腫瘤化療常見

不良反應與處理北京南郊腫瘤醫(yī)院

付金華常見不良反應即刻反應：如過敏反應、心律失常、注射部位滲出、疼痛。早期反應：如惡心、嘔吐、發(fā)熱、食欲減退、腹痛、膀胱炎。中期反應：骨髓抑制、在1-3周內(nèi)出現(xiàn)、表現(xiàn)為貧血、出血、感染、免疫功能抑制、皮膚黏膜反應、口腔潰瘍、腹瀉皮疹、脫發(fā)、以及腎毒性延遲反應：長于數(shù)日內(nèi)出現(xiàn)，如皮膚色素沉著，損傷人體重要器官或系統(tǒng)。主要內(nèi)容化療前的注意事項化療的機理化療引起不良反應的原因化療常見不良反應的類型及處理化療反應的停藥指標常見化療藥物的不良反應特點一.化療前的注意事項治療前所有的患者必須有明確的診斷，應當有細胞學或病理學診斷。不能做診斷性治療?；颊咭话銧顩r較好，（Karnofsky計分在50-60分以上），血象肝腎功能正常，心電圖檢查。特殊情況酌情處理二.化療的機理腫瘤細胞在不斷地分裂增殖；化療藥物通常是作用于細胞分裂增殖過程中的某個環(huán)節(jié)，從而殺死腫瘤細胞；藥物三.化療引起不良反應的原因人體有許多正常組織細胞也在不斷地分裂增殖：骨髓造血細胞；消化道粘膜細胞；毛囊細胞；肝、腎等器官內(nèi)的腺體細胞等；化療藥物在殺死腫瘤細胞的同時，對正常的細胞也會產(chǎn)生殺傷作用。因此，化療藥物引起不良反應是由于化療藥物自身的特點決定的。四.化療常見不良反應的類型近期毒性：藥物外滲骨髓抑制消化道反應肝臟毒性腎臟毒性肺臟毒性神經(jīng)毒性過敏反應心臟毒性……遠期毒性性腺機能障礙、致畸胎作用、第二惡性腫瘤，等(一)藥物外滲藥物漏、滲到血管外可表現(xiàn)局部皮下或深部組織紅腫、疼痛，甚至壞死、潰瘍，可經(jīng)久不愈。常見藥物：氮芥、MMC、蒽環(huán)類、長春堿等。預防選擇前臂近心端靜脈穿刺，輸液流暢無外滲后，方可使用化療藥物。深靜脈插管化療。用藥前仔細閱讀藥品說明書。藥物外滲的處理立即皮下注射生理鹽水使藥物稀釋，并冷敷。解毒劑的應用：氮芥可應用10％硫代硫酸鈉4ml加注射用水6ml浸潤注射于外滲部位。絲裂霉素、蒽環(huán)類藥物可用50％～100％的二甲亞砜1～2ml涂敷外滲部位。亦有報告VitB6局部注射可用于絲裂霉素外滲。長春堿類藥物及VP-16、VM-26可用透明質酸酶300U加生理鹽水1～2ml局部注射并熱敷。個別局部嚴重壞死、潰瘍病變，經(jīng)久不愈需考慮外科治療。藥物外滲的處理1﹪普魯卡因10毫升加入20毫升鹽水、地塞米松5-10毫克靜注?；?.25-0.5﹪普魯卡因20毫升，地塞米松5毫克局部封閉。25﹪硫酸鎂10毫升加入50﹪葡萄糖20毫升、維生素B12一支，外敷。(二)骨髓抑制白細胞降低：血小板降低：紅細胞減少：

分別會引起什么后果？骨髓抑制的臨床表現(xiàn)由于各種血細胞成分半衰期不同（白細胞4-6小時、血小板5-7天、紅細胞120天）。粒細胞減少多于10-14天達最低點，在低水平維持2-3天后緩慢回升，至第21-28天恢復正常，呈U型。血小板比粒細胞降低稍晚，也在2周左右下降到最低值，其下降迅速，在谷底停留時間較短，即迅速回升，呈V型。紅細胞下降出現(xiàn)的時間則更晚。根據(jù)血細胞變化的不同監(jiān)測血象。骨髓抑制的臨床表現(xiàn)氮芥類、烷化劑、鬼臼毒類藥、蒽環(huán)類抗癌抗生素、MTX、Ara–C、亞硝脲類、卡鉑、塞替派等藥物骨髓抑制程度較重。