糖尿病并發(fā)癥統(tǒng)一機(jī)制的新思路

2008.11.30糖尿病流行預(yù)測：2003~2025年年20032025名次國家糖尿病病人(百萬)1印度35.573.53美國16.023.12中國23.846.120-79AgegroupIDFDiabetesATLASsecondedition;10糖尿病神經(jīng)病變的危害：糖尿病患者最常見的微血管并發(fā)癥之一,DM診斷10-15年后，40-50%的患者將出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變，是糖尿病患者非外傷性截肢的最主要原因促使心血管病變加重，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量隨著病程進(jìn)展

將不可避免地出現(xiàn)糖尿病神經(jīng)病變DM診斷后(年)周圍神經(jīng)病變的發(fā)生比例CDCwebsite.治療策略:預(yù)防治療：積極控制血糖，積極控制相關(guān)危險因素（血脂、吸煙等）基于糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制的治療策略：如抗氧化應(yīng)激治療對癥治療：如癥狀控制等DiabetesCare,2005,28（4）：956-9622005年ADA關(guān)于糖尿病神經(jīng)病變的治療宣言DiabetesCare,2005,28（4）：956-962基于病因?qū)W的治療是平穩(wěn)控制血糖的重要方法。對于DPN基于發(fā)病機(jī)制的治療已明確指出：對氧化應(yīng)激增高者，應(yīng)使用α-硫辛酸治療，旨在清除氧自由基α-硫辛酸的療效和安全性數(shù)據(jù)已有證據(jù)支持，基于此，建議將α-硫辛酸作為糖尿病周圍神經(jīng)病變治療新策略?；诎l(fā)病機(jī)制的治療策略血糖↑DPN神經(jīng)元損害↑多元醇通路↑AGE途徑↑PKC途徑↑己糖胺通路↑Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820高血糖所致細(xì)胞損傷的四條信號通路四條信號通路之間沒有明顯聯(lián)系；抑制信號通路的臨床試驗(yàn)未實(shí)現(xiàn)治療突破；所有高血糖損傷細(xì)胞類型具有一致的特點(diǎn)：即反應(yīng)性氧化產(chǎn)物（ROS）生成增多

Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820統(tǒng)一發(fā)病機(jī)制學(xué)說提出……基于以上背景，提出統(tǒng)一機(jī)制學(xué)說線粒體電子傳遞呼吸鏈超氧化物產(chǎn)生過多（氧化應(yīng)激）是高糖介導(dǎo)組織損傷途徑激活的主要原因血糖↑DPN神經(jīng)元損害↑多元醇通路↑AGE途徑↑PKC途徑↑己糖胺通路↑氧化應(yīng)激Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820線粒體超氧化物過度產(chǎn)生激活高血糖所致細(xì)胞損傷的四條通路高糖環(huán)境下線粒體呼吸鏈中

氧自由基生成過多激活4條旁路途徑多元醇通路↑山梨醇↑神經(jīng)組織攝取肌醇↓Na+-K+-ATP酶活性↓神經(jīng)細(xì)胞生理功能↓神經(jīng)傳導(dǎo)速度↓細(xì)胞滲透性↓，親水性↑細(xì)胞水腫變性神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境和代謝平衡破壞NADPH和GSH消耗↑

神經(jīng)細(xì)胞易受自由基損傷醫(yī)學(xué)綜述，2007，13（10）：761-762多元醇通路激活→神經(jīng)病變整合素基質(zhì)葡萄糖細(xì)胞內(nèi)蛋白糖基化AGE前體細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄蛋白AGE受體AGE受體葡萄糖AGE血漿蛋白生長因子細(xì)胞因子巨噬細(xì)胞系膜細(xì)胞Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820AGE途徑激活A(yù)GE途徑↑AGE生成↑引發(fā)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)影響細(xì)胞黏附和細(xì)胞間反應(yīng)改變蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)及功能與RAGE結(jié)合↑AGE聚積于營養(yǎng)神經(jīng)的血管壁血管壁厚度↑管腔狹窄神經(jīng)缺血缺氧性損害醫(yī)學(xué)綜述，2007，13（10）：761-762AGE途徑激活→神經(jīng)病變血流異常血管性滲透毛細(xì)血管閉塞血管閉塞前炎性基因表達(dá)多種作用高血糖Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820PKC途徑激活葡萄糖葡萄糖6-磷酸葡萄糖6-磷酸果糖糖酵解途徑6-磷酸葡糖胺細(xì)胞核Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820己糖胺通路激活→神經(jīng)病變己糖胺通路↑進(jìn)行性細(xì)胞功能障礙神經(jīng)細(xì)胞生理功能↓神經(jīng)營養(yǎng)支持↓致病性細(xì)胞因子（TNF-α、TGF-β

