對(duì)比劑腎病防治研究進(jìn)展

比較劑腎衰竭（cin）也被稱為比較劑腎衰竭，是指在輻射成像和治療過程中使用比較劑后，由于其他原因引起的急性腎衰竭。近年來,隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人口老齡化,冠心病、2型糖尿病及與之相關(guān)的外周動(dòng)脈閉塞性疾病的發(fā)生率逐年增高,因接受動(dòng)脈造影和經(jīng)皮動(dòng)脈腔內(nèi)介入治療而使用對(duì)比劑的患者也不斷增加。CIN是使用對(duì)比劑后常見的嚴(yán)重并發(fā)癥,也是僅次于腎血流灌注減少和腎毒性藥物導(dǎo)致的醫(yī)院獲得性腎功能損害的第三大原因。CIN的發(fā)生不僅增加了患者的住院時(shí)間和費(fèi)用,也增加了相關(guān)不良事件發(fā)生率和死亡率,已成為臨床醫(yī)師關(guān)注的問題。本文就CIN防治研究進(jìn)展進(jìn)行綜述如下。一、血清心肌功能檢測(cè)CIN的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一,目前最為廣泛接受的是歐洲泌尿生殖學(xué)會(huì)提出的標(biāo)準(zhǔn),即血管內(nèi)注射對(duì)比劑后72h內(nèi)出現(xiàn)的血清肌酐值較基礎(chǔ)值升高25%或絕對(duì)值升高44.2μmol/L(0.5mg/dl)以上,并排除其他原因引起的腎功能損害。大多數(shù)CIN患者僅表現(xiàn)為輕微、短暫的急性腎損傷,其血清肌酐水平通常在3~5d達(dá)高峰,7~10d后逐漸恢復(fù)至基線水平。但仍有少部分患者出現(xiàn)急性腎衰竭,需要透析治療;個(gè)別患者則可能進(jìn)展為慢性腎功能不全,需接受長(zhǎng)期透析或移植替代治療。血清肌酐水平是評(píng)估腎臟功能的重要指標(biāo),但作為CIN診斷指標(biāo)仍有不足之處。血清肌酐檢測(cè)受多種因素如年齡、性別、種族、飲食、肌肉含量和活動(dòng)量等影響,因而有作者提出使用估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)來替代血肌酐作為CIN診斷指標(biāo),但其診斷CIN的界點(diǎn)值尚未確定。此外,血肌酐水平僅反映腎小球?yàn)V過功能而不能反映腎小管損傷和功能變化,在使用對(duì)比劑后其血濃度的變化常滯后于病損發(fā)生,難以對(duì)CIN進(jìn)行早期準(zhǔn)確診斷。近年來研究發(fā)現(xiàn),中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)性載脂蛋白(neutrophilgelatinase-associatedlipocalin,NGAL)可在缺血和腎毒性損傷后的腎小管上皮細(xì)胞中表達(dá)增加;循環(huán)NGAL通過腎小球?yàn)V過在近曲小管重吸收。血液和尿液NGAL有較好的急性腎功能損傷預(yù)測(cè)和診斷價(jià)值,因而有學(xué)者建議使用NGAL作為CIN的早期診斷指標(biāo)。二、con的發(fā)生機(jī)制和風(fēng)險(xiǎn)因素CIN發(fā)生機(jī)制仍不十分明確,目前認(rèn)為是對(duì)比劑對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的直接毒性作用及誘導(dǎo)腎實(shí)質(zhì)缺血缺氧所致的損傷。其具體機(jī)制如下。1.