臨床試驗

生物統(tǒng)計的認識和實踐上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物統(tǒng)計教研組上海泰格醫(yī)藥科技有限公司蘇炳華2014年12月1日南寧一。1984年以前醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)中國衛(wèi)生信息學(xué)會（中國衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)會）1984年成立前，在老一輩醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)家郭祖超，薛仲三，許世瑾，李光蔭等老教授的培養(yǎng)指導(dǎo)下，第二代醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)家，如楊樹勤，田鳳調(diào)，丁道芳，周有尚，陸守曾,金丕煥等教授，迅速成長，已經(jīng)頗有規(guī)模。當(dāng)時出版的主要著作，主要參考書有：1.郭祖超主編：醫(yī)用數(shù)理統(tǒng)計方法（第三版）（增訂版），北京，人民衛(wèi)生出版社,1988

郭祖超教授主編的“醫(yī)學(xué)與生物統(tǒng)計方法”（第一版）正中書局1948年出版，“醫(yī)用數(shù)理統(tǒng)計方法”（第二版）北京，人民衛(wèi)生出版社,1963年出版

2.楊樹勤，郭祖超主編．中國醫(yī)學(xué)百科全書，醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)分冊．上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，1982,43.楊樹勤主編（四川醫(yī)學(xué)院）衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)，北京，人民衛(wèi)生出版社,19784.許世瑾,金丕煥主編（上海第一醫(yī)學(xué)院）:醫(yī)用統(tǒng)計方法，上海，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，1978醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)是運用統(tǒng)計學(xué)的原理和方法，結(jié)合醫(yī)學(xué)、生物學(xué)實際，研究數(shù)字資料的搜集，整理、分析和統(tǒng)計推斷的一門學(xué)科。醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)是進行醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所必需的重要手段醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)（MedicalStatistics）生物統(tǒng)計學(xué)(biostatistics)、衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)(healthstatistics)是統(tǒng)計學(xué)原理和方法上互有聯(lián)系的不同學(xué)科領(lǐng)域，既有區(qū)別，又無截然界限。

醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)側(cè)重于醫(yī)學(xué)的生物學(xué)方面。

衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)側(cè)重于醫(yī)學(xué)衛(wèi)生的社會方面。

生物統(tǒng)計學(xué)應(yīng)用于生物學(xué)研究，包括農(nóng)業(yè)、林業(yè)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)等方面，由于可把人也理解為屬于生物學(xué)范疇，因而生物統(tǒng)計學(xué)比醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)范圍更廣。醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)的主要內(nèi)容主要內(nèi)容有:1）統(tǒng)計研究設(shè)計、2）統(tǒng)計描述、3）統(tǒng)計推斷、4）研究聯(lián)系、分類和檢測等研究。統(tǒng)計研究設(shè)計有兩類：

調(diào)查設(shè)計和實驗（或試驗）設(shè)計

統(tǒng)計研究設(shè)計statisticalinvestigationanddesign除了要從醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)角度考慮設(shè)計方法外，還要考慮以較少的人力、物力、時間取得更多的較可靠的資料和信息。

