從不同靶點(diǎn)看慢阻肺急性加重藥物治療的策略僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考Atlas:437861,022有效期：2017/6/12慢阻肺急性加重的病理基礎(chǔ)：

不斷加重的氣道炎癥及嚴(yán)重支氣管痙攣1.WedzichaJA.Lancet2007；370：786-7962.AntonioAnzueto.ProcAmThoracSoc2007；4：554–564慢性阻塞性肺疾病氣道炎癥越嚴(yán)重，病理生理改變越明顯，導(dǎo)致癥狀加重，使患者尋求醫(yī)療幫助，通常被診斷為慢性阻塞性肺疾病急性加重2慢性阻塞性肺疾病急性加重機(jī)制：慢性炎癥基礎(chǔ)上發(fā)生的急性炎癥加重1抗各種誘發(fā)因素所致炎癥解除支氣管痙攣慢阻肺急性加重治療慢阻肺急性加重需要

抗炎及解除支氣管痙攣抗炎藥物及支氣管舒張劑發(fā)展史1937年，可可堿，氨茶堿1。1950年，可的松2。1900年，腎上腺素120世紀(jì)50年代，β2受體激動(dòng)劑3。20世紀(jì)70年代初期，糖皮質(zhì)激素氣霧劑2。1980年后，沙美特羅，福莫特羅1。2000年左右，孟魯司特4。2015年GINA：SABA+高劑量ICS7。2003年起，吸入療法5.6。1.MarioCazzola,etal.PharmacologyandTherapeuticsofBronchodilators.PharmacolRev.2012;64:450–504.2.蘇長海等.吸入法治療哮喘發(fā)展史.中國藥師.2008;11(8):985-9873.申昆玲,等.臨床兒科雜志,2014,32(6):504-511.4.趙志全.孟魯司特鈉的分散片劑型.CN1287792C5.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.中華醫(yī)學(xué)會(huì)《中華兒科雜志編輯委員會(huì).兒童支氣管哮喘防治常規(guī)(試行)[J].2004,42(2):100-106.6.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.《中華兒科雜志》編輯委員會(huì).兒童支氣管哮喘診斷與防治指南[J].中華兒科雜志.2008,46(10):745-753.7.GINA20161970年左右，沙丁胺醇，特布他林，異丙托溴銨3，2000年之后，左旋沙丁胺醇，噻托溴銨1抗炎藥物發(fā)展史支氣管舒張劑發(fā)展史單抗類藥物慢阻肺急性加重抗炎藥物抗炎靶點(diǎn)CS單抗LTRA解痙靶點(diǎn)SABA茶堿SAMA1BarnesPJetal.EurRespirJ.2005Jun;25(6):1084-106.2GOLD2016慢阻肺病理是以中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、及CD8+細(xì)胞為特征的炎癥。細(xì)菌、病毒、空氣污染等誘發(fā)因素慢性阻塞性肺疾病急性加重機(jī)制：慢性炎癥基礎(chǔ)上發(fā)生的急性炎癥加重慢阻肺急性加重具有多種誘發(fā)因素，多種炎癥因子的參與1,2細(xì)菌，病毒，污染空氣抗原呈遞細(xì)胞活體THL淋巴細(xì)胞活體THQ淋巴細(xì)胞CD4*T細(xì)胞哮酸性粒細(xì)胞肥大細(xì)胞漿細(xì)胞磷酸細(xì)胞陽離子蛋白（ECP）磷脂細(xì)胞因子組氨酸堿性蛋白（MBP)磷脂酶A2花生四烯酸四烯酸水解白三烯A4水解白三烯B4水解白三烯C4水解白三烯D4水解白三烯E4脂氨素A、B12-十二羥烷四烯酵酸（12-HETE)前列環(huán)素（PGI2）前列環(huán)素D2前列環(huán)素E2前列環(huán)素F2血栓素A2半胱氨酰白三烯受體（Cys.LT1)1.BarnesPJ.NatRevImmunol,2008,8(3):183–1922.HayDWP.Chest,1997,111:355–455.3.Peters-GoldenMetal.JAllergyClinImmunol.2003Jan;111(1Suppl):S37-424.G.E.PBkes,etal.IpratropiumBromide:AReviewofitsPharmacologicalPropertiesandTherapeuticEfficacyinAsthmaandChronicBronchitis.Drugs.1980;20:237-266.慢阻肺抗炎及抗誘發(fā)因素

