臨床療效和疾病預(yù)后研究概述臨床試驗是流行病學(xué)實驗的一種，是用來判斷藥物或療法是否安全有效的醫(yī)學(xué)研究。嚴(yán)格設(shè)計并認(rèn)真實施的臨床試驗，是發(fā)現(xiàn)新藥物或新療法的最快和最安全的途徑。觀察（observation）利用一些方法，在不干預(yù)、自然的情況下認(rèn)識自然現(xiàn)象的本來面目，描述現(xiàn)狀，分析規(guī)律。觀察性研究并不刻意改變研究對象的自然暴露。觀察與實驗概述——流行病學(xué)實驗（epidemiologicalexperiment）實驗（experiment）采用一些人為方法改變自然現(xiàn)象，從而使一些本來在自然情況下并不顯露的現(xiàn)象顯示出來。實驗性研究中，為了達(dá)到研究者的目的，對研究對象刻意安排了特殊暴露。概述——流行病學(xué)實驗（epidemiologicalexperiment）概述——流行病學(xué)實驗（epidemiologicalexperiment）定義將研究人群隨機(jī)分為實驗組和對照組,研究者對實驗組施加某種干預(yù)措施,對對照組施加對照措施后，隨訪并比較兩組研究人群中所研究結(jié)局的差別,以判斷干預(yù)措施的效果的一種研究方法。隨訪觀察結(jié)局事件不發(fā)生結(jié)局事件發(fā)生結(jié)局事件不發(fā)生隨機(jī)分組

實驗流行病學(xué)研究原理示意圖結(jié)局－結(jié)局+實驗組（干預(yù)措施）對照組（對照措施）樣本目標(biāo)人群結(jié)局+結(jié)局－特點(diǎn)前瞻前瞻性研究干預(yù)施加一種或多種人為干預(yù)處理隨機(jī)研究對象隨機(jī)分配到比較組對照有平行的或可比的實驗組和對照組概述——流行病學(xué)實驗（epidemiologicalexperiment）與隊列研究的異同——相同點(diǎn)都屬于前瞻性研究，兩者都可以針對某一可疑病因或因素進(jìn)行研究，即都可以用來檢驗病因假設(shè)。兩者都要求除研究因素以外，其他因素在兩組要有可比性。在研究的開始時，兩種方法都要求研究對象不具有且有可能發(fā)生研究結(jié)局，觀察在暴露因素（干預(yù)措施）作用下，研究對象中結(jié)局變量的發(fā)生情況。與隊列研究的異同——不同點(diǎn)分組：實驗——隨機(jī)分配原則隊列——是否暴露于某因素干預(yù)措施：

實驗——實驗組給予干預(yù)措施，對照組無干預(yù)措施或安慰劑隊列——在自然狀態(tài)下，觀察兩組疾病發(fā)生驗證病因的效力：實驗——在人為控制的現(xiàn)場條件下進(jìn)行觀察，影響研究結(jié)果的因素被很好的控制。效力強(qiáng)。隊列——在自然狀態(tài)下進(jìn)行觀察，影響研究結(jié)果的因素復(fù)雜，效力弱。原則隨機(jī)化原則對照原則重復(fù)原則盲法原則概述——流行病學(xué)實驗（epidemiologicalexperiment）分類臨床試驗（clinicaltrial）現(xiàn)場試驗（fieldtrial）社區(qū)試驗（communitytrial）概述——流行病學(xué)實驗（epidemiologicalexperiment）臨床試驗：研究對象是病人；接受干預(yù)措施的基本單位是個人。主要用于評價某藥物或者治療方法的效果?，F(xiàn)場試驗：研究對象為健康人；接受干預(yù)措施的基本單位是個人。主要用于評價某疫苗預(yù)防疾病的效果。社區(qū)試驗：研究對象為健康人；接受干預(yù)措施的基本單位是社區(qū)或亞人群。如：評價食鹽加碘預(yù)防地方性甲狀腺腫的效果。概述——流行病學(xué)實驗（epidemiologicalexperiment）臨床療效研究