統(tǒng)計研究設(shè)計有兩類：調(diào)查設(shè)計和實驗（或試驗）設(shè)計。實驗（或試驗）與調(diào)查的主要區(qū)別是：在實驗中，研究者能較主動地安排實驗因素，控制實驗條件，排除非實驗因素的干擾，如動物實驗以及以人作研究對象的臨床試驗；在調(diào)查中，研究者較被動地進行觀察，只希望干擾盡可能地減少，或通過分組來控制，如現(xiàn)場調(diào)查。實驗與調(diào)查在設(shè)計上不盡相同，但在實際工作中有時難于截然分開，而且經(jīng)常結(jié)合應(yīng)用。如有的現(xiàn)場調(diào)查可為實驗提供線索，而實驗成果又必須回到現(xiàn)場實踐去驗證，再通過調(diào)查來說明。這里將實驗設(shè)計和試驗設(shè)計，放在統(tǒng)一的欄目下。又對臨床試驗規(guī)定：臨床試驗是按科學(xué)的實驗方法，研究疾病臨床階段的規(guī)律的試驗。包括研究某一疾病的病因或機理，尋求早期診斷指標(biāo)；根據(jù)病因或臨床轉(zhuǎn)歸等制定疾病的臨床分型；研究影響療效的因素及療效對比等。其中以療效對比最為常用，它是將某種新的治療方法在部分病人中試用，與一般方法或無處理對照進行比較，對其臨床療效作出科學(xué)的估計。臨床試驗除應(yīng)遵循實驗設(shè)計的基本原則和方法外，在病例選擇、設(shè)立對照、療法選擇、避免試驗偏性及效果評價方面均有其特點。

關(guān)于試驗設(shè)計在郭祖超教授的名著1963年版《醫(yī)用數(shù)理統(tǒng)計方法》指出：試驗設(shè)計是醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)的重要組成部分，在該書的實驗設(shè)計一章中，內(nèi)容有隨機數(shù)、完全隨機化設(shè)計、配偶組設(shè)計、隨機單位組設(shè)計、拉丁方設(shè)計、不完全單位組設(shè)計、析因設(shè)計和樣本大小的估計。關(guān)于調(diào)查設(shè)計在郭祖超教授《醫(yī)用數(shù)理統(tǒng)計方法》第三版1988年增訂版中又由著名第二代醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)家楊樹勤教授執(zhí)筆增加調(diào)查設(shè)計一章，內(nèi)容有醫(yī)學(xué)科研中的統(tǒng)計設(shè)計、調(diào)查計劃、調(diào)查方法、整理分析計劃、抽樣設(shè)計、樣本含量估計和非抽樣誤差的控制。1984年以前的國內(nèi)臨床試驗。臨床試驗指導(dǎo)性的文件之一的赫爾辛基宣言，是1964年7月，在第18屆世界醫(yī)學(xué)大會上通過的。1984年以前，我國除了中藥以外的藥品，主要由國外進口,以后國內(nèi)雖然也有生產(chǎn),但基本上為仿制品,當(dāng)時在藥品注冊管理上并未要求作臨床試驗。1984年以前，只有少數(shù)統(tǒng)計專家參加臨床試驗，生物統(tǒng)計工作主要是數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析，統(tǒng)計軟件包應(yīng)用很少，涉及方案制定也很少。從現(xiàn)在的觀點看，當(dāng)時的方法不是很正規(guī)，何況當(dāng)時國家衛(wèi)生部的法規(guī)要求也不夠嚴(yán)格，有些甚至沒有公布法規(guī)。臨床試驗藥品注冊審評也沒有專門的生物統(tǒng)計專家組。國內(nèi)外臨床試驗生物統(tǒng)計學(xué)的要求差距較大。二。1984年中國衛(wèi)生信息學(xué)會成立后

在第一，二代醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)家?guī)ьI(lǐng)下，第三代醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)家迅速成長，他們經(jīng)過培訓(xùn)，掌握了試驗設(shè)計方法，統(tǒng)計模型，多元統(tǒng)計方法，計算機算法語言，統(tǒng)計軟件包，數(shù)據(jù)庫技術(shù)，又有良好的醫(yī)學(xué)背景。紛紛到國外深造，又參加了許多良好設(shè)計臨床試驗的實踐，國外的醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)家，也回國服務(wù)，為醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)的發(fā)展開創(chuàng)了新的局面。統(tǒng)計學(xué)家學(xué)習(xí)過的算法語言，有ALGOL60,