長春新堿、平陽霉素及順鉑骨髓抑制較輕。CTX、蒽環(huán)類、MTX、Ara–c、鬼臼毒類、長春堿類及順鉑等骨髓抑制出現(xiàn)快，恢復快，白細胞減少最低值出現(xiàn)在用藥后1～2周左右，約2～3周恢復。而亞硝脲類、MMC、丙卡巴肼等白細胞減少最低值出現(xiàn)晚，約3～8周不等，恢復也較慢約1～2月。骨髓抑制的處理白細胞減少的處理：白細胞<3.5×109/L，血小板<80.0×109/L不宜應用骨髓抑制的化療藥物，或調整化療藥物計量，以免發(fā)生嚴重骨髓功能障礙。白細胞<1.0×109/L，可考慮應用抗菌藥物預防感染；一旦出現(xiàn)發(fā)熱應立即做血培養(yǎng)及藥敏，并給予廣譜高效抗生素治療。應酌情給予G-CSF（粒細胞集落刺激因子）或GM-CSF（粒細胞巨噬細胞集落刺激因子）或輸注粒細胞。骨髓抑制的處理血小板<50.0×109/L可酌情應用潑尼松或止血敏等止血藥預防出血。血小板≦20.0×109/L屬血小板減少征出血危象，應予輸注血小板及較大劑量止血敏，及潑尼松等治療。重組人血小板生成素（TPO），合并出血：輸注血小板。骨髓抑制的處理貧血治療增加營養(yǎng)：飲食補充、進食不好可靜脈營養(yǎng)。琥泊酸亞鐵100毫克一日三次口服、右旋糖酐鐵100毫克肌注、葉酸10毫克一日三次口服、促紅細胞生成素100-150IU（kg.次）ih輸血指征：Hgb低于85-70g/L時，可考慮輸注濃縮紅細胞，只有在病人出現(xiàn)活動性出血時，需要補充血容量和紅細胞時才考慮輸全血。(三)消化道反應胃腸反應是化療最常見的早期毒副反應主要表現(xiàn)為：惡心、嘔吐腹瀉、便秘粘膜炎常見化療藥物致吐等級高度致吐藥：順鉑、環(huán)磷酰胺、卡莫斯丁、放線菌素D.等中度致吐藥：奧沙利鉑、環(huán)磷腺胺、阿糖胞苷、卡泊、異環(huán)磷酰胺、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊立替康低度致吐藥：紫杉醇、多西他賽、米托蒽醌、拓撲替康、依托泊苷、培美曲塞、甲氨蝶呤、絲裂霉素、吉西他濱、氟尿嘧啶、西妥昔單抗、曲妥珠單抗等極低度致吐藥：貝伐單抗、博來霉素、利妥昔單抗、長春堿、長春瑞賓惡心嘔吐惡心嘔吐可發(fā)生于化療后數(shù)小時或數(shù)天，可導致患者水電解質紊亂，脫水、衰弱，造成拒絕或恐懼化療。。處理：5-HT3受體拮抗劑：恩丹司瓊、托烷司瓊、格拉司瓊類藥物療效最好，嘔吐控制率40％～80％。帕洛諾司瓊為長效，對抗延遲性嘔吐更具優(yōu)勢阿瑞吡坦：神經(jīng)激肽-1(NK-1)受體拮抗藥(P物質拮抗劑。甲氧氯普胺（胃復安，滅吐靈）與地塞米松聯(lián)用：嘔吐控制率22％～39％。糖皮質激素、鎮(zhèn)靜劑腹瀉與便秘腹瀉：抗代謝藥5-FU、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、伊立替康等、常引起腹瀉，嚴重可出現(xiàn)血性腹瀉、引起脫水、水電解質紊亂等。便秘、腹脹：常見于長春堿等，老年人尤易發(fā)生，嚴重可表現(xiàn)麻痹性腸梗阻。。腹瀉與便秘腹瀉處理：停止所有含乳糖、乙醇及高滲性食物、少食多餐易消化食物必要時禁食?？煞弥篂a藥及中藥健脾利濕等對癥治療。并給予少渣易消化食物。補充水電解質，維持水電平衡。腹瀉每日5次以上和出現(xiàn)血性腹瀉時應停止化療。