數(shù)據(jù)分析

在新版GMP中的

靈活應(yīng)用

蘇勤2010.07數(shù)據(jù)分析

在新版GMP中的1

研討提綱

一.新版GMP實(shí)施箭在弦上,藥企有備才能無(wú)患

二.數(shù)據(jù)分析在企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)制訂中的應(yīng)用

三.數(shù)據(jù)分析在確認(rèn)與驗(yàn)證中的應(yīng)用

四.數(shù)據(jù)分析在生產(chǎn)控制中的應(yīng)用

五.數(shù)據(jù)分析在質(zhì)量控制和質(zhì)量保證中的應(yīng)用

1.在質(zhì)量控制管理中的應(yīng)用

2.在產(chǎn)品放行中的應(yīng)用

3.在穩(wěn)定性考察中的應(yīng)用

4.在偏差管理中的應(yīng)用

5.在對(duì)供應(yīng)商的審核中的應(yīng)用

6.在產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中的應(yīng)用研討提綱

一.新版GMP實(shí)施箭在弦2新版GMP實(shí)施箭在弦上

藥企有備才能無(wú)患

我國(guó)新版GMP實(shí)施在即，從法規(guī)層面上保障了萬(wàn)千百姓的安全用藥，對(duì)廣大中國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)來(lái)說(shuō)，是一種挑戰(zhàn)，更是一個(gè)難得的機(jī)遇;是企業(yè)淘汰落后，實(shí)現(xiàn)升級(jí)換代，在更高平臺(tái)上展翅高飛的起點(diǎn)。新版GMP實(shí)施箭在弦上

藥企有備才能無(wú)患3

建立與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)相當(dāng)?shù)腉MP，有助于促進(jìn)國(guó)家間藥品GMP檢查結(jié)果的互認(rèn)。我國(guó)藥企只有步入國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的軌道，才有無(wú)限延伸的市場(chǎng)空間。

我國(guó)新版GMP即將頒布。從內(nèi)容看，新版GMP借鑒了國(guó)際先進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)和藥品監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)，更加注重科學(xué)性，其中著重細(xì)化了軟件要求，在硬件上也提出了較高的技術(shù)要求。建立與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)相當(dāng)?shù)腉MP，有助于促進(jìn)國(guó)家間4

新版GMP引入受權(quán)人、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理、變更、偏差、產(chǎn)品的年度審核以及糾正預(yù)防措施等概念的同時(shí)，全篇貫穿了生產(chǎn)工藝同注冊(cè)工藝相一致的要求，這是“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”理念的體現(xiàn)。

新版GMP引入受權(quán)人、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理、變更、偏差、5QbD(QualityByDesign):

質(zhì)量源于設(shè)計(jì)---理念的推行質(zhì)量是檢驗(yàn)出來(lái)的—產(chǎn)生了標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量是生產(chǎn)出來(lái)的—產(chǎn)生了GMP和ISO標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量是設(shè)計(jì)出來(lái)的—催生了風(fēng)險(xiǎn)管理FDA官方的推行標(biāo)志著QbD從概念走上了法規(guī)要求QbD(QualityByDesign)6一切離不開(kāi)數(shù)字，數(shù)字是美妙的。這對(duì)在數(shù)字和公式面前畏縮的人來(lái)說(shuō)，這聽(tīng)起來(lái)也許是荒謬的。但看自然界，從最小的貝殼到最大的漩渦星系，無(wú)不和宇宙中大部分美麗的東西都呈現(xiàn)出數(shù)學(xué)特性.古代最偉大的哲學(xué)家之一亞里斯多德曾說(shuō)過(guò):數(shù)學(xué)格外地展現(xiàn)了秩序、對(duì)稱和極限，而這些是美的極致形式。數(shù)美麗的天性，也賦予我們?cè)谥扑幧a(chǎn)中的管理藝術(shù).一切離不開(kāi)數(shù)字，數(shù)字是美妙的。這對(duì)在數(shù)字和公式7

善待數(shù)據(jù)

珍惜管理的無(wú)形資源

掌握現(xiàn)狀，

工序調(diào)節(jié)，

工序管理，

檢查和評(píng)價(jià)，

分析和改進(jìn)。善待數(shù)據(jù)

8

不要輕信數(shù)據(jù)

數(shù)據(jù)的來(lái)源：歷史的，現(xiàn)在的

☆虛假的數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)與事實(shí)不符

人為的虛假數(shù)據(jù)

經(jīng)過(guò)修改的數(shù)據(jù)

因無(wú)知造成的錯(cuò)誤數(shù)據(jù)

☆錯(cuò)誤的數(shù)據(jù)抽取數(shù)據(jù)的方法不好

數(shù)據(jù)的抄寫、計(jì)算錯(cuò)誤

異常值取不到的數(shù)據(jù)不要輕信數(shù)據(jù)

數(shù)據(jù)的來(lái)源：歷史的，現(xiàn)在的

☆9妥當(dāng)安排

提有科學(xué)依據(jù)

數(shù)據(jù)優(yōu)良

恰如其分介紹

FDA檢查要求法則妥當(dāng)提有科學(xué)數(shù)據(jù)優(yōu)良

恰如其分FDA檢查要求法則102005年12月FDACGMP對(duì)中國(guó)培訓(xùn)中

提到，不可接受或錯(cuò)誤的數(shù)據(jù)和記錄.

不誠(chéng)實(shí)數(shù)據(jù)的特征:

不真實(shí)，編造，虛假，無(wú)系統(tǒng).

被認(rèn)為是審查程序的材料之一的遞呈書中重要數(shù)據(jù)缺失.應(yīng)該讓上報(bào)的數(shù)據(jù)未被上報(bào).

不準(zhǔn)確(例:第一次數(shù)據(jù)未達(dá)標(biāo)，重測(cè)的數(shù)據(jù)達(dá)標(biāo)準(zhǔn)，但未經(jīng)實(shí)驗(yàn)室調(diào)查，將此數(shù)據(jù)上報(bào)用于申請(qǐng)中.)

2005年12月FDACGMP對(duì)中國(guó)培訓(xùn)中

提到，不可接11

要堅(jiān)持誠(chéng)信

誠(chéng)信是立人之本

誠(chéng)信是交友之道

誠(chéng)信是為政之基

誠(chéng)信是經(jīng)商之魂

誠(chéng)信是心靈良藥

誠(chéng)信是中華民族的傳統(tǒng)美德

要堅(jiān)持誠(chéng)信

12

數(shù)據(jù)分析的形式算:特征數(shù)比:統(tǒng)計(jì)值找:相關(guān)因素看:動(dòng)態(tài)變化

數(shù)據(jù)分析算:特征數(shù)比:統(tǒng)計(jì)值找:相關(guān)因素看:動(dòng)態(tài)變化13

數(shù)據(jù)分析與

新版GMP管理

☆數(shù)據(jù)分析在企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)制訂中的應(yīng)用

☆數(shù)據(jù)分析在確認(rèn)與驗(yàn)證中的應(yīng)用

☆數(shù)據(jù)分析在生產(chǎn)控制中的應(yīng)用

☆數(shù)據(jù)分析在質(zhì)量控制管理中的應(yīng)用

☆數(shù)據(jù)分析在放行中的應(yīng)用

☆數(shù)據(jù)分析在穩(wěn)定性考察中的應(yīng)用

☆數(shù)據(jù)分析在偏差管理中的應(yīng)用

☆數(shù)據(jù)分析在對(duì)供應(yīng)商的審核中的應(yīng)用

☆數(shù)據(jù)分析在產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中的應(yīng)用

數(shù)據(jù)分析與

新版GM14數(shù)據(jù)分析在企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)

---制訂中的應(yīng)用

CP值數(shù)據(jù)特征值可運(yùn)用的數(shù)學(xué)模型控制圖數(shù)據(jù)的篩選數(shù)據(jù)分析在企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)

15

數(shù)據(jù)的篩選

在實(shí)際測(cè)試中常常會(huì)發(fā)現(xiàn)有幾個(gè)測(cè)量值很接近，而有一個(gè)離得很遠(yuǎn)，表面看它已超出界限了。這個(gè)

值可能是原分布中的一個(gè)，是有效的;也可能是未發(fā)現(xiàn)的誤差而引入的應(yīng)棄去。

目前廣泛采用Q法和格魯布斯法,現(xiàn)再介紹一法,按美國(guó)E·J鮑爾推薦的方法進(jìn)行處理。

步驟如下：

1.計(jì)算這群檢測(cè)值的平均值

2.計(jì)算極差R

3.計(jì)算可疑值Xi與平均值之差的絕對(duì)值，再用極差R除，得出ti，與規(guī)定附表的臨界值比較，若ti比表上的t值大，則應(yīng)棄去此可疑值。

