就我的理解，所謂變更控制，就是指那些任何可能對質(zhì)量產(chǎn)生或潛在生產(chǎn)影響的變化都需要進行控制。其核心內(nèi)容是控制，也就是說質(zhì)量體內(nèi)的一個事物從無到有、從生到死，都應盡在掌握中，至于說怎么控制，我們后面再說。我們先來說變更，后面再說控制，畢竟先有變更后有控制。從藥品生產(chǎn)質(zhì)量體系來說，人、機、料、法、環(huán)等環(huán)節(jié)任何地方的變化都可能會影響產(chǎn)品質(zhì)量，理論上都可以認為是變更。這一點可能很多專家并不以為然，他們的觀點是比如設備某一部件的更換可能并不屬于變更。但在我看來，只能說這種變更不是在我們“變更控制”這個文件控制下而已，并不是說就不是變更。按照GMP和就我們通常所謂的變更而言，一般不包括人員和文件，也不包括上述所謂的小部件的變更。但事實上這些并未脫離質(zhì)量控制體系，你所有的這些變化都要必須記錄在案，只不過一些風評結(jié)果比較低甚至認為不需要進行風評而已;還有的一些是通過其他表格來表現(xiàn)出來，例如文件變更、設備維修、職務任命與職責培訓等。所以在一個培訓效果不是很強，其他部門意識還不是很強的情況下，質(zhì)量部門有必要把所有的變更都控制在一個變更體系下，以便所有的變更都可以得到適當?shù)乜刂?。所謂適當是指變更的級別（也就是可能對質(zhì)量潛在產(chǎn)生影響的程度）。在體系完善并能夠得以很好地控制的情況下，再把一些基本上甚至不計入微小變更的內(nèi)容，例如文件變更、設備小部件的變更等從一個文件（變更控制文件）轉(zhuǎn)移到另一個文件中去，以最大程度地提高工作效率，畢竟控制周期可能對一個企業(yè)是非常重要的。下面說一下變更分級。大家都知道，按照新版GMP的要求，變更應分為三級，微小、重大和關鍵（也可以使用其他稱呼），而往往。人在對某一項變更怎么分級很難確定。其實有個相對比較簡單的辦法，就是你在你的文件中列出一個表格，把各種可能的變更情況都給列出來，再附加以可能的分級標準，而這個標準一個簡單的辦法可以參照SUPAC指南（中國也有《已上市藥學藥品變更技術指導原則》之類的官方指南，以及《藥品注冊管理辦法》關于補充申請的列表），一個一個對應起來，走官方批準的為關鍵，官方備案的為重大，其他為微小。其他不在指南之內(nèi)的變更再按照這種影響的原則也可以基本定下來，不好確定的就高不就低。發(fā)現(xiàn)不在列表中的變更情況以升級時再加進去，不斷完善表格。這是變更控制管理的第一個Checklist。與分級相對應的是分類。簡單地說，變更根據(jù)持續(xù)性可以分為永久性變更和臨時性變更。之前我對臨時性變更這個概念不太感冒，但對計劃偏差還是認可的相當，直到遇到了實際情況才發(fā)現(xiàn)“理論很豐滿，現(xiàn)實很骨感'，有時計劃沒有變化快，在藥品生產(chǎn)中，任何一種可能性都是存在的，單純否定哪一種情況，可能會出現(xiàn)要么老板聽你的不生產(chǎn)，要么你不聽老板的你走人，要么你給他個合法身份一一臨時性變更。那么為什么要做臨時性變更呢，道理很簡單，我就一次性的，你讓我變過來再變回去嗎。比如我首次使用臨時性變更是由于，我們一個產(chǎn)品工藝不太好，想做一些研究工作，于是想從一批顆粒中取出一部分用于研究，這一部分的量要在中試設備上能夠使用，單獨做一個顆粒生產(chǎn)也不值得，而取出這一部分顆粒后最起碼會影響產(chǎn)品的收率，其他指標還不確定，而這種情況可是使用1-3批，明顯使用永久性變更是不可能的，這時臨時性變更就起到了很好地控制作用，你所有的風險評估和控制手段都可以在這個變更控制里得以實現(xiàn)。變更該由什么時間發(fā)起？原則上說，變更應該由有需求計劃時就應當發(fā)起。但很多情況下并不一定要求這樣，很多前期工作并不一定需要放在變更里，例如物料第二供應商的初選、設備選型等工作都可以在變更申請前完成。換句話說，對于取消或中止可能性比較大的變更，申請時間點可以適當?shù)匮雍蟮經(jīng)Q定實施前來做，這樣也會為URS/DQ的制定提供更多的參考信息。只是在提出變更申請時把前期的調(diào)研工作全部寫到變更的相應說明中即可。對于在之前已經(jīng)完成的工作，在相應的變更實施計劃中寫明已完成。變更是由哪個部門提出？