細(xì)胞色素p450-mi絡(luò)合物的藥物代謝

隨著藥物工業(yè)的發(fā)展，類似藥物的數(shù)量不斷增加，如何正確選擇已成為一個(gè)非常重要的課題。筆者從藥物代謝角度對(duì)此進(jìn)行分析和總結(jié),以促進(jìn)臨床合理用藥和研究工作的開(kāi)展。藥物代謝主要分Ⅰ相、Ⅱ相。Ⅰ相代謝酶中的細(xì)胞色素P450(CYP),是人體最重要的代謝酶。CYP中最主要的是1A2、3A4、2C和2D6亞族,見(jiàn)表1。Ⅱ相代謝酶包括葡醛酸轉(zhuǎn)移酶、硫酸基化轉(zhuǎn)移酶、乙?；浮⒐入赘孰霓D(zhuǎn)移酶等。1同時(shí)給藥期間選擇合適的藥物1.1cyp3a4抑制劑文獻(xiàn)根據(jù)與CYP3A4親和力大小,將其分為3類。Ⅰ類包括乙酰竹桃霉素、紅霉素及紅霉素的前體藥物,它們能與CYP3A4形成P450-MI絡(luò)合物(metaboliteintermediatecomplex)而抑制CYP3A4活性,從而降低一些也經(jīng)CYP3A4代謝的并用藥物的清除。Ⅱ類較少引起相互作用,包括克拉霉素、氟紅霉素、麥迪霉素、交沙霉素、羅紅霉素。Ⅲ類與CYP3A4的親和力較弱,對(duì)其無(wú)抑制作用。包括阿奇紅霉素、地紅霉素、螺旋霉素。如螺旋霉素不影響環(huán)孢素的清除。阿奇紅霉素、地紅霉素不改變特非那丁和茶堿的藥動(dòng)學(xué)[1.3.4]。本類藥物P450-MI絡(luò)合物形成必須具備的條件:分子有一定的疏水性、分子中有一個(gè)易被接近的-N(CH3)2基團(tuán)。分子結(jié)構(gòu)的差異導(dǎo)致了P450-MI絡(luò)合物的穩(wěn)定性和形成難易,從而引起抑制活性差異。1.2哌嗪基類化合物文獻(xiàn)也考察了該類藥物的結(jié)構(gòu)與抑制CYP1A2能力的關(guān)系。酮基、羧酸基和1位N原子是與CYP1A2活性部位結(jié)合的最重要的基團(tuán)。哌嗪取代基裂解后的代謝產(chǎn)物有較強(qiáng)的抑制活性。含有7-哌嗪基的萘啶類與相應(yīng)的喹諾酮類衍生物相比抑制活性較強(qiáng)。7-哌嗪基的烷基化能削弱對(duì)CYP1A2的抑制能力。6-位氟取代對(duì)抑制能力無(wú)貢獻(xiàn)。環(huán)丙沙星、依諾沙星、諾氟沙星對(duì)華法林、他克林、茶堿的代謝有抑制作用。替代藥物為氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星和司帕沙星。1.3cyp3a4基層治療的藥物選擇Schuster等研究指出酮康唑、咪康唑、克霉唑中的雜環(huán)氮原子能與P450血紅素中的鐵原子直接結(jié)合,從而抑制P450的活性。而特比萘芬和萘替芬結(jié)構(gòu)中不含雜環(huán)氮原子,與P450的結(jié)合較少,只占了總P450的5%。酮康唑、伊曲康唑?yàn)镃YP3A4的強(qiáng)抑制劑,故會(huì)減弱CYP3A4底物的清除。例如,能使特非那丁血藥濃度升高而導(dǎo)致心臟QT間期延長(zhǎng)。因氟康唑?qū)YP3A4的抑制作用較弱,故對(duì)特非那丁藥動(dòng)學(xué)影響較小。特比萘芬對(duì)CYP3A4無(wú)抑制作用。因此,并用CYP3A4底物的甲蘚病人應(yīng)首選特比萘芬。