數(shù)據(jù)的篩選

在實(shí)際測(cè)試中常16注：用公式t=|Xi-|/R計(jì)算t，如計(jì)算值超過(guò)表上的值時(shí)，則所調(diào)查的值是無(wú)效的。此概率約為0.95。

《例1》某分析者對(duì)一樣品檢測(cè)，得（1）93.3％，（2）93.3％，（3）93.4％，（4）93.4％，（5）93.3％，（6）94.0％。

問(wèn)：第六個(gè)結(jié)果有效嗎？n3456789t1.531.050.860.760.690.640.60n10111213141520t0.580.560.540.520.510.500.46附表如下：拋棄無(wú)效測(cè)量的臨界值注：用公式t=|Xi-|/R計(jì)算t，如計(jì)算值超過(guò)表上的17

解：1.計(jì)算方法六個(gè)結(jié)果的平均值

＝93.45

2.計(jì)算極差R＝94.0－93.3＝0.7

3.計(jì)算可疑值與平均值之差的絕

對(duì)值再用極差除：ti＝|X－|／R

＝（94.0-93.45）／0.7＝079

4.與臨界值t=0.76(n＝6)比較

∵ti＝0.79>t=0.76

∴94.0％是一個(gè)離群數(shù)據(jù)，應(yīng)棄去。解：1.計(jì)算方法六個(gè)結(jié)果的平均值

＝93.4518

數(shù)據(jù)特征值

位置特征量:子樣平均值

子樣中位數(shù)

差異特征量:極差R=Xmax－Xmin

標(biāo)準(zhǔn)差

變異系數(shù)

（相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差RSD）

數(shù)據(jù)特征值

位置特征量:19《平均值的二種計(jì)算》

算術(shù)平均值

加權(quán)平均值《平均值的二種計(jì)算》

算術(shù)平均值20

產(chǎn)品質(zhì)量性能比較生產(chǎn)工藝、環(huán)境狀況比較操作水平比較數(shù)據(jù)特性值設(shè)備能力比較數(shù)據(jù)特性值的應(yīng)用

產(chǎn)品質(zhì)量性能生產(chǎn)工藝、環(huán)境操作水平數(shù)據(jù)設(shè)備能力比較數(shù)據(jù)特性21

用控制圖的思路

制訂企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)

不論原輔料還是中間體及產(chǎn)品的質(zhì)量的企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，從所使用的原輔料質(zhì)量特性的檢測(cè)數(shù)據(jù)、中間體質(zhì)量特性的檢測(cè)數(shù)據(jù)、生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量特性的檢測(cè)數(shù)據(jù)，取連續(xù)20個(gè)數(shù)，棄去異常點(diǎn)，作控制圖，計(jì)算平均值，標(biāo)準(zhǔn)差S與控制線UCL、CL、LCL的值，即可確定此標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量特性值的范圍為±3S。

用控制圖的思路

22時(shí)間或組號(hào)3倍標(biāo)準(zhǔn)偏差3倍標(biāo)準(zhǔn)偏差質(zhì)量特性值UCLCLLCL控制圖特點(diǎn)

樣本的平均值為中心線CL

+3s為上控制線UCL

-3s為下控制線LCL

區(qū)間概率為99.73%

時(shí)間或組號(hào)3倍標(biāo)準(zhǔn)偏差3倍標(biāo)準(zhǔn)偏差質(zhì)量特性值UCLCLLCL23

用工序能力指數(shù)(Cp值)

---驗(yàn)證所制訂標(biāo)準(zhǔn)的可行性

工序能力（B）

含義：在一定時(shí)間內(nèi)工序處于穩(wěn)定狀態(tài)下的實(shí)際加工能力。測(cè)定：B=6S1.是工序的一種可以量度的特性；2.反映與公差無(wú)關(guān)；3.在正態(tài)分布情況下，6范圍內(nèi)的概率為99.73%。

用工序能力指數(shù)(Cp值)

---驗(yàn)24工序能力指數(shù)Cp

含義：產(chǎn)品公差范圍（T）與工序能力（B）

之比。

工序能力指數(shù)Cp

含義：產(chǎn)品公差范圍（T）與工序能力（B）25符號(hào)： 樣本均值；S樣本標(biāo)準(zhǔn)差；TU規(guī)范上限； TL 規(guī)范下限；T規(guī)范范圍 M 規(guī)范范圍中心值 ε 中心偏移量 k 偏移系數(shù)符號(hào)： 樣本均值；S樣本標(biāo)準(zhǔn)差；TU26工序能力判斷準(zhǔn)則

工序能力狀態(tài)工序能力指數(shù)嚴(yán)重不足CP(CPK、CPU、CPL)＜0.67不足0.67≤CP(CPK、CPU、CPL)＜1正常1≤CP(CPK、CPU、CPL)＜1.33理想1.33≤CP(CPK、CPU、CPL)≤1.67過(guò)剩CP(CPK、CPU、CPL)＞1.67備注：收集觀測(cè)值個(gè)數(shù)n≥30工序能力判斷準(zhǔn)則工序能力狀態(tài)工序能力指數(shù)嚴(yán)重不足CP(CP27工序能力指數(shù)對(duì)應(yīng)的不合格品率

CP不合格品率CP不合格品率1.676/1000萬(wàn)1.11/10001.57/100萬(wàn)13/10001.336/10萬(wàn)0.674.55/1001.23/1萬(wàn)0.3331.75/100工序能力指數(shù)對(duì)應(yīng)的不合格品率CP不合格品率CP不合格品率128

制訂生產(chǎn)過(guò)程的中間體標(biāo)準(zhǔn)

在成熟的工藝條件下，收集近20個(gè)特性觀測(cè)值，統(tǒng)計(jì)其平均值、極差與標(biāo)準(zhǔn)偏差與產(chǎn)品法定標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定對(duì)特性值比較，以極差及標(biāo)準(zhǔn)偏差來(lái)考慮工藝波動(dòng)范圍，綜合比較來(lái)確定其質(zhì)量特性值?！独?》制定抗生素BL溶配崗位中間體（乙醇溶液中抗生素B的效價(jià)）控制標(biāo)準(zhǔn)。收集某月正常生產(chǎn)的連續(xù)20批數(shù)據(jù)并進(jìn)行數(shù)據(jù)篩選如下:

制訂生產(chǎn)過(guò)程29序號(hào)檢測(cè)值序號(hào)檢測(cè)值1166352111623992166944121694273159847131612114166623141647465167098151686666165963161607127160320171664878161123181709239161652191722541016676520172604序號(hào)檢測(cè)值序號(hào)檢測(cè)值1166352111623992166930

對(duì)序號(hào)3，18，19，20的數(shù)篩選結(jié)果舍去X19與X20(略)

計(jì)算:平均值=164848標(biāo)準(zhǔn)偏差S=3388根據(jù)控制圖原理計(jì)算CL=＝164848UCL=+3S=175011LCL=-3S=154684因此，此工藝點(diǎn)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)初步定為154684~175011，考慮到測(cè)定方法的誤差，故將乙醇溶液中抗生素B的效價(jià)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)定為155000~175000。對(duì)序號(hào)3，18，19，20的數(shù)篩選結(jié)果舍去X19與X2031

制訂成品的企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)

《例3》USP-29規(guī)定抗生素P中抗生素G含量（HPLC法）為51.0%-59.6%，現(xiàn)制定此產(chǎn)品的質(zhì)量特性值的企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。收集某年正常生產(chǎn)的連續(xù)12個(gè)月的數(shù)據(jù)（平均值）并進(jìn)行篩選如下：序號(hào)檢測(cè)值序號(hào)檢測(cè)值155.8756.2255.9856.2356.1956.3456.41056.9556.11155.2655.41255.6

制訂成品的企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)32

33

計(jì)算Cpk=2.4＞1.67，工序能力過(guò)高。在保證產(chǎn)品質(zhì)量的前提下，為減少生產(chǎn)成本，將生產(chǎn)過(guò)程中的工序能力適當(dāng)放寬，將計(jì)算出的控制范圍進(jìn)行調(diào)整為54.0～58.0%，作為此產(chǎn)品抗生素G含量的企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。

