

D1培美曲塞：500mg/dD1q3w,最多6周期

CG組順鉑：75mg/m2D1吉西他濱：1.25/m2

D1/8,q3w,最多6周期

IIIB*與IV期NSCLCECOGPS0-1既往未用化療RGVseagliotii.etal.JClinOncol,2008.JMDB：吉西他濱+順鉑VS培美曲塞+順鉑GVseagliotii.etal.JClinOncol,2008.PFSOS療效：總?cè)巳篜FS、OSGVseagliotii.etal.JClinOncol,2008.PFSOS療效：非鱗癌人群PFS、OSGVseagliotii.etal.JClinOncol,2008.PFSOS療效：鱗癌人群PFS、OS?度毒性

培美曲塞+順鉑（n=839）吉西他濱+順鉑（n=830）P值白細(xì)胞減少

4.8%7.6%0.019中性粒細(xì)胞減少

15.1%26.7%<0.001貧血

5.6%9.9%0.001血小板減少

4.1%12.7%<0.001GVseagliotii.etal.JClinOncol,2008.毒性：培美曲塞+順鉑更優(yōu)CP不劣于CG兩方案不良反應(yīng)能耐受；血液毒性及除嘔吐外的非血液毒性，CP優(yōu)于CG。腺癌和大細(xì)胞癌采用CP，OS有優(yōu)勢鱗癌采用GP，OS有優(yōu)勢趨勢第一次證明組織類型與化療方案有相關(guān)性GVseagliotii.etal.JClinOncol,2008.JMDB研究結(jié)論S-1(40mg/m2

BID,D1-14)卡鉑AUC6D1紫杉醇200mg/m2

D1卡鉑AUC6D1JClinOncol,2011(suppl,abstr7552)S-1+卡鉑(WJTOG3605,LETS)隨機(jī)因素—年齡—分期—性別—病理學(xué)分型隨機(jī)分組N=564IIIB/IV期一線治療隨機(jī)1：1

S-1+C(n=282)

P+C(n=282)RR/HR

OS15.2m13.1m0.956(95%CI)12.3-17.8m11.7-14.9m0.793-1.151鱗癌OS14.0m10.55m0.713(95%CI)11.4-16.7m8.7-12.6m0.476-1.068WJTOG3605研究：療效JClinOncol,2011(suppl,abstr7552)

S-1+C(n=279)

P+C(n=279)

P值白細(xì)胞減少

55.4%5.4%86.0%32.6%<0.001<0.001中性粒細(xì)胞減少

58.3%21.2%89.6%76.7%<0.001<0.001貧血

86.7%19.1%82.4%16.8%0.1650.680血小板減少

87.4%32.7%63.1%9.4%<0.001<0.001中性減少性發(fā)熱1.1%1.1%7.2%7.2%<0.001<0.001嘔吐34.1%1.8%23.7%1.1%0.0070.837腹瀉32.6%3.2%20.8%1.1%0.0020.302感覺神經(jīng)異常15.8%0.4%81.0%2.9%<0.0010.668脫發(fā)9.3%0.0%76.7%0.0%<0.001

WJTOG3605研究：毒性JClinOncol,2010(5240-46)

所有?度所有?度所有?度

WJTOG3605研究：結(jié)論JClinOncol,2010(5240-46)JClinOncol,2011(suppl,abstr7552)S-1聯(lián)合卡鉑在鱗癌亞組獲得更長的生存。S-1聯(lián)合卡鉑可作為一線治療NSCLC選擇之一，應(yīng)進(jìn)一步開展對鱗癌治療療效的研究。紫杉醇聯(lián)合卡鉑具有更高的中性粒細(xì)胞減少、脫發(fā)及神經(jīng)病變，而S-1聯(lián)合卡鉑則血小板減少、嘔吐、腹瀉更常見。nab-紫杉醇100mg/m2

D1-3卡鉑AUC6D1紫杉醇200mg/m2

D1卡鉑AUC6D1JClinOncol,2012(suppl,abstr7592)白蛋白結(jié)合紫杉醇（nab-P）+卡鉑隨機(jī)因素—年齡—分期—部位—性別—病理學(xué)分型隨機(jī)分組N=1052IIIB/IV期一線治療

nab-P+CP+CRR/HR

P值鱗癌n=229n=221

ORR41%24%1.680

<0.001mPFS5.6m5.7m0.8650.245mOS10.7m9.5m0.8900.284非鱗癌n=292n=310

ORR26%25%1.3040.808mPFS6.96.50.9330.532mOS13.113.00.9500.611nab-紫杉醇+卡鉑：療效JClinOncol,2012(suppl,abstr7592)nab-紫杉醇+卡鉑：毒性JClinOncol,2012(suppl,abstr7592)?度毒性組織分型nab-P+C(%)P+C(%)P值外周神經(jīng)感覺異常鱗癌3%11%