腹瀉與便秘抗膽堿能藥(伊立替康）導致的早發(fā)性腹瀉;有急性嚴重乙酰膽堿綜合征既往史的患者，下次用藥時應積極預防性使用阿托品。易蒙停應用于伊立替康導致的遲發(fā)性腹瀉，一旦出現(xiàn)，第一次腹瀉的治療須持續(xù)到最后一次腹瀉的治療。生長激素抑制激素類似物：可酌情應用腹瀉與便秘便秘：可采取對癥治療，酌情使用緩瀉劑。麻痹性腸梗阻經(jīng)保守治療常于數(shù)日內(nèi)緩解粘膜炎口腔炎、舌炎、食管炎、粘膜及胃腸道潰瘍，引起進食疼痛，嚴重可出現(xiàn)血性腹瀉，粘膜屏障的損傷也可導致細菌的侵入和感染的發(fā)生。粘膜炎的嚴重程度與藥物的劑量及連續(xù)用藥時間成正相關。應注意適當掌握用藥的劑量。黏膜炎粘膜炎的治療主要是對癥治療?？捎?0％利多卡因液15ml進食前含漱止痛?？煞肰itB2等多種維生素。病情重時應予靜脈營養(yǎng)支持治療。繼發(fā)感染：應用涵蓋革蘭陰性菌和革蘭陽性球菌的抗生素。(四)肝臟毒性通常表現(xiàn)急性過程，多為一過性血清谷丙轉氨酶升高、谷草轉氨酶升高，或血清膽紅素升高（黃疸）。容易引起肝損害的藥物：為大劑量甲氨蝶呤、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、BCNU、阿霉素、依托泊甙、紫三醇、替吉奧、奧沙利鉑、長春堿類、曲妥珠單抗、索拉菲尼、舒尼替尼等。長期使用甲氨蝶呤可引起肝纖維化、肝硬化。肝臟毒性藥物性肝損害的診斷標準（巴黎共識）血清谷丙轉氨酶（ALT)或結合膽紅素水平升高至正常值的上限2倍以上，或谷丙轉移酶、和總膽紅素水平同時升高，其中一項指標高于正常值上限的2倍以上，而上述指標增高在正常值上限2倍以內(nèi)時稱為“肝功能檢查異?！倍灰朔Q為“肝損害”。肝損害的處理僅有輕度ALT、AST升高：使用1-2種降酶保肝藥，例如聯(lián)苯雙酯、甘草酸制劑中重度ALT、AST升高：伴有膽紅素升高，建議靜脈給藥，聯(lián)合使用2-3種降酶、退黃、促進肝臟解毒、改善肝臟微循環(huán)藥物，如甘草類+還原型谷胱甘肽+硫普羅寧（凱西萊），黃疸者可加用腺苷蛋氨酸。肝衰竭應按肝衰竭綜合治療，并應用特殊解毒劑。(五)腎臟毒性輕度損害臨床上可無明顯癥狀而表現(xiàn)血清肌酐升高、輕度蛋白尿、鏡下血尿。嚴重則可出現(xiàn)尿少、無尿、急性腎功能衰竭、尿毒癥，甚至致命。常見可引起腎及膀胱毒性的藥物有順鉑、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、絲裂霉素等。個別報道有貝伐單抗。腎臟毒性的處理治療前全面評估患者的腎功能狀況，對腎功能不全者禁用有腎毒性的藥物，老年患者及有腎病史者慎用。順鉑單次劑量超過40mg/m2以上，及大劑量MTX均應給予充分水化、尿液堿化（PH≥7），保持尿量100ml/h以上。應用順鉑時還需給予甘露醇及速尿利尿。應用異環(huán)磷酰胺及大劑量環(huán)磷酰胺除應注意水化、堿化尿液外還需給予泌尿道保護劑硫乙磺酸（美司鈉）。(六)肺臟毒性肺毒性臨床表現(xiàn)常呈隱匿、緩慢發(fā)展。癥狀為咳嗽、呼吸淺促。晚期可呈不可逆肺纖維化改變，間質性肺炎，嚴重（ARDS）常見引起肺毒性的抗癌藥為博萊霉素、甲氨蝶呤、BCNU、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素等。博萊霉素肺毒與劑量有關，總量超450mg肺毒性發(fā)生率10％～20％以上且病情嚴重可以致命。