抗真菌藥物的分類、耐藥性與研究進展

抗真菌藥是指殺死或抑制細菌生長或繁殖的藥物，包括抗真菌藥。自第一個抗真菌藥物兩性霉素B問世以來,人類與真菌病的斗爭已持續(xù)40多年?，F(xiàn)在,人們在預防和治療真菌病,特別是淺部真菌病方面已取得較大突破,在深部真菌病的研究方面也獲得一定成效。然而,近年來隨著廣譜抗菌藥、免疫抑制劑、放化療藥物的廣泛應用,器官移植的開展,血液透析、介入治療的普遍采用,以及AIDS的流行,真菌感染尤其是深部真菌感染的發(fā)病率逐年上升。另一方面,隨著抗真菌藥物的運用,真菌的耐藥性也越來越強。真菌感染已成為嚴重影響人們身體健康的公眾問題,故抗真菌藥物的研究也已成為活躍研究領(lǐng)域。本文就抗真菌藥物的分類、耐藥性與研究進展作一簡介,并對其未來發(fā)展進行展望。1真菌細胞和真菌壁裝劑的機制分類目前應用于臨床的抗真菌藥物,就其作用機制分類,大致可分為三種:作用于真菌細胞膜的抗真菌藥物;作用于真菌細胞壁合成的抗真菌藥物;作用于核酸合成的抗真菌藥物。1.1真菌細胞感染真菌細胞膜是一種滲透屏障,含有固醇、鞘脂和蛋白質(zhì),分別決定細胞膜的剛性、流動性及轉(zhuǎn)運功能。目前,干擾真菌細胞膜是臨床常用抗真菌藥的主要作用機制。常見藥物有:(1)多烯類抗真菌藥,其通過與真菌細胞膜上的麥角甾醇結(jié)合導致細胞表面產(chǎn)生水溶性的孔道,膜通透性增加,重要的細胞內(nèi)含物外漏導致菌體死亡。代表藥物為兩性霉素B,全身系統(tǒng)給藥,主要用于治療深部真菌感染。其抗菌作用強,但腎毒性大,毒副作用常表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、貧血、肝毒性大等,限制了其臨床應用。(2)氮唑類抗真菌藥,其作用機制是抑制羊毛甾醇14位的去甲基化反應,導致真菌細胞膜麥角甾醇生物合成受阻,羊毛甾醇蓄積,引起細胞滲透性紊亂而導致細胞死亡。按結(jié)構(gòu)分為咪唑類和三唑類,咪唑類代表藥物有酮康唑、咪康唑、克霉唑等;三唑類代表藥物有氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等,系目前臨床應用最廣的抗真菌藥,療效較好,多有一定的肝腎毒性,但毒性較兩性霉素B小;(3)烯丙胺類抗真菌藥,其主要通過抑制角鯊烯環(huán)氧化酶,使角鯊烯積聚,導致麥角甾醇的生物合成受阻,引起細胞死亡。代表藥物有布替萘芬和特比萘芬,臨床多用于淺部真菌感染。1.2可選擇性類抗菌藥物真菌細胞壁的主要組分為-葡聚糖、幾丁質(zhì)和甘露糖蛋白,通過抑制或干擾這些成分的合成便能有效地抑制和殺滅真菌。由于哺乳動物無細胞壁,此類藥物可選擇性作用于真菌,對人幾乎無毒性。根據(jù)其作用機制不同,該類藥物可分為三類:(1)-(1,3)-葡聚糖合成酶抑制劑,如卡泊芬凈(caspofungin)和米卡芬凈(micafungin)等;(2)幾丁質(zhì)合成酶抑制劑,如尼克霉素(nikkomycins)和多氧霉素(polyoxins)等;(3)甘露聚糖和甘露聚糖-蛋白質(zhì)復合物抑制劑,如普那米星(pradimicin)等。1.3吡啶控糖酸酯類代表藥物為氟胞嘧啶,可進入真菌細胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂锌勾x作用的5-氟胞嘧啶,后者可取代脲嘧啶進入真菌的脫氧核糖核酸,阻斷核酸和蛋白質(zhì)的合成。適用于治療念珠菌屬心內(nèi)膜炎、隱球菌屬腦膜炎、念珠菌屬或隱球菌屬所致敗血癥、肺部感染和尿路感染等。但因其極易引起繼發(fā)性耐藥而通常與其他抗真菌藥聯(lián)用,較少單獨使用。2真菌耐藥性分析隨著真菌感染的發(fā)生率逐年上升,抗真菌藥物在臨床上的大量使用,真菌的耐藥性迅速發(fā)展,這成為抗真菌感染治療面臨的又一難題,已引起各國學者的高度關(guān)注。