<0.001非鱗癌3%

12%

<0.001中性粒細(xì)胞減少鱗癌

43%

51%

NS非鱗癌50%

63%

0.008貧血鱗癌

27%

4%

<0.001非鱗癌

28%9%

<0.001血小板減少鱗癌

21%7%

<0.001非鱗癌16%11%

<0.001nab-紫杉醇+卡鉑：結(jié)論在鱗癌患者中nab-紫杉醇聯(lián)合卡鉑的客觀有效率較紫杉醇聯(lián)合卡鉑提高了67%,OS延長了1.2月在非鱗癌患者中nab-紫杉醇聯(lián)合卡鉑OS與紫杉醇聯(lián)合卡鉑相似。不良反應(yīng)方面，nab-紫杉醇聯(lián)合卡鉑僅增加了貧血及血小板減少，而中性粒細(xì)胞減少、外周神經(jīng)感覺異常等方面的發(fā)生率明顯較低，顯示nab-紫杉醇聯(lián)合卡鉑有較好的安全性及耐受性。內(nèi)容提要一、細(xì)胞毒性藥物；1、吉西他濱2、白2蛋白結(jié)合紫杉醇3、S-1二、靶向藥物1、吉非替尼和厄洛替尼2、阿法替尼3、HKI-2724、Figitumumab5、Dasatinib6、針對其他靶點(diǎn)的藥物三、肺鱗癌分子研究（2012ASCO）基因異?；蚨ㄎ击[癌腺癌P5317p13.151%36%PI3KCA擴(kuò)增3q26.333%6%SOX2擴(kuò)增3q26.3-q27

23%非常罕見FGFR1擴(kuò)增8p1222%1%PTEN突變10q23.310%2%MET擴(kuò)增7q31.3

3%-21%3%-21%PTEN缺失10q23.38%-20%8%-20%KRAS突變12p12.16%21%EGFRvⅢ突變

7p125%非常罕見肺鱗癌與腺癌基因異常發(fā)生率對比（一）ClinCancerRes,2012;18:2443-51LKB1突變

19p13.35%23%DDR2突變

1q23.34%1%Her2過表達(dá)

17q11.2-q12,17q213%-5%5%-9%PI3KCA突變3q26.33%3%BRAF突變

7p342%1-3%EGFR突變

7p12<5%10%-15%AKT1突變

14q32.321%非常罕見MET突變7q31.11%2%Her2突變17q11.2-q12,17q211%2%EML4-ALK突變

2p21，2p231%2-7%肺鱗癌與腺癌基因異常發(fā)生率對比（二）ClinCancerRes,2012;18:2443-51基因異?；蚨ㄎ击[癌腺癌腺癌EGFR突變發(fā)生率在西方國家為10%，亞洲人群達(dá)到50%，在不吸煙、女性、非粘液癌中更高。EGFR-TKI在突變腺癌患者療效肯定。

鱗癌EGFR突變實際發(fā)生率不到3.6%。NCCN對鱗癌不常規(guī)推薦EGFR檢測。EGFR-TKI(吉非替尼和厄洛替尼)

鱗癌腺癌

P值RR27%66%0.000028DCR67%-70%92%-9%0.000014mPFS3.0m9.4m0.0001CancerSci，2011，102(5)∶1032－1037．吉非替尼治療EGFR突變肺非腺癌：

一項Polledanalysis

共15項研究，33例患者，其中27例為鱗癌，3例為腺鱗癌，大細(xì)胞癌、多型細(xì)胞癌、梭形細(xì)胞癌各1例。21例（64%）具有敏感EGFR突變。鱗癌患者的EGFR突變率很低，且沒有明確的預(yù)測意義阿法替尼單藥治療晚期NSCLC的鱗癌亞組中期分析（A部分）研究設(shè)計：III期臨床研究，主要終點(diǎn)PFS入組條件：IIIB/IV期NSCLC接受一線化療以上接受特羅凱/易瑞沙治療多靶點(diǎn)EGFR-TKI(阿法替尼)A部分B部分臨床受益患者（PFS12周）阿法替尼50mg，口服至PD阿法替尼+化療*JClinOncol,2012(suppl,abstr7558)*紫杉醇或研究者選定的方案

入組情況：總?cè)虢M患者：n=1154

鱗癌患者：n=91（8%）可評價療效患者：77療效情況：CR：1/77PR：3/77SD：51/77PD:22/77生存情況：PFS:3.7月PFS3月：42/91

PFS6月：13/91毒性情況：最常見3/4度毒性為腹瀉(13%)和皮疹(12%)。

多靶點(diǎn)EGFR-TKI(阿法替尼)JClinOncol,2012(suppl,abstr7558)結(jié)論：阿法替尼單藥治療難治性IIIB/IV期NSCLC的肺鱗癌顯示出可喜的療效，值得進(jìn)一步研究。阿法替尼單藥治療晚期NSCLC的鱗癌亞組中期分析（A部分）EGFRvⅢEGFRvⅢ是一種突變的EGFR剪切變異體，發(fā)生于胞外區(qū)2-7外顯子。EGFRvⅢ的剪切變異，使EGFR獲得自身磷酸化的能力，在無配體情況下激活其下游經(jīng)典的MAPK、ERK等通路，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

一項研究顯示，肺鱗癌中EGFRvⅢ突變發(fā)生率為5%，而在腺癌中沒有發(fā)現(xiàn)其突變。ProcNatlAcadUSA.2006:103,7817-7822EGFRvⅢ突變小鼠肺癌用特羅凱、HKI-272和空白對照治療1周后的MRI影響A、D：對照組治療1周后腫瘤增大；B、E：特羅凱治療1周后腫瘤縮小45%；C、F：HKI-272治