特比萘芬與其他藥物發(fā)生相互作用的風(fēng)險(xiǎn)很小。洛沙坦經(jīng)CYP2C9、CYP3A4代謝激活產(chǎn)生降壓作用。CYP2C9是其主要的代謝酶。由于氟康唑?qū)YP2C9的抑制作用強(qiáng)于對(duì)CYP3A4的抑制作用,故合用氟康唑后洛沙坦的代謝受抑制,影響洛沙坦療效的發(fā)揮。而伊曲康唑?qū)β迳程沟拇x無(wú)顯著影響。氟康唑與其他CYP2C9底物苯妥英、華法林、磺胺甲噌唑合用也能發(fā)生臨床意義顯著的相互作用。并用CYP3A4的誘導(dǎo)劑如利福平、酰胺咪嗪、苯巴比妥、苯妥英鈉時(shí),會(huì)導(dǎo)致酮康唑、伊曲康唑的抗真菌治療失敗。此時(shí)應(yīng)考慮增加抗真菌藥的劑量或改用氟康唑,因?yàn)榉颠蚴苌鲜稣T導(dǎo)劑的影響較小。1.4雷尼替丁與其他藥物的相互作用西咪替丁含咪唑環(huán),它與P450有較強(qiáng)的親和力,能抑制CYP2C亞族和CYP1A2的活性。故與華法林、苯妥英鈉、茶堿、苯巴比妥、地西泮、普萘洛爾合用有相互作用。而雷尼替丁與其他藥物合用不會(huì)發(fā)生酶抑相互作用。因?yàn)樗慕Y(jié)構(gòu)含呋喃環(huán),該環(huán)與P450的親和力遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于咪唑環(huán)。法莫替丁、尼扎替丁、羅沙替丁對(duì)肝藥酶也無(wú)抑制作用。因此,并用CYP2C、CYP1A2底物時(shí),可優(yōu)先考慮選用。1.5奧美拉唑與卡馬西平、地西常用、苯妥英、茶堿、urg奧美拉唑、蘭索拉唑、噴妥拉唑主要經(jīng)CYP3A4、CYP2C19代謝。前兩者同時(shí)也是CYP1A2的誘導(dǎo)劑。故奧美拉唑與卡馬西平、地西泮、苯妥英、茶堿、咖啡因和華法林均有相互作用。不過(guò),蘭索拉唑與苯妥英、華法林、地西泮無(wú)相互作用。噴妥拉唑與P450酶系統(tǒng)的親和力比奧美拉唑、蘭索拉唑都要弱,而且它也有經(jīng)硫酸基轉(zhuǎn)移酶的Ⅱ相代謝旁路,故發(fā)生藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)最小。1.6cyp3a4對(duì)普伐他丁代謝的貢獻(xiàn)洛伐他丁、辛伐他丁、阿托他丁、西伐他丁經(jīng)CYP3A4代謝激活后才能產(chǎn)生藥理活性。而CYP3A4在普伐他丁代謝中的貢獻(xiàn)很小。CYP2C8/9為氟伐他丁的主要代謝酶[12,13,14,15,16,17]。因此,本類藥物與CYP3A4抑制劑或底物合用時(shí)應(yīng)首選氟伐他丁和普伐他丁,選擇其他他汀類則較易發(fā)生肌病、肌酸激酶水平上升等不良反應(yīng)。1.7抗抑郁劑合并用藥時(shí),注意與cyp26的相互作用的風(fēng)險(xiǎn)文拉法新(venlafaxine)和米爾塔扎平(mirtazapine)對(duì)CYP1A2、CYP3A4、CYP2D6的抑制作用很弱。文拉法新對(duì)CYP2C亞族的抑制作用也很弱。因此,抗憂郁劑合并用藥時(shí)以文拉法新和米爾塔扎平發(fā)生相互作用的風(fēng)險(xiǎn)最小。氟西汀、去甲氟西汀、帕羅西汀對(duì)CYP2D6的抑制作用最強(qiáng),故應(yīng)避免與CYP2D6的底物合用。而氟伏沙明和文拉法新則是安全的替代藥物[6.19]。