計(jì)算Cp34質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)管理的關(guān)健在取樣質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)管理的35樣本量與標(biāo)準(zhǔn)差的關(guān)系從圖可知，當(dāng)測(cè)定次數(shù)n＞5時(shí)，則減小的速度變慢，并隨著測(cè)定次數(shù)的繼續(xù)增加曲線趨于平坦。在實(shí)際工作中，通常進(jìn)行5次左右的測(cè)定就可以了，最多不超過(guò)10次左右。樣本量與標(biāo)準(zhǔn)差的關(guān)系從圖可知，當(dāng)測(cè)定次數(shù)n＞5時(shí)，則減小的速36

☆

從圖可知，當(dāng)測(cè)定次數(shù)n＞5時(shí)，則減小的速度變慢，并隨著測(cè)定次數(shù)的繼續(xù)增加曲線趨于平坦。在實(shí)際工作中，通常進(jìn)行5次左右的測(cè)定就可以了，最多不超過(guò)10次左右。

☆藥品的檢驗(yàn)是破壞性的檢驗(yàn)，決定了樣品的抽樣形式，抽樣過(guò)程中存在的棄真(α)的的第一類錯(cuò)誤和納偽的第二類錯(cuò)誤(β)，它們給企業(yè)帶來(lái)了管理的風(fēng)險(xiǎn)。

在管理中如何把握，看我們的水平發(fā)揮。☆從圖可知，當(dāng)測(cè)定次數(shù)n＞5時(shí)，則減小的37數(shù)據(jù)分析在確認(rèn)與驗(yàn)證中的應(yīng)用數(shù)字的特性值區(qū)間估計(jì)假設(shè)檢驗(yàn)

可運(yùn)用的數(shù)學(xué)模型散點(diǎn)圖數(shù)據(jù)分析數(shù)字的假設(shè)可運(yùn)用的數(shù)學(xué)模型散點(diǎn)圖38

GMP的概念

確認(rèn)qualification：證明任何廠房、設(shè)備及其配套系統(tǒng)正確安裝之后，能夠正常運(yùn)行，并且得到預(yù)期結(jié)果的有記錄的活動(dòng)。驗(yàn)證validation:能夠高度確保某個(gè)工藝、方法或系統(tǒng)能夠持續(xù)地產(chǎn)生符合規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果的有記錄的活動(dòng)?！膀?yàn)證”的詞義有時(shí)可以擴(kuò)展，使之包括“確認(rèn)”的概念。GMP的概念確認(rèn)q391.驗(yàn)證是一個(gè)證實(shí)或確認(rèn)設(shè)計(jì)的過(guò)程；2.驗(yàn)證是一個(gè)確立文件的過(guò)程；3.驗(yàn)證是一個(gè)提前發(fā)現(xiàn)問(wèn)題的過(guò)程。（驗(yàn)證時(shí)可安排最差條件試驗(yàn)、極限試驗(yàn)和挑戰(zhàn)性試驗(yàn)）驗(yàn)證是什么驗(yàn)證是什么40

美國(guó)FDA分析方法驗(yàn)證指南

要求:根據(jù)實(shí)際使用各種確認(rèn)藥典分析方法的適用性。

(21CFR211.194(a)(2)

)

指出:需要對(duì)分析方法驗(yàn)證資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析(比如:線性回歸分析，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差)以說(shuō)明方法的正確性。在開(kāi)始分析方法驗(yàn)證之前，應(yīng)當(dāng)就要確定用于驗(yàn)證資料分析用的統(tǒng)計(jì)方法。

美國(guó)FDA分析方法驗(yàn)證指南

要求:根據(jù)實(shí)際使用各41

《FDA對(duì)顆粒含量均勻度的判定》

至少10個(gè)位置點(diǎn)，

每個(gè)位置一次取3個(gè)樣品，

測(cè)定其中一個(gè)樣品結(jié)果表示為標(biāo)示量的

百分含量，

每批含量的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差滿足RSD≤5%

各批單點(diǎn)含量與平均值的絕對(duì)差≤10%

則判斷終混顆粒通過(guò)此判定?！禙DA對(duì)顆粒含量均勻度的判定》

至少10個(gè)42

《片劑、膠囊劑的含量均勻度判定》一.FDAGuidance的標(biāo)準(zhǔn)

1.選取20個(gè)取樣點(diǎn)，每點(diǎn)至少抽取7粒，分析其中3粒，共60粒；2.全部藥粒含量（折重，每批共60粒）的RSD，RSD4.0%；3.每個(gè)取樣點(diǎn)的含量平均值在90%-110%(表示為含量相當(dāng)于標(biāo)示量的％）；4.每一個(gè)單個(gè)結(jié)果應(yīng)在75%-125%之間?！镀瑒⒛z囊劑的含量均勻度判定》一.FD43二.Bergum’s片劑、膠囊含量均勻度判定1.RSD上限標(biāo)準(zhǔn)表（90%置信度下，未來(lái)樣品至少有95%的概率通過(guò)USP含量均勻度的2步判定）。2.計(jì)算樣品的RSD，如其小于表中查得的RSD標(biāo)準(zhǔn)，則通過(guò)。3.還必須滿足藥典、法規(guī)規(guī)定的超出限度的樣品數(shù)量。J.S.BergumandM.L.Utter，“StatisticalMethodsforUniformityandDissolutionTesting，”inPharmaceuticalProcessValidation，3rded.，Eds.R.Nash，R.andA.Wachter(MarcelDekker，NewYork，2003).二.Bergum’s片劑、膠囊含量均勻度判定44

《FDA色譜方法驗(yàn)證審評(píng)指南》指出:均數(shù)來(lái)估計(jì)樣品分析準(zhǔn)確度，RSD是樣品分析的精密度。方法驗(yàn)證中，建議最少10次進(jìn)樣，RSD≤1%，對(duì)于藥物或藥物制劑中的活性成分出廠和穩(wěn)定性研究，其RSD≤1%，系統(tǒng)適用性試驗(yàn)的精密度RSD至少5次進(jìn)樣。對(duì)低濃度雜質(zhì)，較高的變異系數(shù)可以接受。

《FDA色譜方法驗(yàn)證審評(píng)指南》45假設(shè)檢驗(yàn)

基本思想根據(jù)是小概率原理，所謂小概率原理：即“在一次試驗(yàn)中，概率很小的事件認(rèn)為是實(shí)際上不可能發(fā)生的事件，而概率接近于1的事件認(rèn)為是實(shí)際上必然發(fā)生的事件?！蔽覀兛梢愿鶕?jù)所獲樣本，運(yùn)用統(tǒng)計(jì)分析方法，對(duì)總體X的某種假設(shè)H0作出接受或拒絕的判斷。假設(shè)檢驗(yàn)基本思想46

基本步驟1.建立假設(shè)H0：μ＝□□2.選擇檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量，給出拒絕的形式3.給出顯著性水平α4.由樣本值計(jì)算出統(tǒng)計(jì)量的值5.根據(jù)統(tǒng)計(jì)量的不同分布查相應(yīng)的分布表6.作出判斷當(dāng)φ＞λ則拒絕H0φ＜λ則接受H0基本類型1.檢驗(yàn)?zāi)阁w平均數(shù)2.檢驗(yàn)二個(gè)母體平均數(shù)相等3.檢驗(yàn)?zāi)阁w方差4.檢驗(yàn)二個(gè)母體方差相等基本步驟47自由度df＝n1+n2－2自由度48n1+n2－2n1+n2－249

t檢驗(yàn)用于新方法可用性.

《例3》用含氮量為10.0%的標(biāo)準(zhǔn)物來(lái)檢驗(yàn)氮分析新方法可用性

1.H0:μ＝μ0H1:μ≠μ0μ0＝10.0%

2.選用t檢驗(yàn)t＝(μ0－)／(S／)

3.選α＝0.05，df=3(n-1)，查表，則t0.05＝2.35

4.用新方法測(cè)定4次，所得到的平均值為9.8%，標(biāo)

準(zhǔn)差是0.2%

5.按公式計(jì)算，得t＝(μ0－)／(S／)

＝(10.0－9.8)／(0.2／)＝2.0

6.比較

∵2.0＜2.35

∴接受H0即新方法可用.

t檢驗(yàn)用于新方法可用性.

