人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)20162016.4一、HER2標(biāo)準(zhǔn)化檢測和結(jié)果判定二、HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療三、HER2陽性乳腺癌輔助治療四、HER2陽性乳腺癌新輔助治療五、曲妥珠單抗心臟毒性管理六、結(jié)語HER2標(biāo)準(zhǔn)化檢測和結(jié)果判定1.正確檢測和評(píng)定乳腺癌的HER2蛋白表達(dá)和基因擴(kuò)增狀態(tài)，對(duì)乳腺癌的臨床治療和預(yù)后判斷至關(guān)重要。2.要求對(duì)所有新診斷的浸潤性乳腺癌進(jìn)行HER2檢測。對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，只要有可能獲取腫瘤組織，建議對(duì)復(fù)發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行HER2檢測。3.HER2靶向藥物治療適用于HER2陽性的乳腺癌患者。HER2標(biāo)準(zhǔn)化檢測和結(jié)果判定4.HER2的檢測須經(jīng)有資質(zhì)認(rèn)可病理實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)免疫組織化學(xué)(IHC)檢測或原位雜交(ISH)檢測。特別強(qiáng)調(diào)組織標(biāo)本的標(biāo)準(zhǔn)采樣、及時(shí)在4%甲醛溶液中充分固定及其他標(biāo)準(zhǔn)檢查操作程序。5.HER2陽性的定義:包括IHC(+++)或ISH陽性;IHC(++)，應(yīng)進(jìn)一步通過熒光原位雜交(FISH)或顯色原位雜交法(CISH)、銀增強(qiáng)原位雜交(SISH)等方法進(jìn)行HER2基因擴(kuò)增檢測;IHC(+)或IHC(一)，則可判斷為HER2陰性。HER2標(biāo)準(zhǔn)化檢測和結(jié)果判定6.HER2陽性判斷也可以通過ISH檢測，雙探針I(yè)SH的判讀標(biāo)準(zhǔn)如下:(1)當(dāng)HER2/第17號(hào)染色體著絲粒(CEP17)比值≥2.0或平均HER2拷貝數(shù)/細(xì)胞≥6.0時(shí)為HER2陽性;(2)HER2/CEP17比值<2.0且平均HER2拷貝數(shù)/細(xì)胞<4.0時(shí)為HER2陰性;(3)HER2/CEP17比值<2.0且平均HER2拷貝數(shù)/細(xì)胞<6.0，但≥4.0時(shí)為HER2ISH結(jié)果不確定。HER2標(biāo)準(zhǔn)化檢測和結(jié)果判定(4)需要注意的是對(duì)于HER2/CED17比值≥2.0，但平均HER2拷貝數(shù)/細(xì)胞<4.0的病例是否視為ISH陽性目前尚存爭議，建議與患者進(jìn)行必要的解釋。對(duì)ISH結(jié)果不確定病例，應(yīng)結(jié)合IHC結(jié)果，也可以選取不同的組織塊重新檢測。HER2狀態(tài)未明確，應(yīng)慎重決定是否使用抗HER2治療。7.復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者應(yīng)盡量再檢測HER2，以明確轉(zhuǎn)移灶的HER2狀態(tài)。特別是患者病情發(fā)展不符合HER2狀態(tài)特點(diǎn)，更應(yīng)重新檢測HER2。HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療1.基本原則:(1)醫(yī)師應(yīng)充分告知所有HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者，及時(shí)接受HER2靶向治療的獲益及必要性。(2)盡管曲妥珠單抗單藥治療HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌有一定療效，但更多臨床研究顯示，曲妥珠單抗與多種化療藥物具有協(xié)同增效作用，聯(lián)合化療效果更好。(3)蔥環(huán)類化療藥物治療失敗的HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，首選曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物作為一線方案。曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇加卡鉑，比曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇療效更好；曲妥珠單抗聯(lián)合HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療多西他賽加卡培他濱(HTX)，比曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽療效更好。(4)紫杉類化療藥物治療失敗的HER2陽性乳腺癌，曲妥珠單抗也可以聯(lián)合長春瑞濱、卡培他濱、吉西他濱等其他化療藥物。(5)在曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物的基礎(chǔ)上加用帕妥珠單抗進(jìn)一步延長患者生存。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南推薦帕妥珠單抗加曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物是一線首選方案。但目前帕妥珠單抗尚未在國內(nèi)批準(zhǔn)上市，國內(nèi)目前HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線首選仍是曲妥珠單抗聯(lián)合HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療紫杉類(HT)為主的化療，可在此基礎(chǔ)上聯(lián)合卡培他濱(HTX)。(6)HER2陽性、雌激素受體(ER)和(或)孕激素受體(PR)陽性的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，優(yōu)先考慮曲妥珠單抗聯(lián)合化療;部分不適合化療或進(jìn)展緩慢的患者如果考慮聯(lián)合內(nèi)分泌治療，可在HER2靶向治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療。對(duì)于HER2靶向治療聯(lián)合化療達(dá)到疾病穩(wěn)定的患者，化療停止后，可考慮使用HER2靶向治療聯(lián)合芳香化酶抑制劑維持治療。HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療(7)患者接受曲妥珠單抗聯(lián)合化療時(shí)，有效化療應(yīng)持續(xù)至少6-8周期，同時(shí)取決于腫瘤療效和患者對(duì)化療的耐受程度?；熗Ｖ购?，可考慮曲妥珠單抗維持治療。