2.1抗真菌藥物的真菌抗菌機制2.2抗真菌藥物的耐藥性發(fā)展2.3抗真菌藥物的使用原則雖然目前對于如何預防和控制真菌耐藥性發(fā)展還無完全有效的方法,但是克服真菌耐藥也有一些策略可循:(1)提高宿主的免疫功能;(2)合理用藥,確定適當用藥劑量和療程;(3)高發(fā)人群預防給藥,但應注意有可能產(chǎn)生新的耐藥菌;(4)改善藥物的劑型;(5)外科輔助治療;(6)聯(lián)合用藥,即根據(jù)抗真菌藥物的特點聯(lián)合使用多種作用于相同或不同靶點的藥物;(7)在加強對抗真菌藥產(chǎn)生耐藥的機制、傳播方式、耐藥性與臨床治療失敗的關(guān)系研究的基礎(chǔ)上,研發(fā)高效、低毒的新型抗真菌藥物。3抗真菌藥物的科學研究3.1cornely對深部真菌感染的抑制作用現(xiàn)已有三種不同的兩性霉素B脂質(zhì)體劑型問世:兩性霉素B脂質(zhì)體劑型(AmBisome),兩性霉素B膠體分散劑(ABCD)和兩性霉素B脂質(zhì)體復合物(ABLC)。脂質(zhì)結(jié)合的兩性霉素B易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)攝取,更易選擇性地轉(zhuǎn)移至真菌細胞而使被人體細胞的攝取減少,從而增加抗真菌活性并降低其毒性。據(jù)報道,兩性霉素B脂質(zhì)體(19%)引起的腎毒性明顯低于傳統(tǒng)的兩性霉素B(34%)。Cornely對201例深部真菌感染者應用脂質(zhì)體復合物3mg/kg·d或兩性霉素10mg/kg·d,結(jié)果治愈率分別為72%和59%,但不良反應發(fā)生率為50%和72%。伊曲康唑以可溶解性輔料羥丙基制成環(huán)糊精劑型,其生物利用度良好,可提高至55%,空腹吸收快,血漿濃度高,在臨床研究中已證實對深部真菌霉菌感染有效,使感染所致的死亡率降低。3.2poifin—棘白霉素類抗真菌藥物的上市棘白霉素類是一類新型抗真菌藥,其通過非競爭性作用抑制-(1,3)-D-葡聚糖的合成,導致細胞壁葡聚糖的排空、滲透不穩(wěn)定及真菌細胞的溶解而發(fā)揮抗真菌作用。該類藥物對念珠菌屬及曲霉菌屬均有效,且在臨床上顯示出廣譜、低毒、高效的特性。迄今未發(fā)現(xiàn)有常見于多烯類和氮唑類間的交互抗藥性,故該類藥物是抗真菌新藥的研發(fā)方向。目前開發(fā)的品種主要有卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈,均已通過FDA認證上市?？ú捶覂?caspofungin)是該類抗真菌藥物中第一個被批準用于臨床的品種,于2001年上市。其具有廣譜抗真菌活性,對白念珠菌、非白念珠菌及曲霉屬的真菌均有較好的抗真菌活性,對耐氟康唑、兩性霉素B或氟胞嘧啶的念珠菌、曲霉等也具有體外抗菌活性。與唑類或多烯類無交叉耐藥,對念珠菌分離株也無天然耐藥,適用于對其他治療無效或不能耐受的侵襲性曲霉病。此外,其對治療心內(nèi)膜炎也有效。米卡芬凈(Micafungin)由日本藤澤公司開發(fā),于2002年在日本上市,并于2005年通過FDA批準在美國上市。其不僅對大部分念珠菌和曲霉菌具有良好的抑菌活性,同時對唑類和兩性霉素B耐藥的菌株也有抑菌活性。Tawara研究發(fā)現(xiàn)米卡芬凈對多數(shù)念珠菌和曲霉菌的活性優(yōu)于兩性霉素B、氟康唑和伊曲康唑,但其對新型隱球菌、絲孢酵母、阿氏絲孢酵母和鐮刀菌無抗菌活性。阿尼芬凈(anidulafungin),由美國禮來公司研制,于2006年上市,加拿大衛(wèi)生部于2007年批準其用于治療致命性真菌感染。該藥是第3代棘白菌素類的半合成抗真菌藥物,是兩性霉素B的衍生物,對大多數(shù)念珠菌和真菌有強大抗菌活性,包括氟康唑耐藥的念珠菌、雙態(tài)性真菌和霉菌感染。對于兩性霉素B敏感和耐藥的煙曲菌感染,其也可降低真菌的殘留量。臨床研究表明,當與慢性免疫抑制劑環(huán)孢素聯(lián)用時,機體對其有良好的免疫耐受性。該藥不良反應發(fā)生率較低,主要是靜脈炎或血栓性靜脈炎、頭痛、嘔吐和發(fā)熱等。3.3抗菌類抗菌藥物伏立康唑(Voriconazole)由輝瑞公司開發(fā),2002年被FDA批準上市,其是在氟康唑結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上改造而成,具有廣譜、安全的優(yōu)點,目前劑型有口服和注射劑。