藥物靶點(diǎn)的分布1-4肥大細(xì)胞嗜堿粒細(xì)胞支氣管平滑肌β受體激動(dòng)劑靶點(diǎn)GTPcGMP鳥苷酸環(huán)化酶細(xì)胞內(nèi)Ca+排出細(xì)胞外ICS的作用靶點(diǎn)LTRA作用靶點(diǎn)Benralizumab的靶點(diǎn)Infliximab的靶點(diǎn)14C11（抗人ICAM-1抗體）的靶點(diǎn)抗炎藥物靶點(diǎn)巨噬細(xì)胞分泌的TNF-αICAM-1CD4+T細(xì)胞分泌的IL-5肥大細(xì)胞分泌的IL-51夏文強(qiáng)等.糖皮質(zhì)激素受體與變應(yīng)性呼吸道疾病.國際耳鼻喉頭頸外科雜志.2011;35(3)170-1722韋歡

等.白三烯及其受體在哮喘發(fā)病中的作用機(jī)制及意義.醫(yī)藥前沿.2012;6:3413TraubSetal.PLoSPathog.2013;9(8):e10035204RennardSIetal.AmJRespirCritCareMed.2007May1;175(9):926-34.5BrightlingCEetal.LancetRespirMed.2014Nov;2(11):891-901藥物種類糖皮質(zhì)激素1LTRA214C113抗TNF-α4抗嗜酸粒細(xì)胞抗體5代表藥物布地奈德丙酸氟替卡松二丙酸倍氯米松孟魯司特扎魯司特抗人ICAM-1抗體infliximabBenralizumab特點(diǎn)靶點(diǎn)種類廣泛僅白細(xì)胞，靶點(diǎn)集包含在ICS靶點(diǎn)集內(nèi)僅拮抗ICAM-1僅拮抗腫瘤壞死因子僅拮抗嗜酸粒細(xì)胞，ICS靶點(diǎn)覆蓋其靶點(diǎn)相對(duì)而言，糖皮質(zhì)激素抗炎靶點(diǎn)分布廣泛AECOPD應(yīng)用糖皮質(zhì)激素1：改善肺功能、低氧血癥、減少早期復(fù)發(fā)，縮短住院時(shí)間1.DaviesL,etal.Oralcorticosteroidsinpatientsadmittedtohospitalwithexacerbationsofchronicobstructivepulmonarydisease:aprospectiverandomisedcontrolledtrial.Lancet.1999;354(9177):456-60.一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的前瞻性研究，共納入56例非酸中毒COPD急性加重的患者，隨機(jī)給予口服潑尼松30mg/d，1次/天（n=29）或安慰劑治療（n=27），6周后收集和分析急性加重和治療效果的數(shù)據(jù)?？诜瞧べ|(zhì)激素治療AECOPD