腎組織病理學(xué)檢查(1)對(duì)比劑的化學(xué)毒性對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的直接毒性作用;(2)對(duì)比劑可自由通過腎小球且不被腎小管重吸收,因此對(duì)比劑可增加腎小管內(nèi)滲透壓;高滲狀態(tài)致腎小管細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)及能量代謝等功能受損,從而導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞的空泡化及壞死;(3)對(duì)比劑使尿酸鹽沉積、Tamm-Horsefall蛋白分泌和沉積,阻塞腎小管,引起腎小管損傷。2.cin的發(fā)生機(jī)制(1)對(duì)比劑引起腎臟血管的短暫擴(kuò)張,隨后導(dǎo)致腎血管持續(xù)收縮,腎血流量減少;腎臟內(nèi)血流重新分布致腎髓質(zhì)缺血缺氧進(jìn)一步加重。對(duì)比劑引起的滲透性利尿使血容量減少,腎血管進(jìn)一步收縮。(2)對(duì)比劑增加血液的黏稠度,使腎臟內(nèi)血液流動(dòng)速度減慢、氧供量明顯減少,進(jìn)而造成局部組織缺氧。(3)對(duì)比劑可抑制線粒體酶的活性,并通過ATP的分解作用造成腺苷的生成增多,腺苷通過激活高親和力的A1受體造成腎入球小動(dòng)脈的收縮,從而減少腎血流灌注,導(dǎo)致腎臟缺氧。對(duì)比劑使腎臟血流量減少,致腎臟舒張血管物質(zhì)如一氧化氮、前列腺素等生成減少,致腎血管進(jìn)一步收縮、腎實(shí)質(zhì)缺氧。基線腎功能損害是致CIN發(fā)生的最大危險(xiǎn)因素,此類患者CIN的發(fā)生率比無腎功能損害者高50%。糖尿病是CIN的另一獨(dú)立危險(xiǎn)因素,一般人群CIN發(fā)生率為2%,而糖尿病患者CIN發(fā)病率可高達(dá)20%,其可能的原因是:(1)糖尿病尤其是病程長(zhǎng)的患者,往往已有腎臟病變或基線腎功能減退,即使其血肌酐水平正常,也可能已出現(xiàn)腎臟結(jié)構(gòu)和功能異常。(2)高血糖可引起腎小球內(nèi)高壓,導(dǎo)致腎小球內(nèi)皮細(xì)胞暴露和損傷,增加患者對(duì)對(duì)比劑的敏感性。(3)高血糖觸發(fā)的氧化應(yīng)激反應(yīng)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活、一氧化氮依賴的血管舒張功能受損等均參與了CIN的發(fā)生。其他危險(xiǎn)因素還包括高齡、貧血、高血壓、主動(dòng)脈球囊反搏、充血性心臟病、高尿酸血癥、低血壓、脫水、使用腎毒性藥物等。三、cin的預(yù)防和管理措施篩查、糾正CIN高危因素可顯著降低CIN發(fā)生率。此外,尚有如下措施。(一)等滲對(duì)比劑致cin的發(fā)生率和影響因素根據(jù)對(duì)比劑滲透壓的不同可將其分為高滲(1500~1900mOsm/kgH2O)、低滲(590~900mOsm/kgH2O)和等滲(290mOsm/kgH2O)三種類型。Rudnick等對(duì)1196例患者研究表明,CIN發(fā)生率在使用高滲對(duì)比劑泛影葡胺的患者中為21.1%,而在使用低滲對(duì)比劑碘海醇的患者中僅為13.4%。將這些患者再根據(jù)其是否合并糖尿病及基礎(chǔ)腎功能損害分為四組,無基礎(chǔ)腎功能損害的患者,使用泛影葡胺和碘海醇致CIN發(fā)生率相似,分別為9.63%和7.91%;有基礎(chǔ)腎功能損害的患者,使用泛影葡胺者CIN發(fā)生率(27%)高于使用碘海醇者(12.2%);同時(shí)合并基礎(chǔ)腎功能損害和糖尿病的患者,其CIN發(fā)生率明顯增高,且使用泛影葡胺者(47.7%)也明顯高于使用碘海醇者(33.3%)。提示低滲對(duì)比劑較高滲對(duì)比劑致CIN發(fā)生率低,有較好的安全性。在低滲對(duì)比劑和等滲對(duì)比劑的比較研究中,使用等滲對(duì)比劑碘克沙醇和低滲對(duì)比劑碘海醇對(duì)無糖尿病或腎功能損害等高危因素的患者CIN發(fā)生率的影響沒有明顯差別;但對(duì)血肌酐水平在1.5~3.5mg/dl的糖尿病腎損害患者,使用碘克沙醇致CIN的發(fā)生率(3%)明顯低于碘海醇(26%)。