FORTRAN,

BASIC,

PASCAL等語言；學(xué)習(xí)各種統(tǒng)計軟件包，有SAS軟件包,BMDP,SPSS,GLM和Splus等等軟件包；學(xué)習(xí)過的各種多元統(tǒng)計分析方法，有多元回歸，逐步回歸，Logistic回歸，Cox回歸，判別分析，逐步判別分析，聚類分析，主成分分析，典型相關(guān)分析，蒙特卡羅方法，Bootstrap方法等等。隨著世界各國新藥開發(fā)增多,臨床試驗管理加強,1985年后，各國先后制定頒發(fā)了各自的藥物臨床試驗管理規(guī)范。其中有，歐洲共同體(1986~1988年)、英國(1986年)、法國(1987年)、韓國(1987年)、北歐(1989年)、日本(1989年)、加拿大(1989年)、和澳大利亞(1991年)。,世界衛(wèi)生組織(WHO)1980年代末，著手擬定世界衛(wèi)生組織藥物臨床試驗管理規(guī)范，并且于1993年公布。1990年由美國、日本和歐盟三方的政府藥品注冊部門和制藥行業(yè)，發(fā)起了ICH會議（人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議,InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse）；以后每兩年舉行一次會議。1984年后的國內(nèi)臨床試驗。中國也加強了臨床試驗的管理，公布了一系列的法規(guī)，例如：1984年國家公布了中華人民共和國藥品管理法；1985年7月１日國家衛(wèi)生部公布了“新藥審批辦法”；其中第十一條規(guī)定：新藥臨床試驗一般分３期進行。顯然與國外的提法不一致；第十二條規(guī)定新藥臨床研究的病例數(shù)，雖然不合理地規(guī)定了一些固定的病例數(shù)，但是，表明了需要根據(jù)專業(yè)和統(tǒng)計學(xué)要求決定病例數(shù)。1999年4月22日國家藥品監(jiān)督管理局又公布了“新藥審批辦法”，其中規(guī)定了臨床試驗分成４期。1992年由中國國家衛(wèi)生部的指派，我國專家啟動了中國的臨床試驗管理規(guī)范（GCP）工作，并且于1999年9月1日國家藥品監(jiān)督管理局令(第13號)，首次發(fā)布了“藥品臨床試驗管理規(guī)范（GCP）”，2003年再次發(fā)布時，改稱為“藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）”.更多學(xué)者進出國門，回國報告了國外臨床試驗的做法和有關(guān)的臨床試驗法規(guī)，也推動了國內(nèi)的臨床試驗的正規(guī)化。在國家衛(wèi)生部藥品審評部門，國家藥監(jiān)局，臨床試驗的研究醫(yī)師，生物統(tǒng)計學(xué)家和申辦者一起的推動下，初步確立了生物統(tǒng)計在臨床試驗中的地位。臨床試驗(ClinicalTrial)的定義臨床試驗是有人體受試者（包括病人或健康志愿者）參加的一個有計劃的醫(yī)學(xué)研究，在這個研究中，研究者能夠，而且必須能夠控制處理方法（或干預(yù)方法），研究者還可能要求控制（或降低）導(dǎo)致研究結(jié)果產(chǎn)生變異的因素，以排除評價研究結(jié)果時產(chǎn)生的偏倚。所以臨床試驗是在研究者可控的，合適安排條件下開展的一系列觀察研究。臨床試驗可以按照處理（Treatment）的不同類型加以劃分，絕大多數(shù)的臨床試驗中的處理是藥品(包括中藥,化學(xué)藥品,治療用生物制品和預(yù)防用生物制品)，用以評價藥品的安全性和有效性，其他處理還可能是預(yù)防和治療作用的醫(yī)療器械，治療方法等，有時還會涉及到有人體受試者參加的疾病機理，治療機理的研究。藥物臨床試驗