《例3》用含氮量為10.050

數(shù)據(jù)特征值發(fā)出可信的技術(shù)報(bào)告

中國(guó)藥典中藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則對(duì)數(shù)據(jù)要求:在規(guī)定范圍內(nèi)，至少有9個(gè)測(cè)定結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià).例如，設(shè)計(jì)3個(gè)不同濃度，每個(gè)濃度各分別制備3份供試品溶液，進(jìn)行測(cè)定，應(yīng)報(bào)告已知加入量的回收率(％)或測(cè)定結(jié)果平均值與真實(shí)值之差及其相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差或可信限?！独?》含量測(cè)試方法驗(yàn)證報(bào)后要:a)記錄標(biāo)準(zhǔn)溶液中被測(cè)物峰面積，計(jì)算平均值與RSD%。b)記算在每份溶液的含量及相應(yīng)的RSD%。

數(shù)據(jù)特征值發(fā)出可信的技術(shù)51

區(qū)間估計(jì)驗(yàn)收器具《例5》XX丁基膠塞首模質(zhì)量的驗(yàn)收數(shù)據(jù)19.4419.5219.5219.5019.5019.4819.4619.4819.5219.5019.5219.4419.4419.4419.5419.4419.4619.4619.4419.4419.5019.4819.4419.5019.4419.4619.4419.4819.4419.5219.5019.4819.4619.4819.4819.4619.4419.4619.4619.5219.4819.4819.4819.4819.4419.5219.4619.5019.5219.4819.5019.5419.5219.5019.4819.4619.5019.5219.4819.5019.4819.5219.5219.5419.4619.4819.4219.5219.5419.4819.5019.4819.4819.4619.5219.4419.5019.4219.5019.5219.5219.4819.5019.4419.4819.4619.5219.5219.4419.4419.4619.5219.5219.46

區(qū)間估計(jì)驗(yàn)收器具19.452

計(jì)算＝19.48，S＝0.032R＝Xmax－Xmin＝19.54－19.42＝0.12∵冠部直徑標(biāo)準(zhǔn)為19.5±0.2又±3S＝19.48±3×0.032＝19.48±0.096即區(qū)間為(19.38～19.58)

在標(biāo)準(zhǔn)區(qū)間(19.3～19.7)中

∴此件模俱驗(yàn)收合格，可在生產(chǎn)中用。

計(jì)算53380392生長(zhǎng)周期（h）70006700搖瓶效價(jià)u/g3866400《例6》

XX斜面培養(yǎng)周期由其外觀及生產(chǎn)上反饋來(lái)確定的,根據(jù)08年4月-09年1月的56批斜面的生長(zhǎng)周期和搖瓶效價(jià)，作左圖，結(jié)果兩者不相關(guān)。斜面生長(zhǎng)周期不合適是要因

結(jié)論生長(zhǎng)周期與搖瓶效價(jià)相關(guān)圖

散布圖確定斜面生長(zhǎng)周期不合適380392生長(zhǎng)周期（h）70006700搖3866400《54

t檢驗(yàn)確認(rèn)設(shè)備工作狀態(tài)《例7》某藥片標(biāo)準(zhǔn)重為100毫克，抽25片分別稱重，檢查壓片機(jī)工作是否正常？計(jì)算得樣本均數(shù)為98.4毫克，標(biāo)準(zhǔn)偏差為4.5毫克。=98.4S=4.5μ0=100n=251.檢驗(yàn)假設(shè)：H0:μ=μ0H1:μ≠μ02.計(jì)算統(tǒng)計(jì)量：3.確定概率：α=0.05，f=25-1=24查t值表，t0.05(24)=1.711，1.778＞1.711，4.判斷結(jié)果：樣本均數(shù)98.4毫克與總體均數(shù)100毫克有顯著性差別，壓片機(jī)工作不正常。 t檢驗(yàn)確認(rèn)設(shè)備工作狀態(tài)55新版GMP230條要求，符合下列情況之一的，應(yīng)對(duì)檢驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn)證:

(1)采用新的檢驗(yàn)方法;

(2)檢驗(yàn)方法需變更的;

(3)采用《中華人民共和國(guó)藥典》及其它法定標(biāo)準(zhǔn)未收載消息的檢驗(yàn)方法;

(4)法規(guī)規(guī)定的其它需要驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法。

對(duì)不需要進(jìn)行驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法，企業(yè)應(yīng)對(duì)檢驗(yàn)方

法進(jìn)行確認(rèn)，以確保檢驗(yàn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠。新版GMP230條要求，符合下列情況之一的，應(yīng)對(duì)檢驗(yàn)方法進(jìn)行56U檢驗(yàn)確認(rèn)二種方法的準(zhǔn)確度

《例8》用新方法與經(jīng)典方法對(duì)比.測(cè)定一樣品的某特性，得測(cè)定數(shù)，試問(wèn)新方法能否代經(jīng)典方法.

經(jīng)典法18.8919.2019.0019.7019.40----新方法20.1020.5018.6519.2519.4019.99U檢驗(yàn)確認(rèn)二種方法的準(zhǔn)確度

《例8》用新方法與經(jīng)典方法對(duì)比57新方法能代替經(jīng)典方法.新方法能代替經(jīng)典方法.58假設(shè)檢驗(yàn)的聯(lián)用

在兩個(gè)總體均服從正態(tài)分布前提下，先用夏皮羅—威爾克方法檢驗(yàn)正態(tài)性，再用F檢驗(yàn)，看兩個(gè)正態(tài)總體方差是否齊性，在方差無(wú)顯著性差異時(shí)，最后用T檢驗(yàn)對(duì)兩個(gè)總體均值進(jìn)行比較，此法聯(lián)用可廣泛用于工藝改變前后產(chǎn)品質(zhì)量的變化，驗(yàn)證二個(gè)檢驗(yàn)方法對(duì)同一產(chǎn)品檢驗(yàn)的特性值是否有差異。

假設(shè)檢驗(yàn)的聯(lián)用

在兩個(gè)總體均服從正態(tài)分布前59假設(shè)檢驗(yàn)確認(rèn)二種方法的同等應(yīng)用

《例9》XXX抗生素含量檢驗(yàn)中用旋光法

代電位法的確認(rèn).批號(hào)E2E3E29E30E31E34E43E452E528E529旋光法99.9199.5099.5510099.3799.9599.9199.6899.6499.70電位法99.8799.6999.7599.6299.5899.7699.6499.7099.8899.58批號(hào)E530E532E5807-E444Na37Na40Na42Na62Na64Na65旋光法99.6099.6099.699.6999.751001599.7599.75100.199.88電位法99.7099.5299.6499.94100.099.8799.9499.9499.9499.941.用S-W檢驗(yàn)法檢驗(yàn)二樣本的正態(tài)性經(jīng)計(jì)算機(jī)統(tǒng)計(jì)后，數(shù)據(jù)為α=0.01，W(20，0.01%)=0.868W旋=9.716831282E-01W電=9.121425475E-01經(jīng)比較數(shù)據(jù)后，二樣本均值呈正態(tài)性

假設(shè)檢驗(yàn)確認(rèn)二種方法的同等應(yīng)用

《例9》XXX抗生素含量檢602.用F檢驗(yàn)法檢驗(yàn)兩總體方差是否相等

0.750.76α=0.05

又F=

1.78＜2.49

故兩總體方差無(wú)顯著性差異2.用F檢驗(yàn)法檢驗(yàn)兩總體方差是否相等

0.75613.用T檢驗(yàn)法檢驗(yàn)兩總體均值是否相等

查表

∵0.177＜2.024

∴兩總體均值無(wú)顯著性差異.

故旋光法可代替電位法檢測(cè).

