外用糖皮質激素

治療中的幾個問題歷史1946年合成Cortisone，但是外用治療皮膚病無效。1950年氫化可的松（Hydrocortisone）問世之后，皮膚病學家用2.5%醋酸氫化可的松軟膏治療皮膚病收到良效。（1953）Fried首次合成了其鹵族化合物醋酸氟氫可的松（9α-Fluorohydrocortisoneacetate），臨床證明治療皮膚病療效至少比醋酸氫化可的松強10倍。此后為了提高療效減少副反應，藥物學家利用改變其化學結構方法相繼合成了許多可以外用產品，且療效不斷提高，如曲安奈德（Triamcinoloneacetonide）（1958）、仙乃樂（Fluocinoloneacetonide）（1961）、倍他米松17-戊酸酯（betamethasone17-valerate）（1964）等。1969年膚輕松（Fluocinoloneacetonideacetate，F(xiàn)luocinonide）上市，受到了皮膚病專家的重視。近半個世紀以來，局部外用糖皮質類固醇在皮膚科得到了廣泛的應用。糖皮質激素已成為皮膚科臨床上最為常用的外用藥物之一基本概念腎上腺皮質激素是腎上腺皮質分泌的激素的總稱，屬甾體類化合物，故又稱甾體激素“甾”字下方的“田”代表四個環(huán)，上方的“巛”代表3個側鏈

腎上腺皮質分泌的激素的分類根據其生理功能可分為三類：⑴糖皮質激素（GC）：由腎上腺皮質束狀帶細胞合成和分泌，在結構上C11上有氧（O）或羥基（OH），C17位有羥基（OH）。包括皮質酮、可的松和氫化可的松等。它們對糖的代謝作用強而對鈉及鉀的作用相對較弱。⑵鹽皮質激素（MC）：由腎上腺皮質球狀帶細胞合成和分泌，結構上C11上無氧原子或有氧與C18相聯(lián)，C17位無羥基（OH）。包括醛固酮（aldosterone）和去氧皮質酮（desoxycorticosterone）等。它們對礦物質的代謝特別是促進鈉的潴留及鉀的排泄的作用很強。⑶氮皮質激素：由腎上腺皮質網狀帶細胞合成和分泌，如雄激素（如去氫異雄酮）和雌激素（黃體酮、雌二醇），通常所指腎上腺皮質激素不包括此類糖皮質激素的命名糖皮質激素的命名至今仍未統(tǒng)一，不同的雜志、專著都會有不同。2001年4月7日在柏林召開的“第一屆歐洲糖皮質激素治療討論會”上就命名問題提出了建議。他們認為“類固醇”（steroids）的范圍太廣，它包含了膽固醇、性激素和皮質類固醇等具有共同多環(huán)結構的化合物?！捌べ|類固醇（corticosteroids）”和“類皮質激素（corticoids）”都不夠準確，因為它不能明確是指腎上腺皮質合成的兩類類固醇激素中的哪一種；從狹義而言，“皮質類固醇”具有21個碳原子，而雄激素僅有19個碳原子。因此，以“糖皮質激素”或“糖皮質類固醇”來命名以抗炎和免疫抑制為治療目的的合成藥物是比較正確的、恰當的?；窘Y構C59ADB1311110234678121917202114151618構效關系C1-C2位加雙鍵，增強抗炎作用。C6、C9位加鹵素(氟、氯)增強抗炎活力減低分解代謝。C16-C17位間加丙酮鍵增強穿透力。C16、C17、C21位酯化增加穿透力增強抗炎活性。C16位由OH、CH3取代降低鹽代謝作用首先是C11位的酮基（O）需轉變?yōu)榱u基（OH），外用才有效⑴C1與C2位間插入雙鍵增強抗炎效價