因此,對(duì)存在腎功能損害或糖尿病等一種或以上高危因素的患者,應(yīng)避免使用高滲對(duì)比劑,建議選用等滲對(duì)比劑。對(duì)比劑用量也與CIN發(fā)生密切相關(guān)。國(guó)內(nèi)學(xué)者倪鈞等研究發(fā)現(xiàn),對(duì)比劑用量>100ml的患者術(shù)后發(fā)生CIN的可能性明顯增加。對(duì)于有腎功能減退的患者,對(duì)比劑使用劑量應(yīng)限制在100ml以內(nèi);而對(duì)于有更高危險(xiǎn)因素的患者,對(duì)比劑使用劑量應(yīng)限制在30~50ml。也有作者提出,應(yīng)根據(jù)患者血肌酐水平計(jì)算對(duì)比劑使用的最大限制劑量,計(jì)算公式為:最大限制劑量(ml)=體重(kg)×5/血清肌酐(mg/dl),其中體重×5≤300。利用上述公式對(duì)一組患者研究表明,對(duì)比劑用量控制在最大限制量以內(nèi),CIN的發(fā)生率為2%;而超過該限制量的患者,CIN的發(fā)生率為21%。(二)鹽水的安全輸注效果水化也稱容量補(bǔ)充,是目前公認(rèn)的有效預(yù)防CIN的方法,其目的是補(bǔ)充血容量以糾正對(duì)比劑導(dǎo)致的脫水,減低血液黏度,降低腎素系統(tǒng)的活性,減少抗利尿物質(zhì)的生成,增加尿量,促進(jìn)對(duì)比劑的排泄。用于水化的液體種類主要為生理鹽水。曾經(jīng)有學(xué)者基于低滲鹽水較等滲鹽水對(duì)心臟功能影響小這一考慮,提出使用0.45%的氯化鈉溶液替代0.9%的生理鹽水水化補(bǔ)充血容量。但是,Marrón等和崔進(jìn)等分別對(duì)左心室射血分?jǐn)?shù)大于30%和50%的患者研究表明,低滲鹽水和等滲鹽水預(yù)防CIN的效果相當(dāng);而Mueller等對(duì)1620例患者隨機(jī)對(duì)照研究表明,等滲生理鹽水預(yù)防CIN發(fā)生的效果優(yōu)于低滲鹽水,其CIN發(fā)生率分別為0.7%和2%。水化補(bǔ)液的方式包括口服和靜脈輸液兩種,Trivedi等對(duì)內(nèi)生肌酐清除率在20ml/min以上的患者研究表明,靜脈輸注生理鹽水組患者CIN發(fā)生率明顯低于口服鹽水組患者,分別為3.7%和34.6%。因此臨床上多采用靜脈輸注生理鹽水的水化方式。2010年中國(guó)冠心病介入診療對(duì)比劑應(yīng)用專家共識(shí)小組提出,對(duì)有CIN危險(xiǎn)因素的患者,自造影前6~12h起始按1.0~1.5ml·kg-1·h-1的速度持續(xù)靜脈滴注生理鹽水直至術(shù)后6~24h,保持尿量為75~125ml·kg-1·h-1;而對(duì)非住院患者,則至少于術(shù)前3h開始靜脈輸液。但對(duì)有心功能不全的患者需要注意補(bǔ)液速度,以免加重或誘發(fā)急性心力衰竭。(三)cin治療前后的藥物基于對(duì)CIN發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí),已有多個(gè)臨床研究嘗試使用藥物預(yù)防或減少CIN的發(fā)生。目前認(rèn)為對(duì)CIN有預(yù)防作用的藥物包括前列腺素E;尚有爭(zhēng)議的藥物包括碳酸氫鈉、腺苷受體抑制劑如茶堿、N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)、多巴胺-1受體激動(dòng)劑、小劑量多巴胺、鈣離子拮抗劑和他汀類藥物;無預(yù)防作用的藥物為袢利尿劑。1.降低腎損傷的治療前列腺素是一種內(nèi)生的擴(kuò)張血管的活性物質(zhì),可擴(kuò)張腎血管,增加腎血流量,增加腎小球?yàn)V過率;抑制血小板聚集,防止血栓的形成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),前列腺素類似物具有對(duì)抗對(duì)比劑誘導(dǎo)的腎缺血和腎毒性作用,從而保護(hù)腎臟和減輕對(duì)比劑導(dǎo)致的腎臟損傷。