3.用T檢驗(yàn)法檢驗(yàn)兩總體均值是否相等

62[測(cè)定數(shù)據(jù)的收集和處理]

統(tǒng)計(jì)驗(yàn)證樣品B成分測(cè)試數(shù)據(jù)表樣品編號(hào)第一批第二批第三批140.3740.4040.40240.1940.3940.49340.1840.5340.53440.2540.6240.32540.2740.2740.37640.3640.2040.20740.4140.5340.53840.4240.5140.51940.4740.2740.271040.2940.5240.5240.3240.4240.41s0.09970.14020.1205u0.2850.1260.142[測(cè)定數(shù)據(jù)的收集和處理]統(tǒng)計(jì)樣品編號(hào)第一批第二批第三批14063假設(shè)檢驗(yàn)作產(chǎn)品均一性驗(yàn)證的分析

《例10》產(chǎn)品的均一性分析

1)抗生素P產(chǎn)品中，某化合物B含量的測(cè)定得到上述數(shù)據(jù)表。在長(zhǎng)期生產(chǎn)過(guò)程中，可知化合物B的含量服從正態(tài)分布N（40.50，2.0），取α=0.05，查正態(tài)分布函數(shù)的臨界值為K0.05=1.96

因?yàn)閡1=0.285＜K0.05=1.96

u2=0.126＜K0.05=1.96

u3=0.142＜K0.05=1.96

故接受原假設(shè)Hα成立，在給定的顯著性水平α=0.05時(shí)，所取3批的混粉每批各是均勻的。

假設(shè)檢驗(yàn)作產(chǎn)品均一性驗(yàn)證的分析

《例10》產(chǎn)品的64

哈特利(Hartley)檢驗(yàn)法

---多個(gè)總體方差的檢驗(yàn)

假設(shè)HO:=---=,

m≥3的正態(tài)總體,獨(dú)立取容量為K1=K2=Ki

Ki≥3,計(jì)算自由度df=K-1

查哈特利檢驗(yàn)臨界值Hα,

當(dāng)H＞Hα?xí)r,則HO成立。哈特利(Hartley)檢驗(yàn)法

65

2)又所取3批樣品的樣本為 K1=K2=K3=10，假設(shè)Hα：σ12=σ22=σ32進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，運(yùn)用哈特利檢驗(yàn)法進(jìn)行計(jì)算H=1.977當(dāng)m=3，f=k-1=10-1=9，α=0.05查哈利特臨界值表，得H0.05=5.34比較H=1.977＜H0.05=5.34故在給定的顯著性水平α=0.05時(shí)，所取3批混粉后的產(chǎn)品的B含量的標(biāo)準(zhǔn)差沒(méi)有顯著性差異。

2)又所取3批樣品的樣本為66

又當(dāng)m=3，f=k-1=10-1=9，α=0.01查哈利特臨界值表，得H0.01=8.5比較H=1.97＜H0.01=8.5故在給定的顯著性水平α=0.01時(shí)，所取3批混粉后的產(chǎn)品的B含量的標(biāo)準(zhǔn)差沒(méi)有顯著性差異。根據(jù)對(duì)抗生素P的3批抽樣測(cè)定B成分含量，可知抗生素P產(chǎn)品質(zhì)量是均一的，可見(jiàn)抗生素P的混粉工藝是穩(wěn)定可靠的。

又當(dāng)m=3，f=k-1=10-1=9，α=0.0167回歸分析正交試驗(yàn)控制圖假設(shè)檢驗(yàn)可運(yùn)用的數(shù)學(xué)模型數(shù)據(jù)分析在生產(chǎn)控制中的應(yīng)用回歸分析正交試驗(yàn)控制圖可運(yùn)用的數(shù)學(xué)模型數(shù)據(jù)分析在生產(chǎn)控制中的68正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)

正交設(shè)計(jì)是用于安排多因素試驗(yàn)的一種科學(xué)方法.在多因素的情況下，選擇最佳條件的比較方便方法.它適用于多因素的工藝參數(shù)的優(yōu)化，我們將其應(yīng)用于研究工作、生產(chǎn)試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，極大地提高了試驗(yàn)的可靠性和效益。常用正交表L4(23)，L8(27)，L9(34)，L8(41×24)正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)正交設(shè)計(jì)是用于安排多因素試驗(yàn)的69

原理:利用數(shù)理統(tǒng)計(jì)的觀點(diǎn)，運(yùn)用正交性原理，從大量的試驗(yàn)點(diǎn)中，挑選適量的具有代表性典型性的試驗(yàn)點(diǎn)，用正交表來(lái)合理安排試驗(yàn)的一種方法.

用途:正交試驗(yàn)就是利用正交表的特點(diǎn)進(jìn)行研究試驗(yàn)，找出最佳工藝條件為生產(chǎn)奠定基礎(chǔ).

原理:利用數(shù)理70常用正交表:常用正交表:71

72

73正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)步驟:

1.

明確試驗(yàn)?zāi)康?，確定考核指標(biāo)，

2.

根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康?，挑選出試驗(yàn)的因素，

3.選定每個(gè)因素變化的水平

4.選擇最合適的L表

5.根據(jù)因素和水平設(shè)計(jì)出試驗(yàn)方案表

6.進(jìn)行試驗(yàn)并記錄好數(shù)據(jù)

7.設(shè)計(jì)計(jì)算表并計(jì)算、分析

8.找到最佳搭配

正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)步驟:

1.

明確試驗(yàn)?zāi)康模_定考核指標(biāo)，

74

用正交試驗(yàn)尋找最佳工藝點(diǎn)《例11》為了找到某產(chǎn)品中試生產(chǎn)中，影響產(chǎn)品收率的主要因素，從而為大生產(chǎn)確定最佳操作條件，我們又對(duì)結(jié)晶工序的關(guān)鍵控制點(diǎn)進(jìn)行了正交試驗(yàn)，確定了DBED溶液預(yù)加量（L）、結(jié)晶溫度（℃）、結(jié)晶攪拌速度（r/min）這三因素，確定了各自的3個(gè)水平，如下表：因素水平1水平2水平3A(DBED預(yù)加量，L)4.04.55.0B(結(jié)晶溫度，℃)51525C(結(jié)晶攪拌速度r/min)100150200用正交試驗(yàn)尋找最佳工藝點(diǎn)因素水平1水平2水平3A(DB75選用3因素3水平所用的正交表L9（34），安排試驗(yàn)，并得產(chǎn)品收率數(shù)據(jù)，分析如下表：

選用3因素3水平所用的正交表L9（34），安排試驗(yàn)，并得產(chǎn)品76由上述圖可見(jiàn)：DBED溶液最佳預(yù)加量為A2即4.5L；結(jié)晶溫度對(duì)收率的影響不明顯，為節(jié)約能源，選用B3即25℃比較好；最佳結(jié)晶攪拌速度為C2即150r/min，所以確定的最佳工藝條件為：A2B3C2即DBED預(yù)加量為4.5L，結(jié)晶溫度室溫，最佳結(jié)晶攪拌速度為150r/min。由上述圖可見(jiàn)：DBED溶液最佳預(yù)加量為A2即4.5L；結(jié)晶溫77

控制圖控制圖是對(duì)過(guò)程質(zhì)量特性值的數(shù)據(jù)進(jìn)行測(cè)定、記錄、評(píng)估，從而監(jiān)察過(guò)程是否處于控制狀態(tài)的一種用統(tǒng)計(jì)方法設(shè)計(jì)的圖.作用： ☆對(duì)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行監(jiān)控 發(fā)現(xiàn)異常，及時(shí)告警 ☆控制圖的種類: 分析用控制圖 控制用控制圖 其結(jié)構(gòu):中心線CL＝ 上控制線UCL＝＋3δ 下控制線LCL＝－3δ

控制圖

78

控制圖的原理

質(zhì)量由人機(jī)料法環(huán)五個(gè)因素，它又可分偶然因素(簡(jiǎn)稱偶因)與異常因素(簡(jiǎn)稱異因)。偶因是始終存在的，對(duì)質(zhì)量的波動(dòng)影響微小，但難以除去.偶波是不可避免的，但對(duì)質(zhì)量波動(dòng)影響微小，異波對(duì)質(zhì)量波動(dòng)的影響大，且采取措施不難消除，故在生產(chǎn)過(guò)程中造成異波的異因是需監(jiān)控的對(duì)象，一旦發(fā)生，應(yīng)盡快采取措施加以消除，當(dāng)生產(chǎn)過(guò)程中只存在偶波時(shí)，產(chǎn)品質(zhì)量將形成典型分布，如果除了偶波還有異波，產(chǎn)品質(zhì)量的分布必將偏離原來(lái)的典型分布。根據(jù)典型分布是否偏離就能判斷異波即異因是否發(fā)生，而典型分布的偏離可由控制圖檢出，控制圖的實(shí)質(zhì)是區(qū)分偶因與異因，控制界限就是區(qū)分偶波與異波的科學(xué)界限。

79作圖步驟

1.數(shù)據(jù)表記入必要事項(xiàng)與數(shù)據(jù)。2.控制圖縱坐標(biāo)為樣本質(zhì)量特性，橫坐標(biāo)為樣本號(hào)；平均值為中心線，正負(fù)三倍標(biāo)準(zhǔn)偏差處為上下控制線；注明相關(guān)內(nèi)容和數(shù)據(jù)。作圖步驟 1.數(shù)據(jù)表記入必要事項(xiàng)與數(shù)據(jù)。80

正?？刂茍D的判斷

必須同時(shí)滿足以下兩條:1.所有點(diǎn)子在上下控制線內(nèi)；2.線內(nèi)點(diǎn)子隨機(jī)排列無(wú)缺陷。正?？刂茍D的判斷81

