第十三章

B細(xì)胞介導(dǎo)的

體液免疫應(yīng)答

外來抗原進(jìn)入機(jī)體后誘導(dǎo)抗原特異性B細(xì)胞活化、增殖并最終分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生特異性抗體，存在于體液中，發(fā)揮重要的免疫效應(yīng)作用，此過程稱為特異性體液免疫應(yīng)答。B細(xì)胞識(shí)別的抗原包括TD-Ag和TI-Ag，B細(xì)胞對TD-Ag的應(yīng)答需要Th細(xì)胞的輔助。4B細(xì)胞亞類

分為B1細(xì)胞和B2細(xì)胞

B1細(xì)胞：CD5陽性

B2細(xì)胞：CD5陰性45B-1細(xì)胞CD5+,sIgM+,sIgD-;固有免疫細(xì)胞；活化不依賴Th的幫助；B-1B細(xì)胞接受抗原刺激后48h即可產(chǎn)生產(chǎn)生IgM、IgA為主的抗體,參與抗細(xì)菌感染的黏膜免疫應(yīng)答，可產(chǎn)生自身抗體；不發(fā)生類別轉(zhuǎn)換和記憶；易發(fā)生交叉反應(yīng)；天然抗體的主要產(chǎn)生細(xì)胞。6CD5-,sIgM+,sIgD＋，通常所指的B細(xì)胞;占外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)的30％；主要位于周圍免疫器官的淋巴濾泡中；參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答。

B2細(xì)胞7MHCⅡmitogenreceptorB細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答的第一步是BCR對抗原（主要TD抗原，還有TI抗原）的特異識(shí)別及兩者的結(jié)合，啟動(dòng)B細(xì)胞激活信號(hào)；并在協(xié)同刺激分子產(chǎn)生的第二信號(hào)的作用下誘導(dǎo)B細(xì)胞激活、增殖、并分化為漿細(xì)胞或記憶細(xì)胞。91212CD40/CD40LB1細(xì)胞B2細(xì)胞Th細(xì)胞TI-1抗原TD抗原

TI與TD抗原CD4第一節(jié)B細(xì)胞對TD抗原的免疫應(yīng)答一、B細(xì)胞對TD抗原的識(shí)別BCR是B細(xì)胞識(shí)別特異性抗原的受體。BCR識(shí)別抗原對B細(xì)胞的激活有兩個(gè)相互關(guān)聯(lián)的作用：BCR特異性結(jié)合抗原，產(chǎn)生B細(xì)胞活化的第一信號(hào)；B細(xì)胞內(nèi)化與其BCR結(jié)合的抗原，并進(jìn)行加工處理，形成抗原肽-MHCⅡ類分子復(fù)合物，提呈給抗原特異性Th細(xì)胞識(shí)別，而活化的Th細(xì)胞通過表達(dá)的CD40L與B細(xì)胞上CD40結(jié)合，又可提供B細(xì)胞活化的第二信號(hào)。BCR識(shí)別抗原的作用：BCR特異性結(jié)合抗原，產(chǎn)生B細(xì)胞活化的第一信號(hào)；B細(xì)胞內(nèi)化、加工處理所結(jié)合的抗原，形成抗原肽-MHCⅡ類分子復(fù)合物，提呈給抗原特異性Th細(xì)胞，活化的Th又可提供B細(xì)胞活化的第二信號(hào)。BCR識(shí)別抗原的特點(diǎn)：BCR不僅識(shí)別蛋白質(zhì)抗原，還能識(shí)別多肽、核酸、多糖類、脂類和小分子化合物；BCR可特異性識(shí)別完整抗原的天然構(gòu)象，或識(shí)別抗原降解所暴露的表位的空間構(gòu)象；BCR識(shí)別的抗原無需經(jīng)APC的加工和處理，也無MHC限制性。二、B細(xì)胞活化需要的信號(hào)（一）B細(xì)胞活化的第一信號(hào)1、第一活化信號(hào)經(jīng)由Igα/Igβ傳導(dǎo)入胞內(nèi)BCR被多價(jià)抗原交聯(lián)后，活化Blk、Fyn或Lyn等酪氨酸激酶后Igα/Igβ胞質(zhì)區(qū)的ITAM模體中的酪氨酸磷酸化，募集并活化Syk，進(jìn)而活化細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，激活轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB,AP-1和NFAT等），參與并調(diào)控B細(xì)胞激活、增殖相關(guān)基因的表達(dá)。161、BCR識(shí)別抗原，Igа和Igβ傳遞信號(hào)：其ITAM活化，招募Syk，活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。（一）第一信號(hào)17活性封閉B細(xì)胞活化的雙信號(hào)模型沒有Th細(xì)胞的幫助IFN-γ,IL-4,IL-5第2信號(hào)ThB第1信號(hào)第1信號(hào)BBCR/抗原活化CD40/CD40L2、B細(xì)胞活化中共受體的作用CD21能識(shí)別結(jié)合于抗原的補(bǔ)體成分C3d；CD19向胞內(nèi)傳遞信號(hào)；CD81連接CD19和CD21，穩(wěn)定CD19/CD21/CD81復(fù)合物；CD19分子傳導(dǎo)的信號(hào)提高了B細(xì)胞對抗原刺激的敏感性。PPPBCRCD79aCD79bC3dCD21CD19CD81抗原相關(guān)激酶激活下游激酶Ｂ細(xì)胞共受體在Ｂ細(xì)胞活化中的作用加強(qiáng)BCR復(fù)合物轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號(hào)（二）B細(xì)胞活化的第二信號(hào)B細(xì)胞的第二活化信號(hào)也是由多種黏附分子對的相互作用所提供，其中最重要的是CD40/CD40L。CD40主要表達(dá)在B細(xì)胞以及單核細(xì)胞和DC表面；CD40L主要表達(dá)在活化的CD4＋T細(xì)胞和肥大細(xì)胞的表面。CD40L與B細(xì)胞表面表達(dá)的CD40相互作用，向B細(xì)胞傳遞活化的第二信號(hào)。（二）