可改善患者肺功能,縮短住院時(shí)間住院時(shí)長（天數(shù)）留院患者（%）皮質(zhì)激素治療組安慰劑組皮質(zhì)激素治療組安慰劑組監(jiān)測時(shí)間點(diǎn)較基線變化的FEV1（%）口服低劑量潑尼松可改善肺功能口服低劑量潑尼松可縮短住院時(shí)間1.MaltaisFetal.AmJRespirCritCareMed.2002Mar1;165(5):698-703.使用支擴(kuò)劑后的FEV1（L）使用支擴(kuò)劑后FEV1至72小時(shí)隨時(shí)間改變潑尼松龍布地奈德安慰劑總之，霧化吸入布地奈德和口服潑尼松龍改善慢阻肺急性加重患者的氣道梗阻。BUD較波尼松龍的全身活性低，表現(xiàn)為潑尼松龍具有較高的高血糖發(fā)生率。研究顯示，對(duì)于無酸中毒的慢阻肺急性加重患者，霧化吸入BUD為口服PRED的可行性替代選擇。一項(xiàng)多中心，隨機(jī)雙盲，安慰劑對(duì)照研究，納入199例慢阻肺急性加重患者，隨機(jī)分為布地奈德組（2mg霧化吸入，N=71），波尼松龍組（30mg口服，N=62），及安慰劑組（N=66），首要終點(diǎn)為霧化吸入布地奈德較口服波尼松龍的安慰劑在慢阻肺急性加重中的療效和安全性1。霧化吸入布地奈德和口服潑尼松龍?jiān)诟纳坡璺渭毙约又鼗颊逨EV1上相似細(xì)菌，病毒，污染空氣抗原呈遞細(xì)胞活體THL淋巴細(xì)胞活體THQ淋巴細(xì)胞CD4*T細(xì)胞哮酸性粒細(xì)胞肥大細(xì)胞漿細(xì)胞磷酸細(xì)胞陽離子蛋白（ECP）磷脂細(xì)胞因子組氨酸堿性蛋白（MBP)磷脂酶A2花生四烯酸前列腺素脂氨素A、B12-十二羥烷四烯酵酸（12-HETE)前列環(huán)素（PGI2）前列環(huán)素D2前列環(huán)素E2前列環(huán)素F2血栓素A2半胱氨酰白三烯受體（Cys.LT1)糖皮質(zhì)激素的靶點(diǎn)廣泛，通過抑制磷脂酶A2抑制白三烯的合成肥大細(xì)胞嗜堿粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞分泌的TNF-αICAM-1CD4+T細(xì)胞分泌的IL-5肥大細(xì)胞分泌的IL-5糖皮質(zhì)激素靶點(diǎn)LTRA的靶點(diǎn)白三烯糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)脂皮質(zhì)蛋白，通過抑制磷脂酶A2抑制前列腺素和白三烯的合成3。1.BarnesPJ.NatRevImmunol,2008,8(3):183–1922.HayDWP.Chest,1997,111:355–455.3.Peters-GoldenMetal.JAllergyClinImmunol.2003Jan;111(1Suppl):S37-42LTRA用于慢阻肺的抗炎療效仍有爭議1.孟進(jìn).支氣管哮喘、慢阻肺患者應(yīng)用白三烯受體拮抗劑的療效觀察.天津醫(yī)藥.2001;29(8):460-4612李威等.口服孟魯司特鈉治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期療效及安全性的Meta分析.中華臨床醫(yī)師雜志電子版2015;9(9):1664-1667一項(xiàng)研究，探討白三烯受體拮抗劑治療支氣管哮喘、慢阻肺(COPD)患者的療效。慢阻肺和哮喘患者各20例，服用同樣劑量安可來，首要終點(diǎn)為治療前后以血中白三烯C4、嗜伊紅細(xì)胞、肺功能PEF數(shù)值變化，判斷療效1。慢阻肺患者中，均P＞0.05指標(biāo)評(píng)估：較安慰劑，LTRA改善P值FEV10.39LP＜0.05FEV1/Pre8.54%P＜0.05FEV1/FVC15.53%P＞0.05PO26.92mmHgP＜0.05PCO2-1.94mmHgP＞0.05一項(xiàng)META分析，納入8項(xiàng)RCT研究，主要終點(diǎn)為評(píng)估口服孟魯司特鈉治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）療效及安全性2。LTRA具有療效LTRA無療效LTRA僅作為GINA備選推薦用于哮喘非急性發(fā)作期的治療，但并未獲GOLD推薦哮喘非急性發(fā)作期1哮喘急性發(fā)作1慢阻肺穩(wěn)定期2慢阻肺急性加重2LTRA1.GINA20162.GOLD2016無LTRA無LTRA無LTRA其他抗炎靶點(diǎn)的探索抗人ICAM-1抗體BenralizumabInfliximab在已經(jīng)識(shí)別的超過100種鼻病毒血清型中，約90%都把ICAM-1作為其受體與之結(jié)合2。ICAM-1有重要的宿主防御功能1汪志方等.人鼻病毒與慢性阻塞性肺疾病急性加重的相關(guān)性研究進(jìn)展.中華結(jié)核和呼吸雜志.2016;39(2):140-1422TraubSetal.PLoSPathog.2013;9(8):e1003520.ICAM-1：細(xì)胞間黏附分子-1抑制ICAM-1可：1抑制鼻病毒誘發(fā)的急性加重2抑制ICAM-1可抑制其與自然宿主配體之間的相互作用2。但僅有30.2-53.3%的慢阻肺急性加重患者能夠檢測出HRV（鼻病毒）1。抗炎靶點(diǎn)：ICAM-1一項(xiàng)體外研究，旨在評(píng)估在體外抗人ICAM-1抗體對(duì)于鼻病毒復(fù)制和所導(dǎo)致的炎癥?？谷薎CAM-1抗體在體外抑制多種炎癥影子1.TraubSetal.PLoSPathog.2013;9(8):e1003520.體外研究：抗人ICAM-1抗體可抑制慢阻肺急性加重的炎癥反應(yīng)抗炎靶點(diǎn)：IL-5受體Benralizumab為IL-5受體的單克隆抗體，能夠耗竭血和痰中的Eos。IL-5通過其受體影響Eos的分化、增殖、生存、激活等。1.BrightlingCEetal.LancetRespirMed.2014Nov;2(11):891-901.但僅有10-20%的慢阻肺患者具出現(xiàn)痰嗜酸性粒細(xì)胞（Eos）增高抑制IL-5受體可：減少氣道Eos，可減少慢阻肺急性加重風(fēng)險(xiǎn)Eos：嗜酸性粒細(xì)胞1.BrightlingCEetal.LancetRespirMed.2014Nov;2(11):891-901.一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的IIa期臨床研究，納入101例中重度慢阻肺患者，安慰劑50例，Benralizumab組51例（100mg，皮下注射，前3次用藥分別在第1，4，8周（間隔4周，后5次用藥則間隔8周，共治療48周）。首要終點(diǎn)為年度化的急性加重比例1。年化的中重度慢阻肺急性加重風(fēng)險(xiǎn)Benralizumab在Eos較高的亞組降幅較高總體風(fēng)險(xiǎn)無優(yōu)勢總體年化急性加重風(fēng)險(xiǎn)：Benralizumab較安慰劑無優(yōu)勢血Eos水平較高亞組：Benralizumab可能有治療作用P=0.035FEV1較基線改變（L）Benralizumab在Eos≥200/μL的亞組可改善肺功能1.BrightlingCEetal.LancetRespirMed.2014Nov;2(11):891-901.一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的IIa期臨床研究，納入101例中重度慢阻肺患者，安慰劑50例，Benralizumab組51例（100mg，皮下注射，前3次用藥分別在第1，4，8周（間隔4周，后5次用藥則間隔8周，共治療48周）。首要終點(diǎn)為年度化的急性加重比例1。1BarnesPJetal.EurRespirJ.2005Jun;25(6):1084-106.2RennardSIetal.AmJRespirCritCareMed.2007May1;175(9):926-34.TNF-α在慢阻肺的病理中的重要原發(fā)性介質(zhì)之一研究顯示，TNF-α的增加和全身表現(xiàn)增加有關(guān)TNF-α激活炎癥細(xì)胞，且在防御中起著重要作用TNF-α在免疫監(jiān)視中對(duì)惡性疾病的控制是某些腫瘤的生長因子誘導(dǎo)普通細(xì)胞凋亡，是惡病質(zhì)的主要誘導(dǎo)因素，后者是慢性炎癥的特征注入大鼠腹膜腔內(nèi)后，可誘發(fā)肺氣腫，而肺氣腫和肺泡壁細(xì)胞凋亡有關(guān)，這也是TNF-α導(dǎo)致肺氣腫的潛在機(jī)制抑制TNF-α可：抑制其介導(dǎo)的炎癥，及其引發(fā)的肺氣腫抗炎靶點(diǎn)：TNF-α1.RennardSIetal.AmJRespirCritCareMed.2007May1;175(9):926-34.一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照、平行小組，劑量探索研究，納入234例中重度慢阻肺患者，隨機(jī)分為安慰劑組n=77，infliximab組3mg/kg，n=78,infliximab組5mg/kg，n=79。主要療效終點(diǎn)為24周時(shí)CRQ評(píng)分較基線改變。安全性終點(diǎn)為44周各種不良事件1。CRQ：慢性呼吸問卷Infliximab抗炎療效和安慰劑無顯著差異Infliximab具有惡性疾病風(fēng)險(xiǎn)1.RennardSIetal.AmJRespirCritCareMed.2007May1;175(9):926-34.一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照、平行小組，劑量探索研究，納入234例中重度慢阻肺患者，隨機(jī)分為安慰劑組n=77，infliximab組3mg/kg，n=78,infliximab組5mg/kg，n=79。主要療效終點(diǎn)為24周時(shí)CRQ評(píng)分較基線改變。安全性終點(diǎn)為44周各種不良事件1。小結(jié)：