如患者獲得完全緩解，HER2靶向治療持續(xù)時(shí)間應(yīng)權(quán)衡治療毒性、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等情況，也可以在病情完全緩解后數(shù)年，部分患者暫?？笻ER2治療，病情再度進(jìn)展后可恢復(fù)使用以前曾使用獲益的抗HER2藥物治療。(8)HER2陽性晚期乳腺癌治療過程中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，如果顱外病灶未進(jìn)展，經(jīng)有效的局部治療后，可考慮繼續(xù)使用原靶向治療方案。HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療2.曲妥珠單抗治療出現(xiàn)疾病進(jìn)展后治療策略:曲妥珠單抗治療病情仍進(jìn)展后，推薦繼續(xù)使用抗HER2靶向向治療，目前可以選擇以下治療策略。(1)拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱:與卡培他濱單藥相比，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱顯著延長至疾病進(jìn)展時(shí)間。因此，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱是曲妥珠單抗治療病情進(jìn)展后的可選方案之一。(2)繼續(xù)使用曲妥珠單抗，更換其他化療藥物:臨床前研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)應(yīng)用曲妥珠單抗可有效抑制HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療腫瘤增殖，一旦停藥，腫瘤會(huì)迅速生長。臨床研究顯示曲妥珠單抗治療進(jìn)展后，繼續(xù)抑制HER2通路能夠持續(xù)給患者帶來生存獲益。GBG26III期臨床研究結(jié)果顯示，曲妥珠單抗治療疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌，繼續(xù)使用曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱客觀緩解率(ORR)和至腫瘤進(jìn)展時(shí)間(TTP)均優(yōu)于單用卡培他濱。Hermine研究分析了曲妥珠單抗一線治療疾病進(jìn)展后，繼續(xù)使用曲妥珠單抗與停止使用相比，生存期顯著延長，進(jìn)一步肯定了持續(xù)使用曲妥珠單抗治療的價(jià)值和生存獲益。因此，HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌曲妥珠HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療單抗一線治療出現(xiàn)疾病進(jìn)展后，也可繼續(xù)使用曲妥珠單抗，更改其他化療藥物。(3)拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗:拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗與單用拉帕替尼相比，顯著延長無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存時(shí)間(OS)。對(duì)不能耐受化療的患者，可以考慮雙靶向非細(xì)胞毒藥物的方案，但目前缺乏曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼優(yōu)于曲妥珠單抗聯(lián)合化療的證據(jù)。HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療(4)T-DM1單藥治療:T-DM1單藥治療曲妥珠單抗治療失敗的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，療效優(yōu)于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱方案。因此，T-DM1單藥治療是國際上目前曲妥珠單抗治療失敗后的二線首選治療方案。HER2陽性乳腺癌輔助治療1.基本原則:曲妥珠單抗用于HER2陽性早期乳腺癌術(shù)后輔助治療，明顯提高HER2陽性早期乳腺癌治愈機(jī)會(huì)，顯著降低復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。國際、國內(nèi)乳腺癌治療指南均推薦曲妥珠單抗作為HER2陽性早期乳腺癌輔助的標(biāo)準(zhǔn)治療。而拉帕替尼輔助治療臨床研究均未取得陽性結(jié)果，不推薦拉帕替尼用于輔助治療。HER2陽性乳腺癌輔助治療2.HER2陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療:(1)幾項(xiàng)大型的曲妥珠單抗的關(guān)鍵性臨床研究改變了HER2陽性早期乳腺臨床的實(shí)踐模式，其中HERA研究證明化療后加曲妥珠單抗顯著改善預(yù)后。B-31/NSABP-9831確立了AC-TH（蒽環(huán)聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫紫杉類藥物聯(lián)合曲妥珠單抗)優(yōu)于常規(guī)AC-T化療。(2)BCIRG006確立了TCbH方案(多西他賽、卡鉑聯(lián)合曲妥珠單抗)也優(yōu)于AC-T,可作為輔助治HER2陽性乳腺癌輔助治療療方案的另一個(gè)選擇，該研究10年長期隨訪顯示TCbH和AC-TH兩種方案的遠(yuǎn)期療效相似，但TCbH方案心功能不全發(fā)生率較低，因此，對(duì)于心臟安全性要求更高的患者，可以選擇TCbH方案。一項(xiàng)Ⅱ期研究提示，HER2陽性早期乳腺癌輔助使用4周期TC(多西他賽聯(lián)合環(huán)磷酰胺)聯(lián)合曲妥珠單抗治療，2年無病生存(DFS)和2年OS率高達(dá)97.8%和99.5%。(3)以往臨床研究入組病例多為腫瘤>1cm患者，HER2陽性乳腺癌輔助治療但HER2陽性、淋巴結(jié)陰性的小腫瘤相對(duì)于HER2陰性仍有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。HER2陽性T1abN0M0患者5年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)是HER2陰性患者的5倍以上，HER2陽性是T1abN0M0患者預(yù)后不佳的主要危險(xiǎn)因素。曲妥珠單抗輔助治療的幾項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)亞組分析及薈萃分析顯示，小腫瘤患者獲益與總體人群一致。APT研究提示這部分患者使用wPH(單周紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗)HER2陽性乳腺癌輔助治療方案的3年無侵襲性疾病生存率可達(dá)98.7%。原發(fā)灶0.6-1cm的HER2陽性乳腺癌小腫瘤患者可推薦曲妥珠單抗輔助治療，原發(fā)灶≤0.5cm但伴高危因素患者，如激素受體陰性、分級(jí)差、Ki-67高等也可考慮曲妥珠單抗治療。HER2