B細(xì)胞活化的第二信號(hào)22（三）T、B細(xì)胞相互作用與B細(xì)胞免疫應(yīng)答B(yǎng)細(xì)胞對TD抗原的應(yīng)答需要T細(xì)胞的輔助，這一協(xié)助需要T、B細(xì)胞間的相互作用來完成。一方面，B細(xì)胞可以作為APC活化T細(xì)胞；另一方面，活化的T細(xì)胞可以提供B細(xì)胞活化的第二信號(hào)，并分泌多種細(xì)胞因子協(xié)助B細(xì)胞的進(jìn)一步活分化。三、B細(xì)胞的增殖和終末分化被TD抗原誘導(dǎo)活化的B細(xì)胞迅速進(jìn)入細(xì)胞周期，大量增殖，并進(jìn)一步分化，最終形成漿細(xì)胞和記憶性B細(xì)胞。在B細(xì)胞激活、增殖與終末分化過程中，均需Th細(xì)胞的輔助?；罨腡h細(xì)胞能分泌多種細(xì)胞因子，作用于B細(xì)胞。不同的細(xì)胞因子在誘導(dǎo)B細(xì)胞的增殖、分化中發(fā)揮著不同的作用。四、B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化成熟在外周淋巴器官的T細(xì)胞區(qū)激活的部分B細(xì)胞進(jìn)入初級(jí)淋巴小結(jié)，分裂增殖，形成生發(fā)中心（抗原刺激后一周左右）。生發(fā)中心中絕大多數(shù)B細(xì)胞發(fā)生凋亡，部分B細(xì)胞在抗原刺激和T細(xì)胞輔助下繼續(xù)分化發(fā)育，在生發(fā)中心中完成Ig親合力成熟及類別轉(zhuǎn)換，最終形成漿細(xì)胞及記憶性B細(xì)胞。33生發(fā)中心漿細(xì)胞B記憶細(xì)胞暗區(qū)明區(qū)樹突細(xì)胞初級(jí)淋巴小結(jié)早期生發(fā)中心生發(fā)中心B細(xì)胞活化，淋巴小結(jié)成為生發(fā)中心。明區(qū)：較多的網(wǎng)狀細(xì)胞、M?、FDC；暗區(qū)：淋巴母細(xì)胞。B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化成熟（一）體細(xì)胞高頻突變和Ig親合力成熟在抗原的誘導(dǎo)下，分裂中的生發(fā)中心母細(xì)胞的突變頻率增大，主要是點(diǎn)突變，常發(fā)生在編碼IgV區(qū)中CDR的核苷酸序列易發(fā)生突變，稱為體細(xì)胞高頻突變。即生發(fā)中心淋巴母細(xì)胞的輕鏈和重鏈V基因發(fā)生的高頻率點(diǎn)突變。高頻突變的結(jié)果產(chǎn)生多種不同親和力的BCR，只有表達(dá)高親和力BCR的B細(xì)胞，才能有效地結(jié)合抗原，被抗原選擇出來，在Th細(xì)胞的輔助下分化增殖，產(chǎn)生高親和力的Ig，稱之抗體親和力成熟。在B細(xì)胞擴(kuò)增過程中，由于Ig基因V（D）J的高頻突變，使得宿主體內(nèi)的抗原特異性抗體與抗原的親和力隨著時(shí)間推移而逐漸增高的現(xiàn)象。37親和力成熟的機(jī)制（1）DNA復(fù)制中，Ig基因V（D）J外顯子的超高頻點(diǎn)變；（2）抗原驅(qū)動(dòng)的選擇：B細(xì)胞增殖依賴于抗原刺激，親和力成熟程度與抗原量成負(fù)相關(guān)；（3）具有較高親和力受體的突變克隆的擴(kuò)增。（二）Ig的類別轉(zhuǎn)換Ｂ細(xì)胞在IgV區(qū)基因重排完成后，其子代細(xì)胞均表達(dá)同一個(gè)IgV區(qū)基因，但I(xiàn)gC區(qū)基因的表達(dá)在子代細(xì)胞受抗原刺激而成熟并增殖的過程中是可變的。在B淋巴細(xì)胞的擴(kuò)增過程中，其所合成Ig的重鏈恒定區(qū)發(fā)生改變，但可變區(qū)和輕鏈不變，從而保持抗原特異性不變的現(xiàn)象。每個(gè)B細(xì)胞開始時(shí)一般均表達(dá)IgM，在免疫應(yīng)答中首先分泌IgM，但隨后可表達(dá)IgG、IgA、或IgE，而其IgV區(qū)不發(fā)生改變，這種V區(qū)相同而Ig類別發(fā)生變化的過程稱為Ig的類別轉(zhuǎn)換或同種型轉(zhuǎn)換。機(jī)制：Ig基因二次重排。40（二）Ig的類別轉(zhuǎn)換Ig的類別轉(zhuǎn)換在抗原誘導(dǎo)下發(fā)生，而Th細(xì)胞分泌的多種細(xì)胞因子則直接調(diào)節(jié)Ig類別的轉(zhuǎn)換。Ig類別轉(zhuǎn)換（三）漿細(xì)胞的形成漿細(xì)胞又稱抗體形成細(xì)胞，是B細(xì)胞分化的終末細(xì)胞。漿細(xì)胞的主要特點(diǎn)是能夠分泌大量抗體；不能再與抗原起反應(yīng)；失去了與Th細(xì)胞相互作用的能力，因漿細(xì)胞表面不再表達(dá)BCR和MHCⅡ類分子。44（三）漿細(xì)胞的形成

