規(guī)范使用阿司匹林--缺血性腦血管病阿司匹林應(yīng)用

中國專家共識張微微北京軍區(qū)總醫(yī)院內(nèi) 容卒中－危害人類的嚴(yán)重問題阿司匹林防治卒中的原理及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)一級預(yù)防二級預(yù)防急性期治療

HowCommonisStroke?Strokeisthe3rdleadingcauseofdeathintheUS

卒中是美國第3死因IntheUS,700,000strokesoccureachyear 每年有70萬發(fā)病Approximately1in4peoplediewithinoneyearafterhavinganinitialstroke 大約1/4在發(fā)病后一年內(nèi)死亡AmericanHeartAssociation.HeartDiseaseandStrokeStatistics—2006Update.

Dallas,Texas:AmericanHeartAssociation;2006.?2006,AmericanHeartAssociation.中國統(tǒng)計數(shù)據(jù)年發(fā)病率為185-219/10萬人每年有200萬人新發(fā)腦卒中存活的腦卒中700萬人2/3致死或致殘每年死于腦血管病150萬人IntheUS,approximately46,000morewomenthanmenhaveastrokeannually 每年女性卒中多于男性4.6萬Thenumberofpeoplewhoexperienceastrokegreatlyincreaseswithage 年齡越大，發(fā)病率越高StrokeIsaMajorMedicalConcern在美國，每45秒發(fā)生1例卒中；每3分鐘死亡1例卒中存活者30%to50%致殘15%to30%喪失大部分生活能力AmericanHeartAssociation.HeartDiseaseandStrokeStatistics—2006Update.

Dallas,Texas:AmericanHeartAssociation;2006.?2006,AmericanHeartAssociation.中國每12秒有一人發(fā)生卒中每21秒有一人死于卒中北京市死亡原因第一位中國卒中死亡居世界第二位高死亡率高致殘率高患病率中華人民共和國衛(wèi)生部統(tǒng)計信息，

北京地區(qū)急性腦卒中事件復(fù)發(fā)率

中國MONICA研究結(jié)果(2004)(年)10%22%41%卒中對人性的剝奪偏癱失語偏盲麻木忽視情感異常吞咽困難臥床癡呆

人的本性依賴于腦的功能，失去了腦的功能便失去了人的本性，只有恢復(fù)腦的功能才能恢復(fù)人的本性。喬治

布什腦的十年(DecadeofBrain)1990內(nèi) 容卒中－危害人類的嚴(yán)重問題阿司匹林防治卒中的原理及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)一級預(yù)防二級預(yù)防急性期治療

PatientswithTIAorischemicstrokecarryariskofrecurrentstrokebetween5and20%peryear.有TIA或缺血卒中患者一年內(nèi)再發(fā)卒中的風(fēng)險為5-20%。InpatientswithTIAorischemicstrokeofnoncardiacoriginantiplateletdrugsareabletodecreasetheriskofstrokeby11-15%andtheriskofstroke,MIandvasculardeathby15-22%.非心源性TIA或缺血卒中應(yīng)用抗血小板治療可降低11-15%再發(fā)風(fēng)險，降低MI和血管性死亡的風(fēng)險為15-22%。Aspirinisthemostwidelyuseddrug.Itisaffordableandeffective.Lowdosesof50-325mgaspirinareaseffectiveashighdosesandcauselessgastrointestinalsideeffects.ASA是最常用的抗血小板藥物。經(jīng)濟(jì)有效，50mg-325mg阿司匹林與高劑量效果相同且胃腸道副作用小。Thecombinationofaspirinwithslowreleasedipyridamoleissuperiortoaspirinaloneforstrokepreventionbutnotforthepreventionofcardiacevents.聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和潘生丁緩釋劑預(yù)防卒中優(yōu)于單獨使用阿司匹林，但對心臟時間沒有預(yù)防作用。（血栓病人預(yù)防應(yīng)全面，不是只預(yù)防卒中不預(yù)防心臟）Theriskofmajorbleedingcomplicationsisnotincreasedwiththecombination,whichsuggeststhatdipyridamolemightactinanotherwaythanasantiplateletdrug.聯(lián)合應(yīng)用不增加出血并發(fā)癥，提示潘生丁可能有抗血小板以外的抗栓作用。Clopidgrelisnotsuperiortoaspirininunselectedstrokepatientsbutissuperiorinpatientsathighriskofrecurrence.在不加選擇的病例中氯比格雷并不優(yōu)于阿司匹林，但在復(fù)發(fā)卒中的高危病例中占優(yōu)勢。Thecombinationofaspirinplusclopidogrelisnotmoreeffectivethanclopidogrelalonebutcarriesahigherbleedingrisk.氯比格雷與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用并不增加效果反而增加出血風(fēng)險。血