——臨床試驗一臨床試驗的分期Ⅰ期臨床試驗（phaseIclinicaltrial）Ⅱ期臨床試驗（phaseⅡclinicaltrial）Ⅲ期臨床試驗（phaseⅢclinicaltrial）Ⅳ期臨床試驗（phaseⅣclinicaltrial）Ⅰ期臨床試驗（phaseIclinicaltrial）對臨床藥理學(xué)和人體安全性評價，觀察人體對藥物的耐受程度和藥物代謝動力學(xué)，確定安全劑量范圍及副作用，為制定給藥方案提供依據(jù)。10-30人一臨床試驗的分期Ⅱ期臨床試驗（phaseⅡclinicaltrial）隨機(jī)盲法對照臨床試驗，初步評價藥物的有效性，并進(jìn)一步評價安全性，推薦臨床用藥劑量。100-300人一臨床試驗的分期Ⅲ期臨床試驗（phaseⅢclinicaltrial）擴(kuò)大的多中心（≥3）隨機(jī)對照臨床試驗，進(jìn)一步確定有效性，監(jiān)測副作用，同標(biāo)準(zhǔn)療法比較，同時收集安全用藥的信息。1000-3000人一臨床試驗的分期Ⅳ期臨床試驗（phaseⅣclinicaltrial）新藥批準(zhǔn)上市后監(jiān)測，獲得廣泛使用后不同人群的長期用藥效果，以及遠(yuǎn)期或罕見副作用的發(fā)生率。一臨床試驗的分期多中心臨床試驗有多名研究者在不同的研究機(jī)構(gòu)內(nèi)參加并按同一試驗方案的要求用相同的方法同步進(jìn)行的臨床試驗多中心臨床試驗優(yōu)點(diǎn)：1 在較短的時間內(nèi)收集較多的受試者2 有較多的受試者人群參與，涵蓋的面較廣，可避免單一研究機(jī)構(gòu)可能存在的局限性，所得結(jié)論可有較廣泛的意義，可信度較大。3 有較多研究者的參與，相互合作，能集思廣益，提高臨床試驗設(shè)計、執(zhí)行和解釋結(jié)果的水平我國的規(guī)定，每一種新藥的臨床研究醫(yī)院不得少于3所

二臨床療效研究的特點(diǎn)

（一）具有實驗性研究的特性1、對照的原則2、隨機(jī)化的原則3、盲法的原則4、重復(fù)的原則

（二）研究對象具有特殊性

（三）要考慮醫(yī)學(xué)倫理道德

（四）要科學(xué)評價臨床療效三臨床療效研究的方法

隨機(jī)對照試驗（randomizedcontrolledtrial，RCT）非隨機(jī)對照試驗（non-randomizedcontrolledtrial）隨機(jī)對照試驗1概念隨機(jī)對照試驗是將研究人群隨機(jī)分為試驗組與對照組，將研究者所控制的措施給予試驗人群后，隨訪并比較兩組人群的結(jié)果，以判斷措施的效果。研究對象（病人）實驗組(干預(yù)組）無效無效有效對照組

有效隨機(jī)對照試驗2特點(diǎn)（1）研究對象分組時必須采取隨機(jī)原則；實驗組和對照組的每個成員必須是來自一個總體的抽樣人群，并且是隨機(jī)分配到兩組中。（2）實驗必須設(shè)立對照。（3）實驗方向是隨著實驗的開始向前進(jìn)行的。（4）為了控制人為主觀心理因素對結(jié)果的影響，最好使用盲法觀察結(jié)果。隨機(jī)對照試驗3實驗步驟（1）制定實驗計劃（2）確定研究人群（3）樣本含量的估計（4）設(shè)立嚴(yán)格的對照（5）隨機(jī)分組（6）盲法應(yīng)用（7）資料的收集與分析隨機(jī)對照試驗3實驗步驟

（1）制定實驗計劃①明確實驗?zāi)康蘑诿鞔_實驗對象的具體要求和來源（診斷標(biāo)準(zhǔn)、研究對象的代表性）③明確規(guī)定研究因素和觀察指標(biāo)④確定觀察時間及如何進(jìn)行資料的收集⑤應(yīng)說明要采用的統(tǒng)計分析方法隨機(jī)對照試驗3實驗步驟

（2）確定研究人群

原則：

①被選的對象應(yīng)該能夠從中受益。

②盡可能選擇癥狀和體征明顯的研究對象③盡可能不用孕婦做研究對象。④盡量選擇依從者作研究對象（避免偏倚）隨機(jī)對照試驗3實驗步驟

（3）樣本含量的估計決定因素

某種指標(biāo)在人群中發(fā)生的頻率P；實驗組和對照組要比較的數(shù)值差異的大小d；檢驗的顯著水平α（第一類錯誤）和檢驗效力1-β；單側(cè)檢驗還是雙測檢驗。隨機(jī)對照試驗3實驗步驟

（3）樣本含量的估計計數(shù)資料計量資料p1：對照組發(fā)生率p2：試驗組發(fā)生率：（p1+p2）/2Zα:為α水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差Zβ：為1-β水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差N：為計算所得一個組的樣本大小σ：為估計的標(biāo)準(zhǔn)差d：為兩組連續(xù)變量均值之差Zα、Zβ和N所示意義同上述計數(shù)資料的計算公式以上公式適用于N≥30時隨機(jī)對照試驗3實驗步驟