（四）記憶性B細(xì)胞的產(chǎn)生生發(fā)中心中存活下來的B細(xì)胞，或分化發(fā)育成漿細(xì)胞，或成為記憶性B細(xì)胞。大部分記憶性B細(xì)胞離開生發(fā)中心進(jìn)入血液參與再循環(huán)。記憶性B細(xì)胞不產(chǎn)生Ig，但再次與同一抗原相遇時(shí)可迅速活化，產(chǎn)生大量抗原特異性的Ig。記憶性B細(xì)胞為長壽細(xì)胞。46四、記憶性B細(xì)胞的產(chǎn)生生發(fā)中心的B細(xì)胞絕大多數(shù)發(fā)生凋亡，存活下來的分化發(fā)育為漿細(xì)胞或Bm，Bm離開生發(fā)中心，進(jìn)入血液，參與再循環(huán)。不產(chǎn)生Ig，再次遇到同一抗原，可迅速活化，產(chǎn)生大量抗原特異性Ab。Th

B7MHC-IITCR

CD4

ICAMLFA-1APCThThBCD40LCD40分泌細(xì)胞因子ThBBBTh細(xì)胞活化、增殖B細(xì)胞擴(kuò)增漿細(xì)胞BCR抗原TD抗原誘導(dǎo)體液免疫應(yīng)答的過程Bm

CD28第二節(jié)B細(xì)胞對TI抗原的免疫應(yīng)答某些抗原，如細(xì)菌多糖、多聚蛋白質(zhì)及脂多糖等，能激活初始B細(xì)胞，而無需Th細(xì)胞的輔助，稱為胸腺非依賴性抗原（TI-Ag）?？烧T導(dǎo)抗體產(chǎn)生，而不引起T細(xì)胞應(yīng)答。根據(jù)激活B細(xì)胞方式的不同，TI抗原又可分為TI-1抗原和TI-2抗原兩類。一、B細(xì)胞對TI-1抗原發(fā)生的應(yīng)答TI-1抗原不僅能與BCR能結(jié)合，還能通過其絲裂原成分與B細(xì)胞上的絲裂原受體結(jié)合，引起B(yǎng)細(xì)胞的增殖和分化，故TI-1抗原又常被稱為B細(xì)胞絲裂原，如LPS。成熟或不成熟的B細(xì)胞均可被TI-1抗原激活，誘導(dǎo)產(chǎn)生低親和力的IgM。LPS

LPS受體多效價(jià)抗原TI-1和

TI-2抗原

TI-1抗原

TI-2抗原

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)B細(xì)胞高濃度TI-1抗原經(jīng)絲裂原受體與B細(xì)胞結(jié)合，誘導(dǎo)多克隆B細(xì)胞增殖和分化；低濃度TI-1抗原能激活抗原特異性B細(xì)胞。因無需Th細(xì)胞預(yù)先致敏與克隆擴(kuò)增，故機(jī)體對TI-1抗原刺激所產(chǎn)生的應(yīng)答發(fā)生較早，這在抗某些胞外病原體感染中發(fā)揮重要作用。高濃度ＴＩ－１抗原ＴＩ－１抗原誘導(dǎo)Ｂ細(xì)胞的激活（１）低濃度ＴＩ－１抗原ＴＩ－１抗原誘導(dǎo)Ｂ細(xì)胞的激活（２）二、B細(xì)胞對TI-2抗原發(fā)生的應(yīng)答TI-2抗原多為細(xì)菌胞壁與莢膜多糖，具有高度重復(fù)