小

板

激

活

通

道血小板激活纖維蛋白原TxA2纖維蛋白結(jié)合位點ADP凝血酶血小板[1]血小板活化的途徑與抗血小板藥物GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa血小板5-羥色胺腎上腺素PAF凝血酶ADPTxA2膠原纖維蛋白原GPIIb/IIIa

拮抗劑抵克力得氯吡格雷阿司匹林腺苷ADPAMP前列環(huán)素潘生丁攝取阿司匹林的作用機理為：1GPIIb/IIIa受體阻滯劑？2COX1抑制劑？3ADP受體阻滯劑？4磷酸二酯酶抑制劑？細(xì)胞膜磷脂花生四烯酸內(nèi)過氧化物

PGG2,PGH2血小板的活化

血管的緊張性

平滑肌細(xì)胞的增生花生四烯酸代謝血小板

血管內(nèi)皮PGI2TXA2阿司匹林環(huán)氧化酶刺激促進(jìn)抑制阿司匹林作用機理內(nèi) 容卒中－危害人類的嚴(yán)重問題阿司匹林防治卒中的原理及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

一級預(yù)防二級預(yù)防急性期治療

ALeadingCauseofdeathinadultsDidyouknow? 你知道嗎？2005年，全球慢性病死亡人數(shù)為 35，000，000 其中5，600，000死于卒中一級預(yù)防的目的是在無卒中而具有一定風(fēng)險的人群中減少卒中的發(fā)病率卒中的高危因素包括:高血壓、糖尿病高血脂、吸煙、肥胖、飲酒等一級預(yù)防研究問題您認(rèn)為阿司匹林能用于預(yù)防首次卒中的發(fā)生嗎？1不能2能3根據(jù)患者情況具體決定證明阿司匹林對女性卒中一級預(yù)防有效的里程碑研究Women'sHealthStudy女性健康研究NEnglJMed2005,352:1295WHS-隨機、雙盲、對照研究39,876名健康女性，年齡≥45歲(10年冠心病風(fēng)險僅2.5％)100mg阿司匹林或安慰劑隔日1次阿司匹林:N=19,934安慰劑:N=19,942隨訪10年主要終點：

初次嚴(yán)重心血管事件(非致死心梗,非致死卒中,或心血管疾病導(dǎo)致的死亡)NEnglJMed2005,352:1295RR=0.66(0.44-0.97)P=0.04WHS-阿司匹林顯著減少65歲以上女性心梗發(fā)生率NEnglJMed2005,352:1295首次心梗

33.9%阿司匹林顯著減少45歲以上健康女性首次卒中發(fā)生率阿司匹林顯著減少65歲以上女性心梗發(fā)生率阿司匹林不增加出血性卒中發(fā)生率17%卒中心梗34%未增加出血卒中Women’sHealthStudy一級預(yù)防中國專家共識缺血性腦血管病阿司匹林規(guī)范應(yīng)用共識初稿，2005新的女性健康試驗提示在年齡大于45歲的健康女性應(yīng)用小劑量阿司匹林可以減低首次卒中的風(fēng)險對于已經(jīng)有冠心病的病人來講，為了預(yù)防腦卒中，應(yīng)長期使用小劑量阿司匹林(75－150mg)問題臨床工作中，您給有卒中病史的患者處方阿司匹林二級預(yù)防再次卒中/TIA的比例為：1小于10％210－50％350－75％4大于75％內(nèi) 容卒中－危害人類的嚴(yán)重問題阿司匹林防治卒中的原理及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)一級預(yù)防