進(jìn)一步研究表明,前列腺素類似物可升高細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度、激活蛋白激酶A及其下游信號(hào)通路,從而減輕對(duì)比劑碘佛醇誘導(dǎo)的腎損傷。臨床研究也證實(shí),前列腺素類似物可有效降低對(duì)比劑引起的血肌酐升高的幅度、減少CIN發(fā)生率。對(duì)血肌酐≥1.4mg/dl的患者于圍手術(shù)期靜脈使用伊諾前列腺素(1ng·kg-1·min-1)治療結(jié)果表明,治療組比安慰劑對(duì)照組CIN發(fā)生率降低,分別為8%和22%。對(duì)另一組腎功能正常的患者研究表明,圍手術(shù)期靜脈使用前列地爾(5ng·kg-1·min-1)也可明顯降低其CIN發(fā)生率,其中治療組為3.17%,而對(duì)照組為11.11%。2.治療前后cin的比較酸性環(huán)境可促進(jìn)氧自由基的產(chǎn)生,因而推測(cè)碳酸氫鈉可能堿化腎小管液、抑制氧自由基的產(chǎn)生,預(yù)防對(duì)比劑所致腎損傷。Gregory等對(duì)血肌酐水平超過1.1mg/dl的患者研究發(fā)現(xiàn),圍手術(shù)期靜脈使用碳酸氫鈉與單純使用生理鹽水相比,碳酸氫鈉治療組患者CIN發(fā)生率為1.7%,而生理鹽水組則為13.6%。然而,Brar等對(duì)eGFR<60ml·min-1·(1.73m2)-1的患者研究表明,圍手術(shù)期靜脈使用碳酸氫鈉在預(yù)防CIN方面并沒有優(yōu)于等滲生理鹽水。Kanbay等通過對(duì)1985~2008年發(fā)表的17項(xiàng)臨床研究進(jìn)行Meta分析,發(fā)現(xiàn)靜脈使用碳酸氫鈉預(yù)防CIN發(fā)生的效果與生理鹽水相當(dāng)。3.茶堿對(duì)血責(zé)任性血壓的影響茶堿是腺苷受體阻斷劑,因而推測(cè)其可能通過減少對(duì)比劑誘導(dǎo)的腺苷所致的血管收縮,預(yù)防CIN的發(fā)生。Matejka等對(duì)血肌酐>1.47mg/dl的患者研究表明,在水化的基礎(chǔ)上使用茶堿與對(duì)照組相比,使用對(duì)比劑后患者的血肌酐水平升高程度相同。Dai等對(duì)16個(gè)試驗(yàn)共1412例患者的Meta分析也發(fā)現(xiàn),茶堿對(duì)腎功能較差(血肌酐>1.5mg/dl)的患者不能預(yù)防其CIN發(fā)生;而對(duì)于腎功能正常的患者,茶堿可預(yù)防其CIN發(fā)生。4.nac預(yù)防cin的臨床研究NAC是一種抗氧化劑,具有清除氧自由基及增加一氧化氮釋放、舒張血管的作用。Tepel等首先發(fā)現(xiàn)于術(shù)前1d及手術(shù)日使用NAC(600mg/次、2次/d)有預(yù)防CIN的作用。隨后有多個(gè)使用NAC預(yù)防CIN的臨床研究,NAC用量為600mg/次或者1200mg/次,但其結(jié)果是矛盾的[37,38,39,40,41,42]。Marenzi等使用不同劑量NAC預(yù)防CIN的研究表明,服用NAC劑量為1200mg的患者CIN發(fā)生率為8%,而服用600mg者CIN發(fā)生率為15%,安慰劑組CIN發(fā)生率為26%;提示NAC預(yù)防CIN的作用呈一定的劑量依賴性。但在2010年美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)Berwanger等的報(bào)道中,對(duì)2308例患者進(jìn)行的NAC預(yù)防CIN研究結(jié)果表明,術(shù)前及術(shù)后1d服用NAC1200mg/次