(DrugClinicalTrial）指任何在人體（病人或健康志愿者）進行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗藥品的作用、不良反應(yīng)及/或試驗藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗藥品的療效與安全性。注冊臨床試驗用于注冊目的必須完成的臨床試驗稱為注冊臨床試驗.藥品(包括中藥,化學(xué)藥品,治療用生物制品和預(yù)防用生物制品)注冊.是指國家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)藥品注冊申請人的申請，依照法定程序，對擬上市銷售藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進行審查，并決定是否同意其申請的審批過程。用于藥品注冊目的必須完成的臨床試驗稱為藥物注冊臨床試驗.國際上臨床試驗有關(guān)生物統(tǒng)計的要求ICH發(fā)布的一系列文件,其中有:E3:臨床試驗報告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容

E3StructureandContentofClinicalStudyReportsE6:臨床試驗管理規(guī)范指南

E6GoodClinicalPractice:ConsolidatedGuidelineE9臨床試驗的統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原則

E9StatisticalPrinciplesforClinicalTrialsE10:臨床試驗中對照組的選擇

E10ChoiceofControlGroupinClinicalTrials臨床試驗非劣效性指導(dǎo)原則GuidanceforIndustryNon-InferiorityClinicalTrialsU.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenter。March2010國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的有關(guān)文件1.藥品注冊管理辦法2007.10.1國家食品藥品監(jiān)督管理局2.化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗的生物統(tǒng)計學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則2005.73.化學(xué)藥物臨床試驗報告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則2005.74.藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范2003.8.65.醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定（局令第5號）2004.1.17國家食品藥品監(jiān)督管理局6.各種適應(yīng)癥藥物的臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則。臨床試驗完成后需要提交的資料藥品注冊管理辦法第39條規(guī)定:申請人完成臨床試驗后，應(yīng)當(dāng)向國家食品藥品監(jiān)督管理局提交臨床試驗總結(jié)報告、統(tǒng)計分析報告以及數(shù)據(jù)庫.臨床試驗與生物統(tǒng)計結(jié)合，形成

臨床試驗生物統(tǒng)計學(xué)發(fā)展中的臨床試驗對生物統(tǒng)計學(xué)提出了很高的要求.生物統(tǒng)計學(xué)在滿足臨床試驗需要的同時,也發(fā)展了自己,形成了新的發(fā)展方向--臨床試驗生物統(tǒng)計學(xué).臨床試驗生物統(tǒng)計學(xué)的發(fā)展,既能完滿地回答臨床試驗的需求,又豐富了生物統(tǒng)計的教學(xué)內(nèi)容,也能夠?qū)ζ渌t(yī)學(xué)研究提供充分的生物統(tǒng)計學(xué)支持.這就是臨床試驗與生物統(tǒng)計結(jié)合的意義.國內(nèi)統(tǒng)計專家的工作1.確定了國家藥品審評，醫(yī)療器械審評的生物統(tǒng)計專家組2.有關(guān)規(guī)范和指導(dǎo)原則的起草修訂3.參加的由國家食品和藥品監(jiān)督管理局主持的，有關(guān)臨床試驗的生物統(tǒng)計學(xué)重要學(xué)術(shù)會議。4.以生物統(tǒng)計專家身份，作為講師團成員，在國家食品和藥品監(jiān)督管理局，藥物臨床試驗機構(gòu)，有關(guān)的臨床試驗生物統(tǒng)計學(xué)培訓(xùn)班和GCP培訓(xùn)班上的講課。5.與申辦方，臨床試驗機構(gòu)，研究者合作，承擔(dān)各個臨床試驗項目的方案設(shè)計，數(shù)據(jù)管理，生物統(tǒng)計工作。教學(xué)，科研和專著目前，臨床試驗生物統(tǒng)計學(xué)已經(jīng)是許多高等醫(yī)學(xué)院校的碩士研究生，博士研究生的選修，必修課程，也是國家食品和藥品監(jiān)督管理局，藥物臨床試驗機構(gòu)，有關(guān)的GCP培訓(xùn)班上必需的講課內(nèi)容。除了臨床試驗生物統(tǒng)計學(xué)專著外，有關(guān)藥品臨床試驗教材和專著中一定會有專門的臨床試驗生物統(tǒng)計章節(jié)。中國衛(wèi)生信息學(xué)會（中國衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)會）1984年第一屆開始就設(shè)立了，統(tǒng)計理論與方法學(xué)組,1998年第四屆統(tǒng)計理論與方法學(xué)組,改為統(tǒng)計理論與方法專業(yè)委員會，下面設(shè)立三個學(xué)組，即⑴統(tǒng)計方法應(yīng)用學(xué)組⑵統(tǒng)計軟件應(yīng)用學(xué)組⑶新藥臨床試驗學(xué)組；2011年在第七屆統(tǒng)計理論與方法專業(yè)委員會，下面又設(shè)立中國臨床試驗生物統(tǒng)計學(xué)組（CCTS)

