口服降糖藥物的應(yīng)用2型糖尿病的發(fā)生的基本環(huán)節(jié)

胰島素分泌缺陷胰島素生物作用障礙胰島素抵抗肝糖產(chǎn)生胰島素分泌餐后血糖空腹血糖IGT

ClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000糖尿病微血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥

2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展過程中各種病理生理異常的演變糖尿病發(fā)生NGT口服治療糖尿病藥物分類磺脲類——第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲第二代：格列本脲，格列奇特格列吡嗪，格列喹酮第三代：格列美脲非磺脲類胰島素促分泌劑——瑞格列奈，那格列奈雙胍類——苯乙雙胍，二甲雙胍糖苷酶抑制劑:阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇胰島素增敏劑——噻唑烷二酮類羅格列酮，吡格列酮研發(fā)中的藥物各類口服降糖藥的作用部位↑非磺脲類↑磺脲類胰腺胰島素分泌受損↓

糖苷酶抑制劑腸道高血糖↑HGP肝臟↓葡萄糖攝取肌肉脂肪↓二甲雙胍±噻唑烷二酮類↑二甲雙胍↑噻唑烷二酮類口服降糖藥物單藥治療降低糖化血紅蛋白

(隨機(jī)對(duì)照研究)磺脲類 0.9-2.5%二甲雙胍 0.8-3.0%α-糖苷酶抑制劑 0.4-1.3%噻唑烷二酮 1.1-1.6%非磺脲類胰島素促泌劑

(瑞格列奈) 1.7-1.9%

(那格列奈) 0.6- 1.0%StevenVetal.SouthernMedicalJournal2005,3(18);363-371口服降糖藥適應(yīng)證用于治療2型糖尿病飲食控制及運(yùn)動(dòng)治療，血糖控制不達(dá)標(biāo)者2型糖尿病控制目標(biāo)（亞太地區(qū)-中國(guó)）血糖(mmol/L)HbA1c(%)血壓(mmHg)BMI(kg/m2)TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(calculated)空腹：

4.4–6.1≤7.0>7.0

非空腹：4.4–8.0≤10.0>10.0<6.56.5–7.5>7.5

<130/80>130/80–≥140/90<140/90

男性：<25

<27≥27女性：<24

<26≥26<4.5≥4.5≥6.0>1.11.1–0.9<0.9

<1.5<2.2≥2.2

<2.5（3.0）

2.5–4.0>4.0理想尚可差口服藥的選擇原則療效（餐后血糖、空腹血糖、HbA1c）安全性（低血糖發(fā)生率低、肝腎副作用小）依從性（服藥的方便性）個(gè)體化（合理選擇病人）磺脲類藥物磺脲類藥物作用機(jī)理刺激胰島b細(xì)胞分泌胰島素 可與b細(xì)胞膜上的SU受體特異性結(jié)合關(guān)閉K+通道，使膜電位改變開啟Ca2+通道，細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高，促使胰島素分泌部分磺脲類藥物有外周作用 減輕肝臟胰島素抵抗 減輕肌肉組織胰島素抵抗ATP敏感性鉀離子通道的結(jié)構(gòu)SURx和Kir6.x按4:4構(gòu)成四聚體的功能單位（SURx/Kir6.x）×4

生理狀態(tài)下葡萄糖刺激

胰島素釋放的模式葡萄糖葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代謝信號(hào)ATPADPK+ATP去極化鈣內(nèi)流胰島素分泌分泌顆粒鈣內(nèi)流常用磺脲類藥物的臨床特點(diǎn)磺脲類藥物的不良反應(yīng)磺脲類主要不良反應(yīng)為低血糖（最常見的為格列本脲）

—老年人慎用，個(gè)體差異較大體重增加（高胰島素血癥）磺脲類藥物－總結(jié)適用于b細(xì)胞功能尚存的2型糖尿病患者臨床應(yīng)用時(shí)根據(jù)每種藥物的特點(diǎn)選擇主要不良反應(yīng)為低血糖，尤以格列苯脲多見腎功能不全的患者大多數(shù)藥物禁忌使用－孚來迪沒有腎功能不全的禁忌癥非磺脲類胰島素促泌劑

瑞格列奈 那格列奈胰島素促泌劑藥物受體那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲類藥物受體磺脲類藥物受體去極化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2瑞格列奈療效Goldberg;1998DiabetesCare;21，1897－1903

瑞格列奈–

降低餐后血糖5.7mmol/l

瑞格列奈–

降低空腹血糖4.1mmol/l

瑞格列奈–

降低HbA1c1.8%-2.5-2-1.5-1-0.50HbA1c(%)

二甲雙胍 瑞格列奈格列吡嗪a糖苷酶抑制劑

曲格列酮

瑞格列奈療效與其他藥物比較PrescribingInformationdatafromAmericanFoodandDrugAdministration(FDA)胰島素促泌劑的代謝途徑孚來迪EurJClinPharmacol2001;57:147-152.孚來迪