控制圖的異常判定準(zhǔn)則

☆

點(diǎn)出界

☆

界內(nèi)點(diǎn)排列不隨機(jī)

☆一點(diǎn)落在A區(qū)外

☆連續(xù)9點(diǎn)落在中心線同一側(cè)

☆連續(xù)6點(diǎn)遞增或遞減

☆

連續(xù)14點(diǎn)中相鄰點(diǎn)上下交替

☆

連續(xù)3點(diǎn)中有2點(diǎn)落在中心線同一側(cè)的B區(qū)以外

☆

連續(xù)5點(diǎn)中有4點(diǎn)落在中心線同一側(cè)的C區(qū)以外

☆

連續(xù)18點(diǎn)在中心線兩側(cè)，但無(wú)一在C區(qū)中.控制圖的異常判定準(zhǔn)則

☆

點(diǎn)出界

☆

82

注意問(wèn)題

1.確定控制對(duì)象（質(zhì)量指標(biāo)）應(yīng)有數(shù)值。2.一張控制圖分析數(shù)值只是質(zhì)量特性值中的一項(xiàng)。3.控制圖能提前起報(bào)警作用，仍要分析異常原因。4.條件變化或長(zhǎng)時(shí)間后應(yīng)重作圖分析。5.控制圖中分析的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)宜采用內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。6.不能用規(guī)格界限來(lái)代替控制界限。7.控制圖分析全過(guò)程的記錄應(yīng)歸檔保管。注意問(wèn)題 1.確定控制對(duì)象（質(zhì)量指標(biāo)）應(yīng)83

控制圖呈現(xiàn)生產(chǎn)的脈搏《例12》在××產(chǎn)品分裝工序中，為保證成品裝量處于控制狀態(tài)，規(guī)定每班每臺(tái)機(jī)隨機(jī)抽樣4次，每次抽8支，測(cè)裝量值，質(zhì)量要求工藝控制范圍為1010～914mg，生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)作出下圖。從圖分析，本機(jī)裝量差異100%合格，工序穩(wěn)定?？刂茍D呈現(xiàn)生產(chǎn)的脈搏從圖分析，本機(jī)裝量差異100%合格84

新版GMP提出的限度線

行動(dòng)線：actionlever對(duì)于超標(biāo)結(jié)果立即采取糾正措施（如：潔凈區(qū)微生物和微粒監(jiān)測(cè)超標(biāo)。）警戒線：Alertlever比行動(dòng)線低，超過(guò)后，進(jìn)行調(diào)查，不一定采取糾正措施，有可能采取預(yù)防措施。(如：潔凈區(qū)微生物和微粒監(jiān)測(cè)；培養(yǎng)基罐裝試驗(yàn)。)

新版GMP237條：超標(biāo)(OOS)結(jié)果調(diào)查新版GMP提出的限度線行動(dòng)線：a85

用管理限報(bào)警關(guān)鍵的控制要素在企業(yè)質(zhì)量控制中的警戒限和行動(dòng)限，如:對(duì)工藝用水與潔凈區(qū)的環(huán)境在控制中根據(jù)正常工序情況，制定出可行的指標(biāo)，即警戒限＋2S，超出此界限意味著發(fā)出了報(bào)警。行動(dòng)限：＋3S超出此界限時(shí)，質(zhì)量管理上要立即采取行動(dòng)。

用管理限報(bào)警關(guān)鍵的控制要86《例13-1》潔凈區(qū)環(huán)境的控制(1)----菌落數(shù)潔凈級(jí)別測(cè)試狀態(tài)表面菌落數(shù)CFU/24-30cm2標(biāo)準(zhǔn)行動(dòng)限警戒限ISOEGMPFDA5A100級(jí)靜態(tài)測(cè)試＜1＜1＜1動(dòng)態(tài)測(cè)試7B與100級(jí)相連10000級(jí)靜態(tài)測(cè)試542動(dòng)態(tài)測(cè)試與100級(jí)不相連10000級(jí)靜態(tài)測(cè)試554動(dòng)態(tài)測(cè)試8C100000級(jí)靜態(tài)測(cè)試252018動(dòng)態(tài)測(cè)試9D-動(dòng)態(tài)測(cè)試504035《例13-1》潔凈區(qū)環(huán)境的控制(1)----菌落數(shù)潔凈級(jí)別測(cè)87《例13-2》潔凈區(qū)環(huán)境的控制(2)---沉降菌潔凈級(jí)別測(cè)試狀態(tài)沉降菌個(gè)/（φ90mm4h）沉降菌計(jì)數(shù)方法標(biāo)準(zhǔn)行動(dòng)限報(bào)警限ISOEGMPFDA5A100級(jí)靜態(tài)測(cè)試＜1＜1＜1取最高菌落數(shù)7B與100級(jí)相連10000級(jí)靜態(tài)測(cè)試542動(dòng)態(tài)測(cè)試與100級(jí)不相連10000級(jí)靜態(tài)測(cè)試553動(dòng)態(tài)測(cè)試8C100000級(jí)靜態(tài)測(cè)試504035動(dòng)態(tài)測(cè)試9D-動(dòng)態(tài)測(cè)試1008070《例13-2》潔凈區(qū)環(huán)境的控制(2)---沉降菌潔凈級(jí)別測(cè)試88《例13-3》潔凈區(qū)環(huán)境的浮游菌控制(3)---浮游菌潔凈級(jí)別測(cè)試狀態(tài)浮游菌（CFU/m3）取樣體積標(biāo)準(zhǔn)行動(dòng)限報(bào)警限ISOEGMPFDA5A100級(jí)靜態(tài)測(cè)試＜1＜1＜11000L7B與100級(jí)相連10000級(jí)靜態(tài)測(cè)試10821000L動(dòng)態(tài)測(cè)試與100級(jí)不相連10000級(jí)靜態(tài)測(cè)試101071000L動(dòng)態(tài)測(cè)試8C100000級(jí)靜態(tài)測(cè)試1008070100L動(dòng)態(tài)測(cè)試9D-動(dòng)態(tài)測(cè)試200160140100L《例13-3》潔凈區(qū)環(huán)境的浮游菌控制(3)---浮游菌潔凈級(jí)89

《例13-4》潔凈區(qū)環(huán)境的控制(4)---塵埃潔凈度級(jí)別測(cè)試狀態(tài)塵埃粒子數(shù)個(gè)/m3≥0.5μm標(biāo)準(zhǔn)≥0.5μm行動(dòng)限≥0.5μm報(bào)警限≥5μm標(biāo)準(zhǔn)≥5μm行動(dòng)限≥5μm報(bào)警限ISOFDAEUGMP5100級(jí)A靜態(tài)352035002800202016動(dòng)態(tài)352035002800202016710000級(jí)B靜態(tài)352035002800292924動(dòng)態(tài)3520003500002800002900200016008100000級(jí)C靜態(tài)352000350000280000290020001600動(dòng)態(tài)3520000350000028000002900020000160009D靜態(tài)352000035000002800000290002000016000動(dòng)態(tài)------------------

《例13-4》潔凈區(qū)環(huán)境的90《例13-5》工藝用水的水質(zhì)控制純化水質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)報(bào)警限行動(dòng)限電導(dǎo)率(25℃)μs/cm≤1.31.01.1總有機(jī)碳(TOC)ppb≤500250400微生物總數(shù)CFU/mL≤801560細(xì)菌內(nèi)毒素EU/mL≤0.250.1250.125硝酸鹽ppm≤0.20.20.2《例13-5》工藝用水的水質(zhì)控制純化水質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目標(biāo)91

回歸分析研究變量間的定量關(guān)系式時(shí)稱為回歸分析.直線回歸:通過(guò)試驗(yàn)可以測(cè)定一個(gè)變數(shù)對(duì)另一個(gè)變數(shù)的影響在數(shù)學(xué)上可寫成Y＝f(X)，如果二者的關(guān)系是直線關(guān)系，則此式就呈Y＝a＋bX，這時(shí)叫直線回歸.