肺臟毒性的處理注意控制藥物的總劑量，博萊霉素應300mg以下，目前有報道使用TKI（吉非替尼、厄洛替尼、索拉菲尼等）可并發(fā)間質肺炎，老年患者、胸部照射史、慢性肺疾患者慎用或少量用藥?？拱┧幱盟幤陂g應定期進行胸部X線檢查及肺功能檢查，發(fā)現(xiàn)異常應及時停藥。出現(xiàn)肺毒性反應可試用潑尼松等皮質激素治療，早期MTX或博萊霉素肺毒性反應潑尼松治療可能有效。發(fā)熱宜加用抗感染治療，并給予其他對癥處理。(七)神經(jīng)毒性常見引起神經(jīng)毒性反應的抗癌藥為：長春堿類、順鉑、奧沙利泊、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤等。長春花植物堿類尤其是長春新堿、長春瑞濱，常引起末梢神經(jīng)病變，臨床表現(xiàn)早期踺反射減低、消失、肢端麻木、疼痛、肌無力、肌萎縮、自主神經(jīng)病變可產(chǎn)生便秘，甚至麻痹性腸梗阻、尿潴留、體位性低血壓。顱神經(jīng)損害可致復視，偶有面癱。順鉑還易發(fā)生聽神經(jīng)毒性，耳鳴、聽力下降或喪失。長春花植物堿類與用藥劑量有關。神經(jīng)毒性的處理患者對抗癌藥物神經(jīng)毒性反應，有較大個體差異，用藥時應密切觀察毒性反應，及時調整用藥劑量?？拱┧幬锷窠?jīng)毒性缺乏有效治療方法，一旦出現(xiàn)毒性反應及時停藥防止嚴重毒性反應發(fā)生。及時停藥后神經(jīng)毒性常常是可逆的，經(jīng)數(shù)天至數(shù)月可能恢復應用B族維生素，輔酶Q、疼痛使用止痛藥。。(八)心臟毒性（心力衰竭）引起心臟毒性的藥物為蒽環(huán)類，如多柔比星、表柔比星、柔紅霉素等，另外大劑量環(huán)磷酰胺，氟尿嘧啶、紫三醇、三尖杉脂堿。靶向藥物：如曲妥珠單抗、利妥昔單抗也有心臟毒性。一般有三種類型：急性心臟毒性反應亞急性心臟毒性反應慢性遲發(fā)型心臟毒性反應心臟毒性的機制蒽環(huán)類藥物引起心臟毒性的機制:1在心肌細胞內(nèi)產(chǎn)生氧自由基對心肌細胞有毒害作用，2可選擇性的抑制與心肌纖維生長有關的基因表達，使心肌細胞受損。3、在用藥中腫瘤細胞釋放某些細胞因子使心肌受損。蒽環(huán)類藥物引起心臟毒性是計量累積性的原有心臟病、高齡、有縱膈放療史、高血壓病都是危險因素。心臟毒性的防治預防措施：避免高齡使用藥物避免聯(lián)合蒽環(huán)類藥物如使用蒽環(huán)類，則先用含蒽環(huán)類的方案，后用曲妥珠單抗，并嚴密監(jiān)測。停用曲妥珠單抗后22周內(nèi)避免使用蒽環(huán)類藥物治療LVEF正常時才用曲妥珠單抗(九)過敏反應許多抗癌藥物和其他藥物一樣可因藥物過敏引起多種皮疹，停藥后可消失。少數(shù)抗癌藥物如多西紫杉醇、紫杉醇、博萊霉素（包括平陽霉素）等可發(fā)生嚴重速發(fā)性過敏反應。另外利妥昔單抗、曲妥珠單抗、貝伐單抗等易發(fā)生速發(fā)過敏反應臨床表現(xiàn)：胸悶、呼吸困難、喘鳴、皮疹、血管水腫、青紫、低血壓、休克，搶救不及時，可致死。過敏反應的處理應用上述可能發(fā)生嚴重速發(fā)過敏反應的抗癌藥時應密切觀察，特別在注藥2小時內(nèi)密切觀察患者反應、脈搏、呼吸及血壓，一旦發(fā)生立即停藥。紫杉醇用藥前常規(guī)應用地塞米松及抗組織胺類藥物。一旦發(fā)生過敏性休克應立即給予腎上腺素、地塞米松