ICS是慢阻肺急性加重的優(yōu)選藥物慢阻肺急性加重有多種誘發(fā)因素1，其炎癥廣泛涉及多種炎癥因子，需要靶點(diǎn)全面的抗炎藥物ICS靶點(diǎn)分布于人體所有組織和細(xì)胞2，LTRA靶點(diǎn)主要表達(dá)于白細(xì)胞表面，且ICS還可抑制白三烯合成，此外，LTRA療效有爭議3單抗類藥物靶點(diǎn)單一，不能滿足慢阻肺抗誘發(fā)因素及抗炎需求，且多數(shù)療效不佳，甚至有至惡性疾病風(fēng)險(xiǎn)4吸入激素靶點(diǎn)分布廣泛2，是慢阻肺急性加重的優(yōu)選藥物1BarnesPJetal.EurRespirJ.2005Jun;25(6):1084-106.2夏文強(qiáng)等.糖皮質(zhì)激素受體與變應(yīng)性呼吸道疾病.國際耳鼻喉頭頸外科雜志.2011;35(3)170-1723.孟進(jìn).支氣管哮喘、慢阻肺患者應(yīng)用白三烯受體拮抗劑的療效觀察.天津醫(yī)藥.2001;29(8):460-4614.RennardSIetal.AmJRespirCritCareMed.2007May1;175(9):926-34.優(yōu)選的吸入激素安全性/耐受性/最小化未來風(fēng)險(xiǎn)療效/當(dāng)前控制局部抗炎作用全身不良反應(yīng)