回歸分析92

回歸分析的主要內(nèi)容:☆從一組數(shù)據(jù)出發(fā)確定這些變量之間的定量關(guān)系式☆對(duì)這些定量關(guān)系式進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)☆從影響著某一個(gè)量的許多變量中，判斷哪些量的影響是顯著的，哪些是不顯著的☆利用所求得的關(guān)系式對(duì)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行予報(bào)和控制.判斷兩個(gè)變量有無(wú)相關(guān)關(guān)系的方法:

簡(jiǎn)易法

相關(guān)系數(shù)法

回歸分析的主要內(nèi)容:93

回歸分析法找出影響產(chǎn)品質(zhì)量的主因

每種產(chǎn)品都有幾個(gè)質(zhì)量特性值，它們間是互相影響并互相制約的、找出影響產(chǎn)品質(zhì)量的主因，就可以抓住主要矛盾，在生產(chǎn)過(guò)程中加以控制，使產(chǎn)品質(zhì)量保持穩(wěn)定。

運(yùn)用電子計(jì)算機(jī)為工具，以多元線性回歸法、求出因變量Y與自變量

Xi(i=1、2……n)的方程Y=b0+b1x1+b2x2+…+bnxn，

用方差分析檢驗(yàn)回歸方程，當(dāng)F＞Fα?xí)r，方程效果顯著，求出F1、F2…Fn比較，按F值大小，即可找出影響Y的因素順序。回歸分析法找出影響產(chǎn)品質(zhì)量的主因

每種產(chǎn)品都有幾個(gè)質(zhì)94

回歸分析找到影響質(zhì)量的主因《例14》找出影響青霉素鈉含量的主要因素

現(xiàn)收集青霉素鈉35批的有關(guān)質(zhì)量特性值數(shù)據(jù)(略)，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，該產(chǎn)品含量與pH值、264nm吸收值、280nm吸收值之間關(guān)系密切，為此進(jìn)行驗(yàn)證，并分析各因素影響的程度。經(jīng)計(jì)算機(jī)計(jì)算，可得：y=70.03223-1.003950X1+43.112129X2-51.44648X3

上述數(shù)據(jù)經(jīng)計(jì)算機(jī)處理后，可得：復(fù)相關(guān)系數(shù)R=0.7761；剩余標(biāo)準(zhǔn)差S=0.3098607；回歸平方和U=4.507692殘差平方和Q=2.976423；方差比F=15.64948；F1=11.43947；F2=31.19659；F3=13.87310。當(dāng)α=0.01時(shí)，F(xiàn)(0.01)=4.51；因F=15.64948》F(0.01)=4.51；故此回歸方程效果顯著。

回歸分析找到影響質(zhì)量的主因95

各個(gè)自變量Xi顯著性的檢驗(yàn)當(dāng) α=0.01時(shí)，F(xiàn)(0.01)=7.56；因 F1=11.43947》F(0.01)=7.56； F2=31.19659》F(0.01)=7.56； F3=13.87310》F(0.01)=7.56；故X1、X2、X3對(duì)Y均有顯著影響。又31.19659>13.87310>11.43947，故F2>F3>F1可知青霉素鈉內(nèi)在質(zhì)量中pH值、264nm吸收值、280nm吸收值對(duì)其含量均有顯著影響，按影響程度，第一位的是264nm吸收值，其次是280nm吸收值，第三是pH值。生產(chǎn)工藝中要嚴(yán)格控制對(duì)應(yīng)的有關(guān)工藝操作點(diǎn)，以求產(chǎn)品的高含量與高純度。各個(gè)自變量Xi顯著性的檢驗(yàn)96線性回歸尋找工藝控制條件《例15》尋找××產(chǎn)品的工藝控制條件在××產(chǎn)品的實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)中，DBED溶液流加速度對(duì)結(jié)晶粒度影響較大，故用線性回歸定量分析。測(cè)試數(shù)據(jù)見(jiàn)下表：線性回歸尋找工藝控制條件97回歸方程為：y=143.27-9.91x相關(guān)系數(shù)為：-0.94從上圖可知：DBED溶液流加速度與結(jié)晶粒度呈線形關(guān)系，以此為依據(jù)，可以確定不同結(jié)晶粒度所需不同的DBED溶液流加速度。

回歸方程為：y=143.27-9.91x98

假設(shè)檢驗(yàn)確認(rèn)配方改變的可能性

《例16》某橡膠配方，原用氧化鋅5克，現(xiàn)減為1克，現(xiàn)對(duì)兩種配方，測(cè)量橡膠的伸長(zhǎng)力如下：原配方540533525520545531541529534／

S=7.99新配方565577580575556542560532570561

S=15.39問(wèn)兩種配方效果是否相同解：假設(shè)H0：σ12=σ22，

H1：≠

F=S22/S12=236.8/63.86=3.7，取α=0.10，根據(jù)自由度9和8查F分布，得臨界值F0.05=3.39。因?yàn)镕=3.7＞3.39，所以H0不成立，兩總體的標(biāo)準(zhǔn)差不等，所以不用再比較均值。

假設(shè)檢驗(yàn)確認(rèn)配方改變的可能性

《例16》某橡膠配方，原用氧99

數(shù)據(jù)分析在質(zhì)量控制中的應(yīng)用

數(shù)據(jù)篩選數(shù)據(jù)修約數(shù)據(jù)特征值假設(shè)檢驗(yàn)線性回歸控制圖可運(yùn)用的數(shù)學(xué)模型數(shù)據(jù)分析在質(zhì)量控制中的應(yīng)用

數(shù)據(jù)篩選數(shù)據(jù)修100數(shù)字的修約

4舍，6入3.5424→3.52.3653→2.4

遇5要考慮，5后非0應(yīng)進(jìn)1，5后皆0看奇偶，5前偶數(shù)應(yīng)舍去，5前奇數(shù)則進(jìn)1。

2.1507→2.2

不得連續(xù)修約。

15.4564→15正確

15.4564→15.456→15.46→15.5→

15錯(cuò)

數(shù)字的修約

4舍，6入3.5424→3.52.3101新版中國(guó)藥典的檢驗(yàn)方法和限度

本版藥典中規(guī)定的各種純度和限度數(shù)值以及制劑的重（裝）量差異，系包括上限和下限兩個(gè)數(shù)值本身及中間數(shù)值。規(guī)定的這些數(shù)值不論是百分?jǐn)?shù)還是絕對(duì)數(shù)字，其最后一位數(shù)字都是有效位。

試驗(yàn)結(jié)果在運(yùn)算過(guò)程中，可比規(guī)定的有效數(shù)字多保留一位數(shù)，而后根據(jù)有效數(shù)字的修約規(guī)則進(jìn)舍至規(guī)定有效位。計(jì)算所得的最后數(shù)值或測(cè)定讀數(shù)值均可按修約規(guī)則進(jìn)舍至規(guī)定的有效位，取此數(shù)值與標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的限度數(shù)值比較，以判斷是否符合規(guī)定的限度。

數(shù)值修約規(guī)則應(yīng)按照現(xiàn)行版國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。

(GB/T8170-2008)新版中國(guó)藥典的檢驗(yàn)方法和限度

本版藥典中規(guī)定的各102化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)

指導(dǎo)原則【H】GPH3-1要求:

雜質(zhì)檢測(cè)結(jié)果應(yīng)提供具體的試驗(yàn)數(shù)據(jù)……雜質(zhì)含量小于1.0%，則報(bào)告應(yīng)精確到小數(shù)點(diǎn)后第二位，如雜質(zhì)含量大于1.0%，則報(bào)告的數(shù)據(jù)可精確到小數(shù)點(diǎn)后第一位?；瘜W(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)

指導(dǎo)原則【H】GPH3-103

數(shù)據(jù)特征值確立分析結(jié)果在一般的分析測(cè)試中，對(duì)一個(gè)試樣平等地測(cè)3~4次，出報(bào)告時(shí)，先算出平均值，再算出結(jié)果的平均偏差d，相對(duì)平均偏差D，當(dāng)D≤0.2％時(shí)，可取出數(shù)據(jù)，否則應(yīng)重試.