Hydrocortisone?Prednisolone⑵鹵化作用（halogenation）Hydrocortisone?Fludrocortisone在C9a位加入F原子增加抗炎效價增加10倍，加上的鹵族基團越多抗炎效價越高。但也使鹽皮質類固醇的副作用增強，因此要在16α或β位加入羥基、甲基消除此作用，同時也增加療效⑶酯化作用（esterification）為使糖皮質激素滲入表皮角層，達到足以生效的濃度，為此要增加糖皮質激素類藥物的嗜脂性，從而改變其油/水分配系數倍他米松?倍他米松17戊酸酯⑷丙酮縮作用（additionofacetonide）C16、C17位加入縮酮化物，則可掩蓋極性基團免受周圍的化學反應而失活，同時增加糖皮質激素的疏水性（酯化）增加其透入角層的量，因此也增加皮質類固醇的抗炎效價Triamcinolone?Triamcinoloneacetonide前者（曲安西龍）外用無效，后者外用抗炎效價比Hydrocortisoneacetate強40倍，比其母體強10倍⑸甲基化作用（methylation）

倍他米松的16β位有甲基，在C9α位加一F原子、C21位加入CL原子，C17α位加丙酸，則形成丙酸氯倍他索，因有酯化作用其穿透力增強并與其抗炎效價發(fā)生協(xié)同作用，因此使之成為超強皮質類固醇之一。再甲基化后則消除其水鹽代謝副作用Betamethasone?Clobetasolpropionate醋酸氫化可的松(hydrocortisoneacetate1.0％醋酸甲基氫化潑尼松（methylprednisoloneacetate）0.25％弱效糖皮質激素中效糖皮質激素醋酸氫化潑尼松(prednisoloneacetate)0.5％醋酸地塞米松(dexamethasoneacetate)0.05％丁酸氯倍他松(clobetasonebutyrate)0.05％曲安縮松(triamcinoloneacetonide,去炎松)0.025-0.1％丁酸氫化可的松(hydrocortisonebutyrate,尤卓爾)0.1％醋酸氟氫可的松(fludrocortisoneacetate)0.25％氟輕松(fluocinoloneacetonide,膚輕松)0.01％強效糖皮質激素二丙酸倍氯米松(beclomethasonedipropionate)0.025％糠酸莫米松(mometasonefurote，艾洛松)0.1％氟輕松(fluocinoloneacetonide,膚輕松)0.025％氯氟舒松(halcinonide)0.025％二丙酸倍他米松(betamethasonedipropionate)0.05％超強效糖皮質激素丙酸氯倍他索(Clobetasolpropionate,恩膚霜,特美膚)0.02-0.05％氯氟舒松(halocinonide,樂膚液)0.1％戊酸倍他米松(betamethasone17-valerate)0.1％鹵美他松(halometasonemonohydrate,適確得)0.5％雙醋二氟松(diflorasonediacetate,索康)0.05％國內常用的制劑氫化可的松及醋酸氫化可的松氫化可的松（Hydrocortisone）又名可的索（Cortisol，17-羥基皮質酮或皮質醇），是主要的天然糖皮質激素，其結構為在可的松C11位加氫（O→OH）而成，1952年合成，是一弱效制劑，常用濃度為1%。臨床常用醋酸氫化可的松（Hydrocortisoneacetate），即氫化可的松C21位加醋酸基（CH2OH改變?yōu)镃H2OCOCH3）而成17α丁酸酯氫化可的松（Hydrocortisone17-butyrate）

商品名來可得（Locoid，進口）、尤卓爾（國產，天津藥業(yè)集團），中效類激素，不含氟，是在氫化可的松的骨架上C17加一個長側鏈丁酸，其抗炎效價明顯增強，其0.1%制劑與0.1%去炎松-A抗炎效價相同。常用濃度為0.1%。其特點是生物利用度高，koc（油水分配系數）比醋酸氫化可的松大10倍，也即其親脂性強。此外無鹵族基團，不良反應低，是兒童、老人常用的外用激素。

氟氫可的松（Fludrocortisone）

1953年Fried首先合成，為氫化可的松C9位加氟原子，療效比氫化可的松大10倍，常用濃度為0.1%。臨床常用醋酸制劑（醋酸氟氫可的松，F(xiàn)ludrocortisoneacetate），即在氟氫可的松C21位加一醋酸基而成

甲基潑尼松龍醋丙酸酯（Methylprednisoloneaceponate）

商品名advantan，為甲基潑尼松龍的衍生物，此藥為去掉鹵族基團的制劑。潑尼松龍在C6位引入甲基（CH3），成為甲基潑尼松龍（1957合成）。再于C21位加醋酸酯，C17α位加丙酸酯，此二酯使其具有良好穿透角層能力。因為C6α位原有甲基，故有高度抗炎抗過敏作用。由于C9位無鹵素基團，故副作用較小。此劑屬超強類，1990年Topert首先報道，也是Katz介紹治療銀屑病的推薦藥物，法定濃度為0.05%

