心力衰竭臨床新理念新進展

----心力衰竭認識與治療變遷

是21世紀的流行病--美國Brawnwald心衰心力衰竭的發(fā)病率全球：共有心力衰竭患者3000萬，每年新增200萬。中國：患病率為0.9%，其中男性為0.7%，女性為1.0%，約有1000萬患者。美國：患病率2.2%，共有患者500萬每年55萬新增病例歐洲：有癥狀心衰發(fā)生率為0.4％～2％。歐洲3.9億人口中至少有1000萬心衰患者。年齡相關(guān)的患病率心力衰竭的死亡率住院患者死亡率心衰占12.3%4年死亡率約50%嚴重心衰1年死亡率≥50％其5年生存率與惡性腫瘤相仿心力衰竭的病因變遷北京301醫(yī)院對1993-2007年因CHF住院的6949例患者進行病因分析，依次為冠心?。?5.0%）、高血壓（38.7%）、心臟瓣膜?。?7.5%）和糖尿病（18.3%）。我國42家不同醫(yī)院10714例心衰住院病例回顧性調(diào)查，主要死亡原因為左心功能衰竭59%，心律失常13%，猝死13%。中國心力衰竭診治和診療指南.中華心血管病雜志,2014,42(2):98-122.心力衰竭發(fā)病機制認識

的變遷20世紀40s～60s當時把心衰看作是一種水腫性疾患。試圖以“心腎模式”來解釋其臨床表現(xiàn)：心衰—腎功能紊亂—水鈉潴留。強心、利尿便成為當時治療心衰的主要措施。當時的強心劑只有洋地黃。20世紀60s末～70s末發(fā)現(xiàn)血液動力學紊亂才是產(chǎn)生心衰癥狀的真正原因,也是心衰發(fā)生和發(fā)展的根本機制。產(chǎn)生了心衰的“心臟--循環(huán)模式”：心衰-血液動力學紊亂-心衰癥狀。在強心利尿的基礎(chǔ)上廣泛采用周圍血管擴張劑?！皬娦摹⒗?、擴血管”這一心衰治療學上的最基本模式便初步形成。常用的擴張劑有：硝普鈉、硝酸酯類、α受體阻斷劑，后來又誕生了鈣通道拮抗劑20世紀70s末～80s末這10年間無多大進步，更無質(zhì)的變化。誕生了非洋地黃類正性肌力藥物①β受體激動劑，如多巴胺、多巴酚丁胺；②磷酸二酯酶抑制劑，如氨力農(nóng)、米力農(nóng)。從而，使不能使用洋地黃的心衰患者也有了強心劑20世紀80s末～90s末此間，心衰的研究極為活躍。認識到治療心衰的目的不應(yīng)再局限于改善血液動力學，而是應(yīng)將重點著眼于防止和延緩心衰惡性循環(huán)的發(fā)生和發(fā)展及降低死亡率上。其間也漸認識到心衰引發(fā)惡性循環(huán)的原因是由其“代償機制”所引發(fā)的。從而，也就針對代償機制產(chǎn)生了許多具有質(zhì)變性質(zhì)的心衰治療方法。但仍未找到心衰的根治性方法。20世紀80s末～90s末（一）提出了心衰的“心臟-神經(jīng)體液模式”

1.最先發(fā)現(xiàn)的是：腎素血管緊張素的過度

激活對心衰的負面影響

---廣泛采用ACEI治療心衰2.交感神經(jīng)興奮和兒茶酚胺增加---產(chǎn)生了β受體阻滯劑治療慢性心衰的新觀點3.其它體液因子（心房肽減少，內(nèi)皮素增加）

---相應(yīng)地提出了用心房肽和內(nèi)皮素受體阻斷劑治療心衰問題，但一直未能完滿解決和推廣危險因素高血壓糖尿病動脈粥樣硬化心肌供血不足RAAS激活左室重構(gòu)失代償擴張終末期心臟病死亡充血性心力衰竭心衰發(fā)生發(fā)展是一復(fù)雜、連鎖、動態(tài)的過程左室肥厚失代償擴張20世紀80s末～90s末

4.