《例17》測(cè)一溶液濃度，三次測(cè)定結(jié)果為0.2041，0.2039，0.2043。計(jì)算＝0.2041;d＝0.0001;D＝0.05％∵D＝0.05％≤0.2％∴可用0.2041，mol／L報(bào)告分析結(jié)果。若測(cè)定在4次以上，則要對(duì)總體均值的可能存在區(qū)間作出估計(jì)，要進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。

數(shù)據(jù)特征值確立分析結(jié)果104

數(shù)據(jù)特征值表示檢驗(yàn)誤差

歐州藥典對(duì)容量分析滴定要求…至少平行滴定6份，對(duì)其分析的確定規(guī)定如下:容量滴定重復(fù)性(RSD)相對(duì)準(zhǔn)確度％酸堿滴定0.33±0.67非水滴定0.33±0.67堿的共軛酸0.33±0.67氧化還原法0.5±1.0銀量法0.5±1.0絡(luò)合滴定法0.67±1.33

105

我國(guó)藥品檢驗(yàn)的精密度要求分析方法標(biāo)定或原料測(cè)定制劑分析重量法＜0.1％＜0.2％中和法＜0.2％＜0.5％氧化還原法＜0.2％＜0.5％綜合量法＜0.2％＜0.5％銀量法＜0.2％＜0.5％比色法＜2.0％＜2.0％紫外分光光度法＜2.0％＜3.0％氣相色譜法-----＜5.0％液相色譜法-----＜5.0％旋光法＜2％＜3.0％微生物法-----＜5.0％

我國(guó)藥品檢驗(yàn)的精密度要求106

用數(shù)據(jù)特征值來(lái)考評(píng)操作者的水平《例18》對(duì)氣相色譜的操作人員進(jìn)行技術(shù)考核，進(jìn)樣10次，每次0.5μl，得色譜峰高為：142.1147.0146.2145.2143.8146.2147.3150.3149.9151.8（mm）

=146.98S=3.00CV=2.04%有經(jīng)驗(yàn)的色譜工作人員很容易將CV控制在1%以內(nèi)，可認(rèn)為該實(shí)驗(yàn)人員的技術(shù)還不夠穩(wěn)定，操作不夠熟練。 用數(shù)據(jù)特征值來(lái)考評(píng)操作者的水平107

t檢驗(yàn)估計(jì)特性值區(qū)間

《例19》試樣測(cè)CI-的含量為:47.64%，47.96%，

47.52%，47.55%，

當(dāng)α＝0.05時(shí)，求平均值的區(qū)間.

解:＝47.67%S＝0.20%

當(dāng)n＜10時(shí)，且σ未知，用t統(tǒng)計(jì)量來(lái)求

α＝0.05，df＝n-1＝4－1＝3查表得t0.025＝3.18

∵μ＝＝＝47.67±0.318

∴有95%的把握，認(rèn)為CI-的含量范圍為

(47.35～47.99%)

t檢驗(yàn)估計(jì)特性值區(qū)間

108

F檢驗(yàn)兩種方法的精密度

《例20》

要確定兩種方法是否具有同樣的精密度.分析人員用每種方法對(duì)9份樣品檢測(cè)，得到數(shù)據(jù)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì).

1.H0:σ21＝σ22H1:σ21≠σ222.選用F檢驗(yàn)

3.選α＝0.05查表，則F0.05＝3.44

4.計(jì)算S21＝16，S22＝10

按公式計(jì)算F＝S2大／S2小＝16／10

＝1.6

5.比較

∵1.6＜3.44

∴接受H0F檢驗(yàn)兩種方法的精密度

《例20》

要確109線性回歸確立

標(biāo)準(zhǔn)比色液的工作曲線

《例21》鉑鈷標(biāo)準(zhǔn)色度溶液標(biāo)準(zhǔn)工作曲線

測(cè)定鉑鈷標(biāo)準(zhǔn)色度溶液的吸光度，用波長(zhǎng)420nm，10cm比色皿，得以下數(shù)值:鉑鈷色度(Hazen)吸光度(A)鉑鈷色度(Hazen)吸光度(A)鉑鈷色度(Hazen)吸光度(A)50.022300.0971000.301100.035350.1141500.452150.046400.1272500.738200.065500.1523000.901250.084600.1964001.180線性回歸確立

標(biāo)準(zhǔn)比色液的110用回歸分析法求直線方程式為

Y(Hazen)＝a＋b×(吸光度A)

Y(Hazen)＝340×(吸光度A)－3

繪制標(biāo)準(zhǔn)工作曲線，根據(jù)抗生素檢測(cè)所需，僅需色度值

0～60，即可.用回歸分析法求直線方程式為

Y(Hazen)＝a＋111用線性回歸作

雜質(zhì)含量的穩(wěn)定性分析《例22》關(guān)于BLT產(chǎn)品雜質(zhì)C的分析根據(jù)生產(chǎn)車間2006年8月至2007年2月期間，BLT生產(chǎn)工序能力降低，導(dǎo)致出廠產(chǎn)品的雜質(zhì)C含量較2005年平均高出0.2%，根據(jù)18個(gè)月的留樣產(chǎn)品中雜質(zhì)C的分析，數(shù)據(jù)如右。留樣時(shí)間（月）雜質(zhì)C含量00.0139330.0151460.0140990.01479120.01556180.01855用線性回歸作

112R=0.863，Y=0.013+0.0002X，由于BLT的有效期為2年，當(dāng)X=24時(shí)，Y=0.0183；S=0.00154，所以=0.013+0.0002X±3S，當(dāng)X=24月時(shí)，Y的預(yù)報(bào)值為（0.0229~0.0137），即BLT雜質(zhì)C含量為2.23%-1.37%，有99.7%的可能。R=0.863，Y=0.013+0.0002X，113

新GMP第二百二十八條要求:

3.宜采用便于趨勢(shì)分析的方法保存某些數(shù)據(jù)(如檢驗(yàn)數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)察數(shù)據(jù)、制藥用水的微生物監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù))。

新GMP第二百二十八條要求:

3.宜采用便于趨勢(shì)114

控制圖看趨勢(shì)《例23》潔凈環(huán)境趨勢(shì)分析

控制圖看趨勢(shì)115

《例24》工藝用水質(zhì)量趨勢(shì)分析

《例24》工藝用水質(zhì)量趨116數(shù)據(jù)分析在產(chǎn)品放行中的應(yīng)用均值置信區(qū)間數(shù)據(jù)特性值線性回歸正態(tài)曲線

可運(yùn)用的數(shù)學(xué)模型數(shù)據(jù)分析均值數(shù)據(jù)線性正態(tài)可運(yùn)用的數(shù)學(xué)模型117

GMP的有關(guān)概念

可接受標(biāo)準(zhǔn)：AcceptanceCriteria指建立在相應(yīng)的取樣方法之上的藥品質(zhì)量檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)和接受／拒收的的標(biāo)準(zhǔn)（例如可接受／不可接受的質(zhì)量水平），是決定批準(zhǔn)或拒收一批藥品的必需因素。

超標(biāo)結(jié)果：OOSout–of–specification測(cè)試結(jié)果超過(guò)了預(yù)先設(shè)定的可接收標(biāo)準(zhǔn)。

超常結(jié)果：OOTout–of–trend

測(cè)試結(jié)果超過(guò)了企業(yè)日常的水平。GMP的有關(guān)概念可接受標(biāo)準(zhǔn)：Acceptan118U檢驗(yàn)確定產(chǎn)品的性能值

《例25》檢驗(yàn)?zāi)钞a(chǎn)品的含氯量，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)已知含氯量服從正態(tài)分布N(60.20，0.12)現(xiàn)抽查新產(chǎn)品六次，數(shù)據(jù)如下:60.04，60.63，60.67，60.66，60.70，60.71.試問(wèn)這批產(chǎn)品含氯量有否變化.

解:已知μ0＝60.20

σ＝0.12n＝6

假設(shè)H0:μ＝μ0H1:μ

≠μ0

=60.57

=7.55

取α＝0.05，查正態(tài)分布表臨界值K0.05＝1.96∵|u

|＝7.55＞K0.05＝1.96

∴這批產(chǎn)品含氯量有顯著性變化.U檢驗(yàn)確定產(chǎn)品的性能值

《例25》檢驗(yàn)?zāi)钞a(chǎn)品的含氯量，根據(jù)經(jīng)119用

檢驗(yàn)法檢查物料改換的可行性

《例26》車間生產(chǎn)某種藥品的某成分的含量平均值為52.8%，標(biāo)準(zhǔn)差為1.6%，為降成本，改換

了原材料，生產(chǎn)后抽取9批樣品，測(cè)得某成分的含量如下：

51.9，53.0，52.7，54.1，53.2，52.3，52.5，51.1，54.7

問(wèn)原材料能否改換?

解：假設(shè)H0：σ2=σ02，H1:σ2≠

σ02

選用χ2統(tǒng)計(jì)量，χ2＝(n－1)S2／σ2，

當(dāng)α=0.10，f=n-1=8

用檢驗(yàn)法檢查物料改換的可行性

《例120查χ2分布表，

得λ1＝χ21-α/2=χ20.95=2.733，

λ2＝χ2α/2=χ20.05=15.52

舍棄域?yàn)棣?＜2.733或

χ2＞15.51

計(jì)算χ2=(n－1)S2／σ2=3.73。

∵2.733＜χ2=3.73＜15.51，

χ2值未落入舍棄區(qū)域