臨床主要用于抑制和殺死隱球菌屬、曲霉菌屬及念珠菌屬,尤其是用于對氟康唑無效的念珠菌感染、對伊曲康唑和兩性霉素B無效的曲霉菌感染和對兩性霉素B耐藥的土霉菌感染。體外研究表明,其對臨床上難以治療的煙曲霉菌感染也有較好的治療效果。不良反應主要為視覺改變、頭痛、肝酶升高、斯-約綜合癥、中毒性表皮壞死松解癥、過敏性輸液反應,偶致假卟啉癥。泊沙康唑(posaeonazole)由先靈葆雅公司開發(fā),于2006年被FDA批準上市,目前只有口服劑型。其是從伊曲康唑衍生而來的難溶于水的新型第2代三唑類藥,抗菌譜廣,對曲霉、莢膜組織胞漿菌、塞多孢子菌、雙極菌、接合菌、鐮刀菌、酵母菌如念珠菌和隱球菌均有強大的抑制活性。常見不良反應是頭痛及輕到中度惡心、嘔吐或腹瀉。藥代動力學研究顯示,平均血漿消除t1/2為7-10h,生物利用度不受年齡、性別和人種的影響。對于肝功能不全者,其半衰期延長、血藥濃度增加,但一般不需根據(jù)肝功能調(diào)整藥物劑量。3.4抗真菌藥物的聯(lián)合使用4真菌耐藥機制目前,臨床上應用的抗真菌藥物仍以化學藥品為主。由于該類藥物發(fā)展歷史較長、作用機制明確,故對其進行結(jié)構(gòu)改造的成功率也較高。今后,該類藥物的發(fā)展方向仍然是對其氮唑母核的結(jié)構(gòu)改造,但重點應集中于如何增強藥物的選擇性、降低藥物的毒副作用和提高其在體內(nèi)的生物利用度。此外,中草藥的抗真菌活性越來越受到關(guān)注,尋找和利用藥用植物中天然抗真菌活性成分為母體設計新型抗真菌藥物也是研究與開發(fā)的新熱點。同時應將真菌基因組學、生物信息學、分子模擬技術(shù)和組合化學技術(shù)等新方法、新技術(shù)應用于抗真菌藥物的研究,以開發(fā)出新一代高效、廣譜、低毒的抗真菌藥物?？傊?抗真菌藥物必將在21世紀有令人矚目的發(fā)展。導致真菌耐藥性產(chǎn)生的機制主要有:(1)菌體內(nèi)藥物積聚降低:真菌細胞壁缺損或甾醇合成途徑改變,生成新的膜脂質(zhì)成分而非麥角甾醇,從而導致細胞壁、細胞膜通透性改變,使真菌細胞攝入藥物的量減少;和/或真菌通過外排泵的作用,將藥物泵出細胞外的能力增強,如唑類、多烯類抗真菌藥物;(2)藥物作用的靶酶基因突變或過量表達,如唑類抗真菌藥物;(3)真菌形成生物膜,如唑類抗真菌藥物。20世紀80年代前,由于真菌感染發(fā)生率相對較低,抗真菌藥物品種有限,且因其副作用較大使臨床應用受限,因此其耐藥性產(chǎn)生和發(fā)展較慢。80年代初,第一個生物利用度高,可口服的唑類抗真菌藥物-酮康唑在臨床廣泛應用后不久,就有報道在長期用該藥治療念珠菌的病人中,出現(xiàn)治療失敗并伴有其MIC值升高。但在三唑類抗真菌藥-氟康唑問世前,這種耐藥性在臨床上尚未造成嚴重問題。20世紀80年代后期,氟康唑由于其口服易吸收、抗真菌譜廣、生物利用度高、不良反應低等優(yōu)點很快取代了酮康唑并在臨床上廣泛用于多種深部真菌感染,但很快出現(xiàn)臨床耐藥的念珠菌,且這類耐藥株逐年增多。此后臨床又分離出耐氟康唑的隱球菌、曲霉菌等,但比例不高。伊曲康唑在臨床應用時間相對較短,且以口服為主,故耐藥的報道相對較少。但在免疫缺陷患者中,也已分離出耐伊曲康唑的念珠菌、煙曲霉、新型隱球菌。伊曲康唑?qū)Ψ颠蚰退幍哪钪榫蜔熐沟腗IC值明顯升高,其中部分真菌對伊曲康唑也耐藥。既使較新的伏立康唑?qū)Ψ颠蚰退幍哪钪榫蜔熐沟腗IC值亦有所升高。這說明在唑類抗真菌藥物之間存在交叉耐藥的可能性。同種藥物采用不同的劑型時,其療效和毒副作用都不同。可通過改變藥物劑型來提高療效和降低毒性作用。在此方面成功的例子有兩性霉素B和伊曲康唑。近年來,抗真菌藥物的聯(lián)合應用越來越受到人們的關(guān)注和重視,有關(guān)其體內(nèi)、體外及臨床研究不斷增多。聯(lián)合用藥的益處可能包括:提高抗真菌療效、增加藥物的安全性和耐受性及減少真菌耐藥性的產(chǎn)生。如兩性霉素B