憂郁癥病人在息斯敏、西沙必利治療時(shí),應(yīng)避免與CYP3A4抑制劑氟西汀、氟伏沙明、奈法唑酮、舍曲林合用。而帕羅西汀和文拉法新則是安全的替代品。氟伏沙明是CYP1A2的強(qiáng)抑制劑,因此與咖啡因、氯氮平、茶堿、氟哌丁醇等相互作用較為突出。而氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、文拉法新則是替代藥物[6.20]。1.8羥基安定和氯羥去甲安定咪唑二氮、佳樂(lè)定、三唑倫均是CYP3A4的底物,與CYP3A4抑制劑合用會(huì)發(fā)生顯著的相互作用。而羥基安定和氯羥去甲安定則是替代藥物。因?yàn)榱u基安定有其他的代謝旁路,而且無(wú)明顯的首過(guò)效應(yīng)。氯羥去甲安定主要經(jīng)結(jié)合反應(yīng)代謝清除[20.21]。1.9高血壓安全性試驗(yàn)二氫吡啶類藥物與CYP3A4抑制劑合并用藥不能避免時(shí),應(yīng)降低其劑量,或改用氨洛地平。器官移植術(shù)后病人常并用抗高血壓藥物。mibefradil、尼卡地平、硝苯地平、維拉帕米能抑制環(huán)孢菌素的代謝,使環(huán)孢素A血濃升高而發(fā)生毒性反應(yīng)。替代藥物為氨洛地平、依拉地平和尼群地平。1.10cyp3a4抑制劑阿司咪唑與克拉霉素、紅霉素、醋竹桃霉素禁止合用。而西替利嗪、非索非那定、氯雷他定則是替代藥物。西沙必利不能與CYP3A4抑制劑合用,否則會(huì)發(fā)生QT間期延長(zhǎng)等嚴(yán)重心臟不良反應(yīng)。替代藥物為嗎丁啉或甲氧氯普胺。β-受體阻滯劑與CYP2D6的抑制劑合用時(shí)應(yīng)注意劑量的調(diào)整?；蜻x用不經(jīng)代謝清除的阿替洛爾、萘羥心安、卡替洛爾。2血管緊張素轉(zhuǎn)換抑制劑肝功能不良時(shí)藥酶的表達(dá)與活性下降,造成藥物代謝清除減弱。此時(shí)應(yīng)降低用藥劑量。然而病人腎功能不全時(shí)可根據(jù)肌酐清除率測(cè)定來(lái)調(diào)節(jié)藥物劑量,但肝功能不良時(shí)尚未找到這樣一個(gè)好方法。因此,更需要合理選用同類藥品。選用活性代謝產(chǎn)物是一個(gè)好辦法。經(jīng)典的例子是肝臟疾病時(shí)用潑尼松龍?zhí)娲鷿娔崴伞W沙西泮是安定N-去甲基化后的羥化代謝產(chǎn)物,它經(jīng)葡醛酸結(jié)合反應(yīng)清除,其清除率不受肝功能、肝炎等疾病的影響。故可替代鎮(zhèn)靜藥地西泮、氯氮。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑大多為前體藥物,需經(jīng)肝藥酶代謝后發(fā)揮作用。但賴諾普利為依那普利的活性代謝產(chǎn)物的賴氨酸衍生物,在體內(nèi)無(wú)明顯的代謝。因此,特別適合于肝功能不足患者。非索非那定是特非那定的活性代謝產(chǎn)物,幾乎無(wú)心臟毒性。故對(duì)于肝功能不足患者,可替代特非那定、阿司咪唑、苯海拉明,以避免這些藥物清除率下降而產(chǎn)生心臟毒性。選用經(jīng)肝腎雙通道消除的藥物也是一個(gè)辦法。例如,福辛普利可從肝腎同時(shí)消除,對(duì)肝功能不足患者不必調(diào)整劑量。3注意合適的藥物首過(guò)效應(yīng)較強(qiáng)的藥物如