隨著對ACEI的應(yīng)用和研究，發(fā)現(xiàn)ACEI并不能真正完全阻滯AngII生成（出現(xiàn)所謂AngII逃逸現(xiàn)象），因此也不能真正達到預(yù)期的治療效果。后來研究發(fā)現(xiàn)，之所以如此，是因為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）使AngI轉(zhuǎn)換為AngII只是轉(zhuǎn)換途徑之一（稱之為經(jīng)典途徑），另外還存在著一個更大的轉(zhuǎn)換途徑，即非經(jīng)典途徑或旁路途徑?？梢姡耆鼳ngII的作用，只有同時阻斷經(jīng)典和旁路兩個途徑來完全抑制它的生成或者阻斷受體發(fā)揮作用才能達到目的。近期，用AT1拮抗劑（氯沙坦、纈沙坦等）治療心衰的勢頭正在興起。20世紀80s末～90s末（二）認識到心肌的超負荷狀態(tài)和能量饑餓狀態(tài)也是心衰發(fā)生惡性循環(huán)的一個重要機制

1更強調(diào)β阻滯劑的應(yīng)用。

2強調(diào)治療心衰應(yīng)該注重供能物質(zhì)的使用。如：果糖、心先安、美心力、美樂心等。

3這時又把極化液重新提到了重要位置。

4自然也就把能夠增加氧耗的強心劑另眼相看了，認為其缺點大于優(yōu)點，尤其是β激動劑。這種前提下，洋地黃也曾一度被否決，后又被平反(認識到洋地黃是唯一不增加死亡率的正性肌力藥，且是唯一不激活交感神經(jīng)反而興奮迷走神經(jīng)者。不過它卻是正性肌力最弱者）。

20世紀80s末～90s末（三）心室重構(gòu)與心衰

90年代以后又進一步認識到心衰發(fā)生和發(fā)展的重要病理基礎(chǔ)是心室重構(gòu)，且是發(fā)病率和死亡率的決定因素。1認為心衰是由于啟動因素誘發(fā)代償機制及循環(huán)內(nèi)分泌和心臟組織自分泌、旁分泌，這些代償和激素又誘發(fā)了心室重構(gòu)（其中AngII作用較大），后者有加重了心肌缺血、缺氧、缺能及順應(yīng)性減退等，進而使心衰進一步加重。2心衰的治療學概念也就發(fā)生了根本性轉(zhuǎn)變，即從短期的、血動學/藥理學措施，轉(zhuǎn)變?yōu)殚L期的、修復(fù)性策略，目的是改變衰竭心臟的生物學性質(zhì)。此時認為，一個治療心衰的藥物或方法其目標都應(yīng)該是能夠阻止或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，即應(yīng)有抗重塑效應(yīng)。

ACEI/ARB，β阻劑，醛固酮受體拮抗劑漸被循證醫(yī)學所證實。20世紀80s末～90s末（四）這期間又發(fā)現(xiàn)“細胞調(diào)亡”也是其機制之一。許多研究發(fā)現(xiàn)，引起心室重構(gòu)的因素，同時也能誘導(dǎo)心肌細胞凋亡，從而加速心肌細胞的死亡。對此，尚未研究出明確的治療方法。有望于細胞療法和基因療法的開展。干細胞及基因醫(yī)學的研究給心衰的根治問題帶來了曙光。心力衰竭處理方法認識

的變遷50～60年代，使用強心藥洋地黃和利尿劑；70年代，血管擴張劑的應(yīng)用；80年代，使用非洋地黃類正性肌力藥；90年代，抗神經(jīng)內(nèi)分泌治療（如ACEI、β阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑）的應(yīng)用CHF治療經(jīng)歷過幾個階段1987年應(yīng)用ACEI治療心力衰竭的臨床試驗（CONSENSUS），成功降低了27%的心力衰竭死亡率，奠定了神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑治療心力衰竭的基礎(chǔ)。20世紀90年代中后期，在利尿劑治療基礎(chǔ)上加用ACEI可使CHF病死率降低20％一25。在ACEI基礎(chǔ)上加用β受體阻滯劑又進一步使心力衰竭死亡率降低34%～35%。治療模式的轉(zhuǎn)變心衰的藥物治療策略轉(zhuǎn)變：從過去增加心肌收縮力為主的治療模式，轉(zhuǎn)變?yōu)槟壳耙愿纳粕窠?jīng)激素異常、阻止心肌重塑為主的生物學治療模式，即從短期血流動力學/藥理學措施轉(zhuǎn)為長期的、修復(fù)性的策略。治療藥物也從過去的強心、利尿和擴血管轉(zhuǎn)變?yōu)橐岳騽?、ACEI和β-受體阻滯劑為主，輔以洋地黃制劑的綜合治療。近年來心衰治療有較大進步，心衰的治療策略也發(fā)生了根本性的變化傳統(tǒng)的心力衰竭常規(guī)治療：強心、利尿、擴血管治療心衰的關(guān)鍵就是阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活、抑制心肌重構(gòu)慢性心衰的優(yōu)化治療方案治療模式的轉(zhuǎn)變因此，2001年中國、美國和歐洲心力衰竭治療指南均一致認為：慢性收縮性心力衰竭的治療應(yīng)是以神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑為主的3大類或4大類藥物的聯(lián)合應(yīng)用，也就是：利尿劑、ACEI和β受體阻滯劑的3類藥物聯(lián)合；或再加上地高辛輔助治療的4類藥物的聯(lián)合應(yīng)用。治療模式的轉(zhuǎn)變2005年美國、歐洲，2007年中國又相繼發(fā)表了心力衰竭指南。指南進一步確立了以神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑為基礎(chǔ)的治療原則，ACEI、β受體阻滯劑和利尿劑已是經(jīng)典的聯(lián)合治療。第4個加用的藥物則是地高辛。治療模式的轉(zhuǎn)變1利尿劑