這是國內(nèi)很多企業(yè)'困擾”QA的一個難題，其實道理很簡單，哪個部門要求的哪個部門提出申請，對于來源于體系之外的，例如沒有研發(fā)部門的新產(chǎn)品引入、外單位委托生產(chǎn)等。為什么說“困擾”QA呢，實際上就是國內(nèi)很多企業(yè)很多部門明明是他們的職責，但不肯做（很現(xiàn)實）。QA千萬不要什么事情都接過來，一是不是你的職責，你做了以后他們更不做了，二是很多技術方面的事情你可能不懂（QA不懂技術很正常，不丟臉）。那么你的職責除了很好地培訓和要求外，要有很好地溝通，還要在各種放行中加入變更控制的索引和放行條件，這一方面是法規(guī)的要求，另一方面也是控制變更執(zhí)行的一種手段。變更控制真正比較困難和容易出現(xiàn)問題的不是風險評估，而是你制定的變更實施計劃的完整性，如果所做計劃不夠完整可能就面臨著失控的風險，那么也就失去了變更“控制”的意義。那么在這里就強烈建議你在文件中做出第二個Checklist，也就是針對各種不同各類的變更，例如物料變更（包括物料供應商）、設備設施變更、質(zhì)量標準變更、處方和生產(chǎn)工藝變更（新產(chǎn)品可以是單獨或放在這里）、生產(chǎn)場地變更（可以包括委托生產(chǎn)）等，做出不同的list，從機、料、法等角度分類設定不同小項，在做變更實施計劃時進行逐項篩選。比如你變更一個API供應商，從機的角度你要考慮是否需要新的儀器設備以及相應的耗材（如果需要你也可以另起一個設備變更作為子變更來控制，當然在這個控制表中來控制也可以），從料的角度你要考慮供應商資質(zhì)和審計、API晶型和生產(chǎn)工藝，從法的角度你要考慮批準合格供應商、質(zhì)量標準和檢驗方法、方法驗證、工藝驗證、穩(wěn)定性考察、F2、補充申請、產(chǎn)品放行等內(nèi)容。當然，我在這里說得并不全，所以有必要把每種可能需要做的情況都列出來，每次有變更時都附一張這個清單作為附件，以確保該做的事情都做了，必要時及時升級這個清單，以確保新出現(xiàn)的之前沒有受到控制的工作在今后能夠得到控制。變更實施計劃在提出后，各相關部門負責人有必要在一起確認相關的負責人和完成時限。一般來說，負責人很容易指定，難的是時限，這往往會遇到兩種情況，一是三拍（領導拍腦袋給你時限，負責人或部門領導拍胸脯說保證按照完成任務，最后沒完成就拍大腿），二是我不說（你定的時間沒完成不是我的事），最后往往的妥協(xié)結(jié)果是幾乎所有的行動計劃只有負責人沒有完成時限（表格里空著），這也是計劃難以控制和追蹤的一個主要原因。其實從沒有哪個法規(guī)里說你永遠不能超出規(guī)定的時限完成計劃或必須完成，你只要給出合理的解釋，一可以申請延期，二可以申請變更計劃甚至取消相應的計劃，只要時合理的可行的。對于QA變更控制管理人員的一個很重要的職責就是對于變更實施計劃的追蹤。你應該建立一個計劃追蹤表，定期進行計劃進展的追蹤。一個變更可能涉及幾十個甚至上百個變更計劃，你應該根據(jù)計劃的周期設計一個合理的追蹤時間點，例如每天、一周或一個月，當然這個表格可以并不需要受控，只是為了了解變更計劃的實施進展情況，最起碼可以避免你到了規(guī)定完成的期限，你去問負責人，人一拍大腿說“哦，我忘了”。變更并不是一定需要將之實施到底的，必要的時候也可以選擇申請中止或取消變更。例如你計劃變更的API供應商，檢測發(fā)現(xiàn)其晶型與你原供應商的不同，這時選擇該供應商的風險或成本可能會比較高，你可能就會申請中止該變更。另外，簡單提一下，包括變更控制表格和其他質(zhì)量管理體系在內(nèi)的其他表格都應該受控，而且對于這種表格，除了版本受控外，每個變更都應有一個唯一的編號，如果有子變更，二者還應有關聯(lián)鏈接。除此之外，最好還要給每個變更起個小名”，能夠高度概括你要變更的內(nèi)容，以利于追蹤和審計。即使是變更所管轄的范圍之類，也并不是說一定要使用變更控制表格，很多簡單的變更控制在偏差、CAPA表格中也可以做出簡單的指令，這時就沒有必要再另外申請一個變更控制表格，再與偏差/CAPA相關聯(lián)了。除了變更控制表格外，再簡單說一下變更與文件變更和設備部件變更/維修的關系。對于文件變更，只有那些不涉及具體標準、參數(shù)、原則的，基本上是純文字才能走文件變更，否則應走變更控制體系。例如一個質(zhì)量標準文件變更，可以