（4）設(shè)立嚴(yán)格的對照

必要性：在研究干預(yù)措施的效果時，直接觀察到的往往是多種因素的效應(yīng)交織在一起的綜合作用，合理的對照成功地將干預(yù)措施的真實效應(yīng)客觀地、充分地暴露或識別出來，使研究者有可能作出正確的評價。對照的意義：1、區(qū)分處理因素與非處理因素的效應(yīng)，是比較的必要基礎(chǔ)例：老年性慢性支氣管炎——①氣候轉(zhuǎn)暖，自然緩解；②藥物治療

處理因素非處理因素處理效應(yīng)非處理效應(yīng)非處理因素非處理效應(yīng)處理因素處理效應(yīng)對照組：處理組：比較結(jié)果2）最大可能地避免下列因素或現(xiàn)象對臨床試驗研究結(jié)果的影響：不能預(yù)知的結(jié)局疾病的自然史霍桑效應(yīng)（Hawthroneeffect)：安慰劑效應(yīng)（placeboeffects):潛在未知因素的影響3）確定不良反應(yīng)

不能預(yù)知的結(jié)局

指由于個體生物學(xué)差異的客觀存在，使得同一種疾病的發(fā)生、發(fā)展和結(jié)局的自然史在不同的個體中表現(xiàn)出來的疾病特征不一致；且不同個體對于同一種治療的反應(yīng)也可能不同；不同病型或病情的患者，對治療的反應(yīng)也可能不同。

疾病的自然史

不同疾病的發(fā)生、發(fā)展過程有一定的變化規(guī)律，有些疾病有自愈傾向，有些有季節(jié)性或周期性波動。如果沒有對照就不能說明問題。對于一些疾病自然史不清楚的疾病，其效應(yīng)也許是疾病發(fā)展的自然結(jié)果，不設(shè)立可對比的對照組，很難與干預(yù)措施的真實效果區(qū)分開來。

霍桑效應(yīng)（Hawthroneeffect）指人們因為成了研究中特別感興趣和受注意的目標(biāo)而改變了其行為的一種傾向，與他們接受干預(yù)的特異性作用無關(guān)，是患者的一種心理、生理效應(yīng)，對療效多產(chǎn)生正向效應(yīng)。

安慰劑效應(yīng)（placeboeffects):

患者由于依賴藥物而表現(xiàn)出的一種正向心理效應(yīng)。若以主觀癥狀的改善情況作為療效評價指標(biāo)時，更應(yīng)排除安慰劑效應(yīng)。

潛在未知因素的影響：

一些可能未被我們認(rèn)識的影響干預(yù)效應(yīng)的因素的作用隨機(jī)對照試驗3實驗步驟

（4）設(shè)立嚴(yán)格的對照

常見對照方式

①標(biāo)準(zhǔn)對照（standardcontrol）②安慰劑對照（placebocontrol）③交叉對照（crossovercontrol）④互相對照（mutualcontrol）⑤自身對照（selfcontrol）標(biāo)準(zhǔn)對照

又稱“陽性對照”,與目前臨床上公認(rèn)的、效果肯定的標(biāo)準(zhǔn)療法作比較；旨在考核新藥在療效或安全性方面是否等同或優(yōu)于已經(jīng)為臨床所采用的有效藥物。隨機(jī)對照試驗安慰劑對照又稱“陰性對照”。藥物常具有特異和非特異效應(yīng)，為了排除非特異效應(yīng)的干擾常用安慰劑作對照。適用于目前尚無有效藥物治療的疾病適用于較輕病情對是否采用藥物治療尚有爭議研究周期較短、在規(guī)定的觀察期內(nèi)病情不致惡化，采用安慰劑不會帶來不良后果的病人。

病情較重的可采用（試驗藥＋常規(guī)治療）與（安慰劑＋常規(guī)治療）隨機(jī)對照試驗交叉對照按隨機(jī)的方法將研究對象分為甲、乙兩組，甲組先用實驗藥，乙組先用對照藥。一個療程結(jié)束后間隔一段時間以消除治療藥物的滯留影響，然后甲組再用對照藥，乙組用實驗藥。最后分析和比較療效。隨機(jī)對照試驗時間方向組1組2組1組2洗脫期交叉對照示意圖互相對照若同時研究幾種藥物或治療方案時，可以不設(shè)專門的對照，分析結(jié)果時各組之間互為對照，從中選出療效最好的藥物或療法。隨機(jī)對照試驗自身對照同一組病人先后接受兩種不同的治療；以其中一種治療為對照比較兩種治療結(jié)果的差別。隨機(jī)對照試驗隨機(jī)對照試驗3實驗步驟（5）隨機(jī)分組原則：所有的對象都有同等的機(jī)會被分配到實驗組或?qū)φ战M中，而不受研究者或受試者主觀愿望或客觀原因的影響。目的：為使對照組和實驗組具有可比性。