二級預(yù)防急性期治療

抗栓協(xié)作組（AntithromboticTrialists’Collaboration）薈萃分析目的:在閉塞性血管事件的高?；颊咧写_定抗血小板治療的效果數(shù)據(jù)回顧:287項研究涉及:135,000病人比較抗血小板治療和對照77,000病人比較不同的抗血小板方案1.AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.ATT薈萃分析-抗血小板治療療效確切

AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.*血管事件=心肌梗死、腦卒中或者血管性死亡類別

%比值下降急性心肌梗死 急性腦卒中

先前的心肌梗死 先前的腦卒中/短暫腦缺血發(fā)作

其他高度危險冠狀動脈疾病

(如不穩(wěn)定性心絞痛、心衰) 外周動脈疾病

(如間歇跛行) 栓塞高度危險(如房顫) 其他(如糖尿病) 所有試驗

22%±21.00.50.01.52.0對照更好抗血小板更好阿司匹林顯著減少非致死性卒中風(fēng)險*versusplaceboTIA,transientischaemicattackAntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.非致死性卒中(p<0.0001)051015202530所有患者既往卒中、TIA急性卒中非致死性卒中降低(%)p<0.0001p<0.0001p=0.000323%阿司匹林：預(yù)防血管事件

最有效的抗血小板藥物AntiplateletTrialists’Collaboration.BMJ1994;308:81–106.既往卒中患者血管事件發(fā)生率顯著降低22%0510152025303540心梗、卒中、血管性死亡非致死性心梗非致死性卒中血管性死亡血管事件危險降低(%)2p<0.00001國內(nèi)市售抗血小板藥物價格阿司匹林腸溶阿司匹林100mg/d0.24元巴米爾100mg/d0.35元伯基100mg/d1.22元介寧

100mg/d1.4元氯吡格雷波立維75mg/d22.86元泰嘉75mg/d14.85元噻氯吡定抵克立得250mg/d9.03元問題

臨床工作中，給缺血性腦卒中病人處方抗血小板藥物進(jìn)行二級預(yù)防您更傾向于選擇那種藥物： 1. 阿司匹林 2. 氯吡格雷 3. 抵克力得 4. 其它藥物對曾因阿司匹林引起的潰瘍出血患者，

加用質(zhì)子泵阻滯劑比換用氯吡格雷更安全目的:曾因阿司匹林導(dǎo)致胃腸道潰瘍出血的高?；颊撸壳盁o活動性出血），是換用氯吡格雷，還是應(yīng)用阿司匹林＋質(zhì)子泵阻滯劑更安全？FrancisK.L.Chan,etal.NEnglJMed2005;352:238-244.?問題曾因阿司匹林導(dǎo)致潰瘍出血的患者中（目前無活動性出血），應(yīng)該如何治療？1.換用氯吡格雷2.阿司匹林加艾美拉唑3.停止一切抗血小板治療對曾因阿司匹林引起的潰瘍出血患者，

加用質(zhì)子泵阻滯劑比換用氯吡格雷更安全320例曾因阿司匹林導(dǎo)致胃腸道出血的高?；颊呗冗粮窭捉M161例，阿司匹林＋埃索美拉唑組159例隨訪12月觀察終點：復(fù)發(fā)潰瘍出血試驗設(shè)計－隨機、雙盲、對照研究FrancisK.L.Chan,etal.NEnglJMed2005;352:238-244.對曾因阿司匹林引起的潰瘍出血患者，加用質(zhì)子泵阻滯劑比換用氯吡格雷更安全FrancisK.L.Chan,etal.NEnglJMed2005;352:238-244.氯吡格雷（75mg/d)0.7%（n=159）8.6%（n=161）阿司匹林（80mg/d）加埃索美拉唑1086420024681012隨訪（月）累計再發(fā)性潰瘍出血的(%)