ChinaClinicalTrialStatistics三.中國臨床試驗生物統(tǒng)計學(xué)組（CCTS)

ChinaClinicalTrialStatistics陳峰，夏結(jié)來,姚晨教授等發(fā)起成立的CCTS,目的是：為了推動我國臨床試驗生物統(tǒng)計學(xué)的理論研究，指導(dǎo)臨床試驗中生物統(tǒng)計學(xué)的正確應(yīng)用.要求學(xué)組成員必須有較高的學(xué)術(shù)造詣，學(xué)風(fēng)端正、堅持原則、積極參與國家藥品/器械審評咨詢會議，熟悉我國臨床試驗生物統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原則和相應(yīng)的法規(guī)，在臨床試驗生物統(tǒng)計領(lǐng)域有較為深入的理論和應(yīng)用研究。組織臨床試驗中的一些生物統(tǒng)計專題進行共識的討論，非常具有理論和應(yīng)用價值。

中國臨床試驗生物統(tǒng)計學(xué)組重要工作：

統(tǒng)計問題的共識

舉辦各種工作會議，討論各種統(tǒng)計問題的共識。對工作會議形成的共識，學(xué)組各位成員必須嚴(yán)格遵循以維護本學(xué)組的學(xué)術(shù)權(quán)威性，并有義務(wù)在各種學(xué)術(shù)場合宣講、解釋。統(tǒng)計問題共識的第一個題目是：非劣效臨床試驗設(shè)計的統(tǒng)計學(xué)考慮共識的形成能夠推動臨床試驗和生物統(tǒng)計學(xué)的發(fā)展。中國臨床試驗生物統(tǒng)計學(xué)組的歷次會議第一次工作會議2011,3,6在南京召開中國臨床試驗生物統(tǒng)計學(xué)組成立大會第二次工作會議2011,10,30在南京討論非劣效臨床試驗設(shè)計的統(tǒng)計學(xué)考慮第三次工作會議2012,1,15在西安討論臨床試驗中多重性問題的統(tǒng)計學(xué)考慮第四次工作會議2012,12,16在上海討論多階段II期臨床試驗設(shè)計的統(tǒng)計學(xué)考慮第五次工作會議2013,4,21在嘉興討論臨床試驗中對照組選擇的統(tǒng)計學(xué)考慮統(tǒng)計分析計劃及報告數(shù)據(jù)庫標(biāo)準(zhǔn)化格式的基本要求第六次工作會議2013,11,11在廈門討論單組目標(biāo)值臨床試驗的統(tǒng)計學(xué)考慮第七次會議2014，7，20在廣州討論

臨床試驗中樣本量確定的統(tǒng)計學(xué)考慮成組序貫試驗的統(tǒng)計學(xué)考慮第八次會議2014，11，2在北京討論臨床試驗數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會操作指南四.臨床試驗生物統(tǒng)計需要考慮的方面：1.倫理性：臨床試驗是以病人（包括正常人）為受試對象，所以臨床試驗首先需要考慮倫理性，即保護受試者的安全，必須遵循2003.8.6國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的2003年9月1日起施行的藥物臨