受體親和性生物利用度分布容積半衰期

藥理學(xué)特性全身反應(yīng)小：口服生物利用度低系統(tǒng)清除率高/半衰期短組織分布容積小

藥理學(xué)特性效力強(qiáng)：受體親和力高透過粘液層快延長肺部反應(yīng)時(shí)間：肺沉積率高

滯留時(shí)間長

1.H.Derendorf,etal,EurRespirJ.2006;281042-1050.優(yōu)選的

ICS應(yīng)該達(dá)到療效和安全性的最佳平衡安全性/耐受性/最小化未來風(fēng)險(xiǎn)療效/當(dāng)前控制局部抗炎作用全身不良反應(yīng)

受體親和性生物利用度分布容積半衰期

藥理學(xué)特性全身反應(yīng)?。嚎诜锢枚鹊拖到y(tǒng)清除率高/半衰期短組織分布容積小

藥理學(xué)特性效力強(qiáng)：受體親和力高透過粘液層快延長肺部反應(yīng)時(shí)間：肺沉積率高

滯留時(shí)間長

1Edsb?ckerS.BasicClinPharmacolToxicol.2006;98(6):523-36.2.Miller-Larssonetal,ClinTher.2003;25SupplC:C28-41.3.H.Derendorf,etal,EurRespirJ.2006;281042-1050.4BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41

5Miller-Larssonetal,1999a6H.Derendorf,etal,EurRespirJ.2006;281042-1050.7LipworthBJetal.DrugSaf2000;23:11-33.8LipworthBetal,AmJRespirCritCareMed1998;19:625-469Thorax.2001Apr;56(4):272-8.10吸入用布地奈德混懸液說明書11吸入用丙酸倍氯米松混懸液說明書BUD較BDP的受體親和力高1,2,3BUD具有適度的水溶性和脂溶性1,2,3BUD在肺部具有獨(dú)特的酯化作用4，氣道選擇性提高5，延長肺部停留時(shí)間4，

藥理學(xué)特性BUD口服生物利用度低6，組織分布小7血漿皮質(zhì)醇抑制低8，不影響骨代謝9，口咽念珠菌感染低10,11布地奈德符合優(yōu)選ICS的藥理學(xué)特征布地奈德是ICS中的優(yōu)選藥物起效快，持續(xù)時(shí)間長1,2安全性數(shù)據(jù)良好3,4,5GOLD推薦61.BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C412.Miller-Larssonetal,1999aGOLD20163.

Thorax.2001Apr;56(4):272-8.4.吸入用布地奈德混懸液說明書5.吸入用丙酸倍氯米松混懸液說明書6.GOLD2016慢阻肺解痙藥物研發(fā)思路抗炎靶點(diǎn)CS單抗LTRA解痙靶點(diǎn)SABA茶堿SAMA慢阻肺炎癥主要涉及小氣道1.老啟芳

等.肺功能正常吸煙者和慢性阻塞性肺疾病患者肺動(dòng)脈炎癥和小氣道炎癥的相關(guān)性研究.中華結(jié)核和呼吸雜志.2014;37(12):903-908慢阻肺患者小氣道壁上皮細(xì)胞變性、壞死、糜爛、化生、纖毛脫落、黏液杯狀細(xì)胞增生、氣道平滑肌細(xì)胞增生，排列紊亂，以淋巴細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞大量浸潤。致病因素IgE抗體抗原呈遞細(xì)胞活體THL淋巴細(xì)胞活體THQ淋巴細(xì)胞CD4*T細(xì)胞哮酸性粒細(xì)胞肥大細(xì)胞漿細(xì)胞磷酸細(xì)胞陽離子蛋白（ECP）磷脂細(xì)胞因子組氨酸堿性蛋白（MBP)磷脂酶A2花生四烯酸四烯酸水解白三烯A4水解白三烯B4水解白三烯C4水解白三烯D4水解白三烯E4脂氨素A、B12-十二羥烷四烯酵酸（12-HETE)前列環(huán)素（PGI2）前列環(huán)素D2前列環(huán)素E2前列環(huán)素F2血栓素A2半胱氨酰白三烯受體（Cys.LT1)1.BarnesPJ.NatRevImmunol,2008,8(3):183–1922.HayDWP.Chest,1997,111:355–455.3.Peters-GoldenMetal.JAllergyClinImmunol.2003Jan;111(1Suppl):S37-424.G.E.PBkes,etal.IpratropiumBromide:AReviewofitsPharmacologicalPropertiesandTherapeuticEfficacyinAsthmaandChronicBronchitis.Drugs.1980;20:237-266.支氣管舒張劑靶點(diǎn)的分布1-4肥大細(xì)胞嗜堿粒細(xì)胞支氣管平滑肌β受體激動(dòng)劑靶點(diǎn)GTPcGMP鳥苷酸環(huán)化酶增加胞漿內(nèi)Ca2+SABA作用靶點(diǎn)SAMA作用靶點(diǎn)茶堿作用靶點(diǎn)支擴(kuò)劑靶點(diǎn)M受體拮抗劑主要作用于大氣道，