下降91.9%（P=0.001）結(jié)論對曾因阿司匹林導(dǎo)致潰瘍出血的高?；颊?，阿司匹林加用質(zhì)子泵阻滯劑療效優(yōu)于氯吡格雷氯吡格雷長期用于預(yù)防心血管事件，會影響潰瘍愈合

新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志主編Drazen:卒中二級預(yù)防中抗血小板藥物的選擇指南阿司匹林氯吡格雷抵克力得雙密達(dá)莫+阿司匹林AHA卒中專家委員會（2003）++-+美國胸科醫(yī)師學(xué)會（2004）++-+EUSI(2003)++-+愛丁堡皇家醫(yī)師學(xué)會（2000）+---倫敦皇家醫(yī)師學(xué)會（2000）+--+南非神經(jīng)科協(xié)會（2000）++-+蘇格蘭學(xué)院指南（1999）+---意大利指南（2000）+--+血栓興趣組（2001）+---Neurology2002;59:977-982EUSI

關(guān)于二級預(yù)防的推薦低劑量和中劑量的阿司匹林(50-325mg)應(yīng)作為首選藥物以降低卒中復(fù)發(fā)(LoEI)如有可能阿司匹林(25mg)和雙嘧達(dá)莫(200mg)聯(lián)合用藥每日兩次也可作為首選藥(LoEI)非心源性卒中和TIA

二級預(yù)防中國專家共識缺血性腦血管病阿司匹林規(guī)范應(yīng)用共識初稿，2005對于非心源性卒中和TIA（即動脈粥樣硬化血栓性、腔隙和隱匿性）的病人，建議使用抗血小板藥物，阿司匹林（75-150mg/d），或者可以使用阿司匹林和雙密噠莫的復(fù)合制劑（aggrenox）,或氯吡格雷（75mg/d）對于有中高度出血并發(fā)癥危險的病人，建議使用低劑量阿司匹林，50-100mg/d對阿司匹林過敏的病人，使用氯吡格雷心源性卒中：二級預(yù)防抗栓協(xié)作組（ATT）薈萃分析已經(jīng)證實抗凝治療的在心房纖顫病人預(yù)防卒中的作用歐洲房顫試驗對過去3個月有卒中或TIA的病人口服阿司匹林300mg/d，發(fā)現(xiàn)阿司匹林組中相對風(fēng)險16%，但未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義

1AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.2Lancet.1993;342:1255.心源性卒中中國專家共識缺血性腦血管病阿司匹林規(guī)范應(yīng)用共識初稿，2005對于伴有房顫的心源性卒中或TIA病人建議長期口服抗凝劑治療如果有使用抗凝劑禁忌癥的病人建議使用阿司匹林要點卒中－危害嚴(yán)重的全球性問題阿司匹林防治卒中的原理及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)一級預(yù)防二級預(yù)防

急性期治療

問題臨床工作中，您給患者處方阿司匹林進(jìn)行缺血性卒中/TIA急性期治療的比例為：1小于10％210－50％350－75％4大于75％什么是腦血管病最有效的治療？阿司匹林在卒中急性期治療

的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)21106名缺血性卒中患者發(fā)病48小時內(nèi)隨機雙盲阿司匹林：n=10554;160mg/d，4w安慰劑：n=10552隨訪期26天（平均住院時間）主要終點：4周治療期內(nèi)死亡出院時死亡或殘疾CAST(ChineseAcuteStrokeTrial)CollaborativeGroup,Lancet1997;349;1641-49研究設(shè)計：CAST19435名缺血性卒中患者發(fā)病48小時內(nèi)隨機阿司匹林：n=9720;300mg/d，14天對照：n=97156月主要終點：14天死亡6個月時死亡或殘疾隨訪期InternationalStrokeTrialCollaborativeG