方法：簡單隨機(jī)化（simplerandomization）區(qū)組隨機(jī)化（blockrandomization）分層隨機(jī)化（stratifiedrandomization）簡單隨機(jī)分組：

將研究對象按照個人為單位用擲硬幣、抽簽、隨機(jī)數(shù)字表等方法，將研究對象交替隨機(jī)分配到實驗組和對照組中去。優(yōu)點(diǎn)：

簡單易行、隨時可用，不需要專門的工具。缺點(diǎn)：

要求在隨機(jī)分組前抄錄全部研究對象的名單并編號。研究對象數(shù)量大時，有時難以做到。但它是理解其他隨機(jī)分組方法的基礎(chǔ)隨機(jī)對照試驗簡單隨機(jī)分組（simplerandomization）例如：將10名研究對象隨機(jī)分配到甲（實驗組）、乙（對照組）兩組，先將研究對象編號，然后從隨機(jī)排列表中任選一行數(shù)字，取個位數(shù)字后，排列如下：研究對象編號12345678910隨機(jī)數(shù)字6154078392所屬組別甲乙乙甲甲乙甲乙乙甲隨機(jī)對照試驗隨機(jī)對照試驗區(qū)組隨機(jī)化將條件相近的一組受試對象（如年齡、性別、病情相近）作為一個區(qū)組，每一區(qū)組內(nèi)研究對象的數(shù)量相等，再將每個區(qū)租內(nèi)的研究對象進(jìn)行隨機(jī)化分組。分層隨機(jī)分組按照研究對象特征，即可能產(chǎn)生混雜作用的某些因素（如年齡、性別、種族、文化程度、居住條件等）先進(jìn)行分層，然后在每層內(nèi)隨機(jī)地把研究對象分配到實驗組和對照組。優(yōu)點(diǎn)：增加組間均衡性，提高實驗效率。缺點(diǎn)：分組前需要有一個完整的研究對象名單。（同簡單隨機(jī)分組）。隨機(jī)對照試驗隨機(jī)對照試驗3實驗步驟（6）盲法應(yīng)用

盲法（blinding,masking）是指臨床試驗中，不讓受試者、研究者或其他有關(guān)工作人員知道受試者接受的是何種處理，從而避免他們的行為或決定干擾試驗結(jié)果為什么實施盲法

受試者知道自己的分組情況時，可產(chǎn)生各種心理作用，影響對治療效果的準(zhǔn)確測量。研究者或觀察者知道分組情況時，會自覺或不自覺地干擾他們對治療效果的判定等。資料分析人員知道分組情況時，可能會影響到對資料的取舍、整理、分析方法的選擇。隨機(jī)對照試驗盲法分類單盲（singleblind）研究對象不知分組情況雙盲（doubleblind）研究對象、研究者不知分組情況三盲（tripleblind）研究對象、研究者、負(fù)責(zé)資料收集者不知分組情況隨機(jī)對照試驗單盲（singleblind）指受試者不知道但執(zhí)行試驗的人員知道研究對象被分配哪一個組中。優(yōu)點(diǎn)：避免來自研究對象的偏倚；有利于試驗的安全性。缺點(diǎn)

：不可避免臨床醫(yī)師在考核療效時的主觀因素所導(dǎo)致的偏倚。注意事項：療效考核盡可能采用客觀指標(biāo)隨機(jī)對照試驗雙盲（doubleblind）指研究對象和執(zhí)行試驗的研究者都不知道試驗的分組情況；優(yōu)點(diǎn)減少觀察性偏倚。缺點(diǎn)：設(shè)計復(fù)雜，執(zhí)行較困難。注意事項試驗藥的制劑應(yīng)防止破密；保證研究對象的安全；不適用于危重病人。隨機(jī)對照試驗三盲（tripleblind）研究對象和執(zhí)行試驗的研究者及資料的統(tǒng)計分析人員都不知道試驗的分組情況。優(yōu)點(diǎn)：減少資料分析時產(chǎn)生的偏倚，使研究結(jié)果更符合客觀情況。缺點(diǎn)：減弱了對整個科研工作的監(jiān)督作用，使科研的安全性得不到保證。隨機(jī)對照試驗非盲（開放）臨床試驗研究對象、臨床醫(yī)師和研究者都知道病人接受治療的具體內(nèi)容。

多用于外科手術(shù)、評定某些生活方式的改變。缺點(diǎn)：容易產(chǎn)生觀察性偏倚；分配在對照組的患者依從性不佳。隨機(jī)對照試驗資料的收集與分析隨機(jī)對照試驗資料的收集：設(shè)計調(diào)查表；采用訪問法、信訪法或電話訪問法等。資料的分析：仔細(xì)核對資料；確定評價指標(biāo)；確定分析方法。隨機(jī)對照試驗評價治療措施效果的指標(biāo)

有效率（effectiverate）

治愈率（curerate）

病死率（casefatalityrate）