β受體激動(dòng)劑主要作用于小氣道在兩組支氣管舒張功能基本相同的條件下，阿托品比乙基異丙腎上腺素的解剖死腔(VD)增加更多(p<0.01)；而乙基異丙腎上腺素比阿托品的閉合容積(CV)增加更多(p<0.005)。因而推測抗膽堿能藥對(duì)中央氣道的作用更大而β受體激動(dòng)劑對(duì)周圍氣道的作用更大。1.HensleyMJ,etal.JApplPhysiolRespirEnvironExercPhysiol.

1978;45(5):778-82為研究M、β受體在氣道分布部位的不同，選取5例男性健康志愿者（28-42歲），對(duì)解剖死腔和密閉容積采用修正的單次呼吸技術(shù)測定。測定基線數(shù)據(jù)后，分別在2個(gè)不同的日期隨機(jī)吸入1%的阿托品或異丙腎上腺素溶液，并使每次給藥產(chǎn)生相同的支氣管擴(kuò)張作用1。（本研究使用乙基異丙腎上腺素是由于它比異丙腎上腺素對(duì)心臟的刺激更少）與基線相比的改變（%）β受體激動(dòng)劑(乙基異丙腎上腺素)M受體拮抗劑(阿托品)注：VD——解剖死腔存在于大氣道，CV——閉合容積更多存在于小氣道。1陳蘋β2受體激動(dòng)劑在支氣管哮喘治療中的合理應(yīng)用.中華哮喘雜志.2008;2(3):220-2232毛輝.抗膽堿藥物在支氣管哮喘治療中的合理應(yīng)用.中華哮喘雜志.2008;2(3):227-229

3翁端麗等.茶堿類藥物在哮喘治療中的應(yīng)用.上海醫(yī)藥.35(5):16-19常用支氣管舒張劑靶點(diǎn)的特點(diǎn)SABA靶點(diǎn)1（GINA推薦哮喘急性期應(yīng)按需使用SABA）SAMA靶點(diǎn)2茶堿靶點(diǎn)3分布具有選擇性，主要分布在小氣道非選擇性，主要分布在大氣道非選擇性抑制磷酸二酯酶活性，主要靶點(diǎn)在氣道為PDE3、PDE4和PDE5，此外，還有全身分布的腺苷受體藥物與靶點(diǎn)結(jié)合后效應(yīng)直接激動(dòng)氣道平滑肌細(xì)胞β2受體使之松弛；激動(dòng)肥大細(xì)胞上的β2靶點(diǎn)，抑制其釋放過敏介質(zhì)；激動(dòng)氣道壁內(nèi)副交感神經(jīng)節(jié)的β2受體，取消節(jié)后纖維對(duì)氣道平滑肌的興奮作用。與M1：抑制膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)通過與M2：阻斷其自身負(fù)反饋?zhàn)饔么偈挂曳幽憠A釋放增多加重氣道痙攣與M3：引起氣道舒張，調(diào)節(jié)粘蛋白分泌，釋放NO拮抗腺苷受體；抑制細(xì)胞內(nèi)鈣的釋放；抑制前列腺素和肥大細(xì)胞釋放介質(zhì)；以及增強(qiáng)β2受體激動(dòng)劑的活性代表藥物特布他林沙丁胺醇異丙托溴銨氨茶堿多索茶堿SABA具有脂溶性，

較異丙托溴銨迅速穿透脂質(zhì)膜，快速起效異丙托溴銨是阿托品的季胺衍生物，具有高度的電離性且不能很好地穿透脂質(zhì)膜，限制了它在肺部的沉積率11.DouglasS.Gardenhire.FocusJournal.2008;May/Jun:68-69.2.http://www.drugbank.ca/drugs/DB008713.http://www.drugbank.ca/drugs/DB010014.PakesGE,

etal.Ipratropium

bromide:a

review

ofits

pharmacological

properties

and

therapeutic

efficacy

in

asthma

and

chronicbronchitis.Drugs.