可以減輕氣促和水腫，推薦用于有心衰癥狀和體征，尤其伴顯著液體滯留的患者。但對慢性心衰病死率和發(fā)病率的影響并未作過臨床研究。

但在CHF中必須合用抑制交感和RAAS的藥物，因為利尿劑不能改善心臟重塑和生存率。治療模式的轉(zhuǎn)變2ACEIACEI是第一類證實能降低CHF患者死亡率的藥物，被公認是治療CHF的基石和首選藥物。CONSENSUS和SOLVD是ACEI兩個里程碑的試驗，令人信服地證明ACEI能顯著降低各級CHF的發(fā)病率和死亡率，從而開創(chuàng)了ACEI治療CHF的新紀元。

全部收縮性心衰患者，除非有禁忌癥或不能耐受，都必須應(yīng)用ACEI。治療模式的轉(zhuǎn)變ARB①不能耐受ACEI時，可代之以ARB（ⅠA）。②ARB也相當于ACEI，作為一線治療也是合理的（Ⅱa，A）。治療模式的轉(zhuǎn)變3β-受體阻滯劑心力衰竭美托洛爾隨機干預(yù)試驗(MERIT-HF):美托洛爾緩釋片顯著性降低總病死率達34％,心血管病死率降低38％,CHF導(dǎo)致的病死率降低49％,猝死率下降41％。比索洛爾心功能不全研究(CIBIS-II):總病死率降低34%，各種原因的住院率降低20%，心力衰竭惡化的住院率降低36%，猝死率降低44%。

治療模式的轉(zhuǎn)變3β-受體阻滯劑正是基于對心力衰竭發(fā)生機制的新的認識，β-受體阻滯劑才從過去慢性心衰治療的禁忌藥物轉(zhuǎn)變?yōu)楝F(xiàn)在慢性心衰治療的基本藥物。β-受體阻滯劑長期治療不僅能改善臨床情況、左室功能、心室重塑，在標準治療基礎(chǔ)上提高生存率34％～35％，而且是唯一有效降低猝死率(41％-45％)的藥物。

所有慢性收縮性心衰，NYHA心功能II、III級患者，LVEF<60％，病情穩(wěn)定者，除非有禁忌癥或不能耐受，均必須應(yīng)用β-受體阻滯劑。

治療模式的轉(zhuǎn)變3β-受體阻滯劑2014中國指南推薦伊伐布雷定適應(yīng)證

（1）已應(yīng)用β受體阻滯劑，心率仍≥70次/分的患者，可降低因心衰住院的風險（2）心率≥70次/分，不耐受β受體阻滯劑的患者，可降低因心衰住院的風險

（心衰加重、嚴重外周血管疾病、糖尿病、高脂血癥、哮喘等）

治療模式的轉(zhuǎn)變4醛固酮受體拮抗劑

研究證實，在長期ACEI治療后醛固酮水平升高，對心力衰竭產(chǎn)生多種不利影響，并且其不良影響?yīng)毩⒂谘芫o張素II。醛固酮水平過高可導(dǎo)致心肌纖維化，可促進心肌釋放去甲腎上腺素，促使心肌肥厚、加重心肌缺血，加速心衰的進程。RALES和EPHESUS研究證實，醛固酮拮抗劑有效降低心衰患者的病死率。

有中重度心衰癥狀以及近期失代償?shù)牟∪丝梢约佑眯┝康娜┕掏荏w拮抗劑。

治療模式的轉(zhuǎn)變4醛固酮受體拮抗劑2013歐美新指南均擴大了醛固酮受體拮抗劑(螺內(nèi)酯或依普利酮)的適用范圍，從限于NYHAIII—IV級患者擴大至II級患者，并推薦為ACEI或ARB和β受體阻斷劑治療后，首先選擇加用的心衰治療藥物。2014中國新指南也擴大了醛固酮適用范圍：從NYHAⅢ-Ⅳ級擴大至Ⅱ級。推薦加用醛固酮拮抗劑的理由：全因死亡率降低24%。治療模式的轉(zhuǎn)變黃金搭擋（ACEI+β阻滯）金三角（ACEI+β阻滯+醛固酮拮抗劑）“金三角”攻略治療模式的轉(zhuǎn)變5正性肌力藥物非洋地黃類應(yīng)謹慎短期應(yīng)用。多巴酚丁胺或中等劑量的多巴胺均可用。已在