地塞米松（Dexamethasone，氟美松）及醋酸地塞米松

1958合成，基本結構與潑尼松龍相似，在其C9位加氟原子，C16α位加甲基即得。作為外用藥其抗炎效能并不強，其0.04%洗劑與1%氫化可的松療效相當。臨床常用醋酸地塞米松（Dexamethasoneacetate）

氯倍他索丙酸酯（Clobetasol17-propionate）

商品名Dermovate或temovate，為倍他米松的衍生物，由瑞士Ciba-Geigy公司開發(fā)，1991年上市。在C21位用氯原子替代原來的羥基，C17位制成丙酸酯，是目前公認外用最強的激素（超強類）。國產恩膚霜含0.02%丙酸氯倍他索及2%氮酮，其抗炎作用為氫化可的松的112.5倍，法定濃度為0.05%。（氯倍他索化學結構與倍氯米松相似，C9位為氟，C21位為CH2CL）。如果以丁酸酯代替丙酸酯則為丁酸氯倍他索（ClobetasoneButyrate）縮丙酮羥氟烯索（Triamcinoloneacetonide、Kenalog）

Triamcinolone（曲安西龍、去炎松，國內商品名阿賽松）是一個口服有效但外用無效的皮質類固醇。

縮丙酮羥氟烯索又名曲安奈德、去炎松-A，是羥氟烯索（Triamcinolone）的縮丙酮衍生物（在C16及C17α位加縮丙酮基，即縮丙酮羥氟烯索）外用療效比醋酸氫化可的松大40倍，比其母體羥氟烯索大10倍，作用時間也延長。常用濃度0.1%

鹵倍他索丙酸酯（Halobetasolpropionate）

C16位有甲基，C17位有丙酸酯，C21位帶氯。為瑞士Ciba-Geigy藥廠開發(fā)，1991年上市，商品名utravate，作用獨特，除抗炎作用外，還有抗增殖作用，抑制紅腫反應比氯倍他索強11倍，屬超強類。用于各類皮炎、濕疹、白癜風、銀屑病均有強效，法定濃度為0.05%

鹵美他松（Halomethasonemonohydric）

商品名適確得（sicorten），澳能，在氟美松的骨架上增加鹵族基團，即C2位加一個氯，C15位含有一個水分子，屬超強類。對各種皮炎、濕疹、白癜風及皮膚淀粉樣變有效，法定濃度為0.05%

SicortenPlus（新適確得霜）：即復方適確得霜，由0.05%Halometasone+1%三氯生組成

雙醋二氟松或雙醋氟美松（diflorasone17、21diacetate）

商品名索康（Psorcon），由山東德美克制藥公司引進。是在倍他米松的骨架上，C6α位再加一個氟原子、C17α和C21位各加醋酸側鏈。是兩種途徑改良結構的另一典型例子，亦即倍他米松在C9α位就有一個氟原子，在C6α位又再加一個氟原子，因此帶二個氟，即雙氟。從而增強其內在活性。而C17α和C21位又各加一個醋酸，成為雙醋酸，以增加其生物利用度。而且，C6β位有CH3，可以消除氟原子的鹽作用，其血管收縮指數與氯倍他索丙酸酯相似。法定濃度為0.05%。此藥霜劑屬于最強類，軟膏劑型排在超強類

莫米松糠酸酯（mometasonefuroate）

商品名艾洛松（Eloson，Elocon），摩彌齊。是在地塞米松的骨架上第9α位以CL原子替代氟原子，在21位加CL原子，在17α位加一個糠酸酯，特點是去掉氟而改用氯，其抗炎抗抗增生效價均增強（強效類）?？寡仔r比倍他米松戊酸酯大7倍，抗增生效果比倍他米松戊酸酯大2倍。相反抑制HPA軸作用比倍他米松戊酸酯小。C16位有甲基，可消除不良反應糠酸酯增加生物利用度。此藥對銀屑病有獨特療效，Katz（1995）將其列為治療銀屑病第一推薦藥。法定濃度為0.1%摘自靳培英主編，皮膚病藥物治