1980;20(4):237-66

5.MarioCazzola,etal.PharmacologyandTherapeuticsofBronchodilators.PharmacolRev.2012;64:450–504.6.HensleyMJ,etal.Distributionofbronchodilatationinnormalsubjects:betaagonistversusatropine.JApplPhysiolRespirEnvironExercPhysiol.

1978;45(5):778-82短效β2激動(dòng)劑擁有脂溶性，可以穿透脂質(zhì)膜，迅速作用于β受體2,3藥物受體分布起效時(shí)間達(dá)峰時(shí)間其它SABA在大小氣道廣泛分布1,5，以小氣道為主63分鐘430分鐘4可穿透脂質(zhì)膜，肺部沉積率較高2,3SAMA作用以大氣道為主630分鐘741.5小時(shí)4不易穿透脂質(zhì)膜；肺部沉積率低1動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：異丙托溴銨的支氣管舒張

作用因M2的拮抗作用而延緩及減弱GroebenH,etal.Anesthesiology.

1996Oct;85(4):867-73.結(jié)論：直接吸入異丙托溴銨組，低濃度(0.01、0.1mg/ml)異丙托溴銨氣霧劑收縮支氣管(P<0.01)，高濃度的異丙托溴銨氣霧劑(10mg/ml)舒張支氣管。而預(yù)先靜脈給予加拉明阻滯M2受體后，低濃度(0.01、0.1mg/ml)異丙托溴銨氣霧劑也可以舒張支氣管(P<0.01)，提示低劑量的異丙托溴銨通過起始、更偏向M2受體的阻滯收縮支氣管，而大劑量異丙托溴銨阻滯M3受體產(chǎn)生支氣管舒張作用。支氣管舒張的比例(%)*:p<0.01;#:p<0.01對(duì)照加拉明異丙托溴銨劑量加拉明預(yù)處理后再吸入異丙托溴銨(n=2)直接吸入異丙托溴銨(n=6)直接吸入異丙托溴銨與靜脈給予M2受體拮抗劑(加拉明)后再吸入異丙托溴銨對(duì)支氣管舒張效果的對(duì)比（一個(gè)自身對(duì)照的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，6條狗分別在不同日期依次給予不同濃度的異丙托溴銨氣霧劑吸入(1ml)，2條狗靜脈給予10mg/kg的加拉明后再吸入低濃度的異丙托溴銨(1ml)，使用高分辨率CT觀察支氣管對(duì)藥物的反應(yīng)）GOLD推薦茶堿類藥物作為二線用藥1慢性阻塞性肺疾病急性加重診治中國專家共識(shí)推薦茶堿類藥物為二線用藥2指南推薦茶堿作為慢阻肺急性加重的二線用藥1.GOLD20162.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治專家組.國際呼吸雜志.2014;34(1):1-11.1.老啟芳

等.肺功能正常吸煙者和慢性阻塞性肺疾病患者肺動(dòng)脈炎癥和小氣道炎癥的相關(guān)性研究.中華結(jié)核和呼吸雜志.2014;37(12):903-9082.HensleyMJ,etal.JApplPhysiolRespirEnvironExercPhysiol.