-腎功能不全時(shí)可安全使用92%

經(jīng)糞膽途徑排出，不加重腎臟負(fù)擔(dān)，無因腎功能不全引起的藥物蓄積歐洲藥物評(píng)審委員會(huì)去除了瑞格列奈

“腎功能不全”的藥物禁忌癥，使瑞格列奈成為“腎功能不全”的2型糖尿病患者的首選用藥瑞格列奈的不良反應(yīng)

瑞格列奈主要的副作用為輕度低血糖,通過給碳水化合物較容易糾正Metaanalysisbasedon4oneyearcomparative,doubleblindstudies0*瑞格列奈vs.磺脲類:p<0.030.511.522.533.54瑞格列奈格列苯脲格列齊特格列吡嗪磺脲類

聯(lián)合用藥*發(fā)生低血糖的比率(%)瑞格列奈與磺脲類藥物

發(fā)生低血糖相對(duì)危險(xiǎn)性的比較瑞格列奈的特點(diǎn)（與磺脲類的差別）作用更快、持續(xù)時(shí)間更短促進(jìn)餐后早期胰島素分泌的作用更顯著，更符合生理控制餐后高血糖的效果更好低血糖發(fā)生率更低在腎功能不全患者可以安全使用瑞格列奈具有良好的劑量依賴性100250200150090min6030I孚來迪與安慰劑相比對(duì)胰島素的刺激%0.5mg1.0mg2.0mg4.0mgPLACEBO餐時(shí)口服孚來迪Owensetal,1999Diabetes;48(suppl.1)推薦起始劑量(單獨(dú)或聯(lián)用)，餐前即刻服用最大劑量:4mg/次,16mg/日0.5mga.c.至以往曾使用口服降糖藥或HbA1c

8%4.0mga.c.瑞格列奈劑量及用法雙胍類藥物種類二甲雙胍苯乙雙胍作用機(jī)理尚未完全闡明，包括減少肝臟葡萄糖的輸出促進(jìn)外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化減少小腸葡萄糖的吸收雙胍類藥物作用機(jī)制減少胰島素分泌負(fù)擔(dān)減少肝糖輸出控制血糖增加肌肉葡萄糖攝取肌肉胰腺肝臟AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994二甲雙胍活化AMPK系統(tǒng)二甲雙胍作用對(duì)AMP活化的蛋白激酶的影響。

ZhouG,MyersR,LiY,ChenY,ShenX,Fenyk-MelodyJ,WuM,VentreJ,DoebberT,FujiiN,MusiN,HirshmanMF,GoodyearLJ,MollerDE.JClinInvest.2001降糖藥二甲雙胍通過非腺嘌呤核苷酸機(jī)制活化AMP活化的蛋白激酶級(jí)聯(lián)作用。HawleySA,GadallaAE,OlsenGS,HardieDG.Diabetes.2002

二甲雙胍增加2型糖尿病患者骨骼肌的AMP-活化的蛋白激酶活性。MusiN,HirshmanMF,NygrenJ,SvanfeldtM,BavenholmP,RooyackersO,ZhouG,WilliamsonJM,LjunqvistO,EfendicS,MollerDE,ThorellA,GoodyearLJ.Diabetes.2002

降糖藥羅格列酮和二甲雙胍通過不同的信號(hào)途徑刺激AMP-活化的蛋白激酶。FryerLG,Parbu-PatelA,CarlingDJBiolChem.2002

當(dāng)ATP減少時(shí)，AMPK一方面通過抑制糖原、脂肪和膽固醇的合成,減少ATP的利用 另一方面,通過促進(jìn)脂肪酸氧化、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)等,增加ATP的產(chǎn)生二甲雙胍藥代動(dòng)力學(xué)攝取6小時(shí)內(nèi)，從小腸吸收達(dá)峰時(shí)間為1－2小時(shí)半衰期為4－8小時(shí)從腎臟中清除二甲雙胍劑量二甲雙胍常用劑量1.5-2.0g/day；最大劑量2.5g/day二甲雙胍緩釋片：起始劑量500mg/day,最大劑量2000mg/day雙胍類藥物不良反應(yīng)常見有消化道反應(yīng) 惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉乳酸性酸中毒 多發(fā)于老年人，缺氧，心肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意服用苯乙雙胍的患者相對(duì)多見雙胍類藥物－總結(jié)由于其作用特點(diǎn)，故不增高血胰島素水平，不增加體重，臨床適用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙雙胍相對(duì)多見，二甲雙胍在治療劑量使用時(shí)少見單獨(dú)使用不會(huì)引起低血糖噻唑烷二酮類

羅格列酮

吡格列