1）表達(dá)↑神經(jīng)病變發(fā)生醫(yī)學(xué)綜述，2007，13（10）：761-762己糖胺通路激活→神經(jīng)病變糖尿病并發(fā)癥NAD(P)H氧化酶高血糖過氧化亞硝酸鹽線粒體硝基酪氨酸內(nèi)皮功能不全黏附分子促炎因子細(xì)胞因子多元醇通路AGE形成己糖胺通路硝基酪氨酸CerielloandMotz，ArteriosclerThrombVascBiol.May2004為糖尿病周圍神經(jīng)病變的防治提供了治療新靶點(diǎn)，如自由基清除和代謝信號通道阻斷劑抗氧化治療在糖尿病周圍神經(jīng)病變治療中的作用已日益受到重視傳統(tǒng)抗氧化劑，如維生素E等抗氧化作用較弱，療效不肯定。需要應(yīng)用強(qiáng)效抗氧化劑，如α-硫辛酸作為治療藥物統(tǒng)一機(jī)制學(xué)說帶來的啟示奧力寶-強(qiáng)效氧化應(yīng)激抑制劑SSCH2CH2CH2CH2CH2CH2COOHCHCH2SHCH2CH2CH2CH2CH2COOHCHSH被組織攝取并轉(zhuǎn)變?yōu)槎淞蛐了幔―HLA），二者均是強(qiáng)抗氧化劑、

α-硫辛酸是代謝性抗氧化劑,既有水溶性又有脂溶性，可深入到細(xì)胞中的各個部位抗氧化作用2008年ADA指南推薦ZieglerD.DiabetesCare.2008;31(Suppl2):S255-S261清除自由基：硫辛酸可清除多種自由基，如反應(yīng)氧簇的OH-、H2O2、1O2和反應(yīng)氮簇的NO-、-OONODHLA則可清除硫辛酸無法清除的自由基，如超氧自由基和ROO-等螯合金屬離子：金屬離子是產(chǎn)生自由基的催化劑和脂質(zhì)過氧化的啟動劑ALA螯合金屬離子可降低OH-形成再生其他抗氧化劑：硫辛酸和DHLA激活體內(nèi)其他抗氧化劑的代謝循環(huán)，形成獨(dú)特的生物抗氧化劑再生循環(huán)網(wǎng)絡(luò)，維持機(jī)體正常的抗氧化劑水平國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊，2005，25（4）：262-264α-硫辛酸（ALA）的生物學(xué)作用細(xì)胞培養(yǎng)證實(shí)：α-硫辛酸對氧化損傷細(xì)胞的恢復(fù)效果優(yōu)于維生素C、維生素E劉紅林等.中國藥物與臨床.2005,5(1):37-38

α-硫辛酸（ALA）強(qiáng)效抑制氧化應(yīng)激

（1）顯著優(yōu)于其他抗氧化劑α-硫辛酸（ALA）強(qiáng)效抑制氧化應(yīng)激

（2）螯合金屬離子、減少自由基生成金屬離子如鐵、銅等是體內(nèi)外產(chǎn)生自由基的催化劑和脂質(zhì)過氧化的啟動劑,能催化H2O2分解產(chǎn)生強(qiáng)毒性的羥自由基(OH-),導(dǎo)致組織損傷。ALA和其在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的DHLA（二氫硫辛酸）能夠螯合這些金屬離子,降低OH·的形成，減少組織損傷。增加神經(jīng)內(nèi)抗氧化劑谷胱甘肽（GSH）水平1Diabetes，2000，49：1006-1015α-硫辛酸（ALA）強(qiáng)效抑制氧化應(yīng)激

（3）再生其他抗氧化劑****清除自由基螯合金屬離子減少自由基形成再生其他抗氧化劑保護(hù)血管內(nèi)皮功能調(diào)節(jié)血管反應(yīng)性舒張?jiān)黾訝I養(yǎng)血管血流量增加Na-K-ATP酶活性恢復(fù)周圍神經(jīng)能量消耗通路糾正神經(jīng)肽類缺陷促進(jìn)神經(jīng)纖維再生改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度氧化應(yīng)激改善局部微環(huán)境代謝紊亂、恢復(fù)病變神經(jīng)功能α-硫辛酸國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊，2005,25(4):262-264α-硫辛酸（ALA）

基于統(tǒng)一機(jī)制，針對發(fā)病基礎(chǔ)環(huán)節(jié)國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊，2005，25（4）：262-264α-硫辛酸（ALA）改善微循環(huán)

（1）保護(hù)血管內(nèi)皮功能避免血管內(nèi)皮遭受氧化應(yīng)激損傷降低細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM21)、血管細(xì)胞黏附因子-1(VCAM21)降低內(nèi)皮細(xì)胞因子