1978;45(5):778-823.3.陳蘋β2受體激動(dòng)劑在支氣管哮喘治療中的合理應(yīng)用.中華哮喘雜志.2008;2(3):220-2234.毛輝.抗膽堿藥物在支氣管哮喘治療中的合理應(yīng)用.中華哮喘雜志.2008;2(3):227-2295.翁端麗等.茶堿類藥物在哮喘治療中的應(yīng)用.上海醫(yī)藥.35(5):16-19慢阻肺急性加重主要涉及小氣道，需要靶點(diǎn)主要分布在小氣道，且快速起效的支氣管舒張劑1SABA的靶點(diǎn)主要分布在小氣道2，起效較SAMA快，SAMA的靶點(diǎn)不僅在小氣道分布較少，而且不具有選擇性，起效時(shí)間慢，支氣管舒張效應(yīng)較弱3,4茶堿對(duì)靶點(diǎn)不具選擇性，療效有限，且治療窗窄，容易中毒5SABA的藥物治療靶點(diǎn)更有利于慢阻肺急性加重的解痙治療小結(jié)特布他林？沙丁胺醇？SABA藥物的對(duì)比沙美特羅特布他林沙丁胺醇脂溶性1,2,3LogP=2.8LogP=0.55LogP=0.44Ot50起效時(shí)間(min)435.6（±4.6）3.0（±0.4）3.3（±0.3）維持時(shí)間5（吸入）8~12h4~6h3~4h特布他林較沙丁胺醇維持時(shí)間長1.http://www.drugbank.ca/drugs/DB009382.http://www.drugbank.ca/drugs/DB008713.http://www.drugbank.ca/drugs/DB010014.NialsAT,etal.BrJPharmacol.1993;110(3):1112-6。5。程兆忠,等.山東醫(yī)藥.1999;39(20):44-45體外實(shí)驗(yàn):特布他林對(duì)β2受體的作用結(jié)論：特布他林產(chǎn)生的支氣管擴(kuò)張效應(yīng)與異丙腎上腺素等效時(shí)其濃度只有異丙腎上腺素濃度的5.4倍，而沙丁胺醇的等效濃度高達(dá)9倍，因此特布他林對(duì)β2受體的作用（支氣管擴(kuò)張作用）比沙丁胺醇強(qiáng)11.NialsAT,etal.BrJPharmacol.1993;110(3):1112-6.β受體激動(dòng)劑對(duì)游離人體支氣管擴(kuò)張效應(yīng)的比較激動(dòng)劑等效濃度（異丙腎上腺素=1）起效時(shí)間（Ot50min）恢復(fù)時(shí)間（Rt50min）例數(shù)特布他林較沙丁胺醇支氣管擴(kuò)張作用更持久1.BoG.Sirnonsson,etal.Actamed.scand.1972;192:371-3762.FREEDMANBJ.BrJDisChest.1972;66(3):222-229在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究中，可逆性氣道阻塞的患者(n=12)隨機(jī)吸入增加劑量的沙丁胺醇(先給0.1mg+30分鐘后再給0.2mg)或特布他林(先給0.25mg+30分鐘后再給0.5mg)氣霧劑，通過動(dòng)態(tài)肺量測定法和最大呼氣流速（PEFR）以及FEV1等觀察藥物療效特布他林與沙丁胺醇2次給藥后PEFR變化1結(jié)論：在開始5分鐘內(nèi)特布他林和沙丁胺醇的支氣管擴(kuò)張作用即可顯著(significant)增加。特布他林有一個(gè)更顯著增大的持續(xù)效應(yīng)：在第2次吸入后的第3、4尤其是第5小時(shí)PEFR值顯著(significantly)大于沙丁胺醇。特布他林與沙丁胺醇給藥后

FEV1變化2FEV1變化（L)時(shí)間（分鐘）結(jié)論：第3、4小時(shí)的FEV1值特布他林比沙丁胺醇更顯著增大在一項(xiàng)自身對(duì)照研究中，12例哮喘患者先后給予250μg的特布他林和100μg的沙丁胺醇吸入，觀察給藥后4小時(shí)內(nèi)的FEV1變化P=0.02P=0.05特布他林沙丁胺醇特布他林沙丁胺醇小時(shí)

30MIN第1次吸入單倍劑量第2次吸入單倍劑量PEFR的改變（L/min)(n=12)(n=12)特布他林較沙丁胺醇的

心悸及震顫發(fā)生率低1.程兆忠,等.山東醫(yī)藥.1999;39(20):44-452王志強(qiáng).等.選擇性β2受體激動(dòng)劑的研究進(jìn)展.兒科藥學(xué)雜志,2012,18(2):47-50.3J.N.Sahay,etal.CurrentMedicalResearchandOpinion.1984;9(1):1-6藥物心悸發(fā)生率（例數(shù)）震顫發(fā)生率（例數(shù)）特布他林35%（7）15%（3）沙丁胺醇70%（14）*25%（5）*P<0.05結(jié)果：沙丁胺醇的心悸發(fā)生率比特布他林明顯升高（P<0.05）3在一項(xiàng)隨機(jī)交叉雙盲對(duì)照研究中，氣道痙攣的患者(n=20)靜脈緩慢注射氨茶堿(250mg)、特布他林(500μg)、沙丁胺醇(250μg)，觀察FEV1、血壓心率等指標(biāo)3。β1受體產(chǎn)生的心血管副作用1特布他林：異丙腎上腺素<1：100沙丁胺醇：異丙腎上腺素=1：10β2受體激動(dòng)劑心血管方面的副作用2：沙丁胺醇>羥異丙腎上腺素>氯丙那林>非諾特羅>特布他林特布他林是慢阻肺急性加重SABA的優(yōu)選藥物β2受體選擇性強(qiáng)1作用時(shí)間長2安全性數(shù)據(jù)良好3,4,51.NialsAT,etal.BrJPharmacol.1993;110(3):1112-6.