第九章非孟德爾遺傳第一節(jié)非孟德爾遺傳現象非孟德爾遺傳大體上包括4部分內容：母體效應（maternaleffect）劑量補償效應（dosagecompensation）基因組印跡（genomicimprinting）核外遺傳（extranuclearinheritance）分類及區(qū)別母體效應、劑量補償效應和基因組印跡3種非孟德爾遺傳是細胞核染色體基因作用的結果。劑量補償效應和基因組印跡也稱為表遺傳學（epigenetics）。核外遺傳是指位于細胞質中線粒體、葉綠體、質體及其他細胞質微粒上的基因控制的遺傳作用模式。孟德爾遺傳由孟德爾基因（遺傳方式符合孟德爾定律）控制的性狀，其正交和反交子代性狀表現總是趨于一致，稱為孟德爾遺傳。如：豌豆的7對性狀的遺傳等非孟德爾遺傳正交和反交子代性狀表現不一致，或只現父本性狀（或只表現母本性狀），或表現了雙親性狀而不符合孟德爾遺傳定律的基因比例，稱為非孟德爾遺傳。母系遺傳由核外基因控制的性狀，其遺傳方式不服從孟德爾定律，正交和反交子代性狀總是表現母本性狀的特征，稱為母系遺傳（maternalinheritance）。如：紫茉莉的母系遺傳第二節(jié)母體效應1924年，波意可特(A.E.Boycott)和代維(C.Diver)報道錐實螺螺殼表現“延遲”的孟德爾式遺傳。斯圖蒂文特(A.H.Stutevant)指出錐實螺螺殼的旋向由卵細胞質決定,因而是由母體的基因型所控制的,這是遺傳學中發(fā)現的首例“母體效應”。母性效應（maternaleffect）又稱為母性影響，是指子代某一性狀的表現由母體的核基因型或積累在卵子中的核基因的產物所決定，而不受本身基因型的支配，從而導致子代表型與母本表型相同的現象。母體效應的分類一、短暫的母性影響歐洲麥粉蛾幼蟲的膚色、成蟲復眼顏色的遺傳二、持久的母性影響椎實螺外殼旋轉方向的遺傳一、麥粉蛾的遺傳正反交效果不一致，不符合孟德爾定律的遺傳模式。二、椎實螺的遺傳椎實螺是一種♀、♂同體的軟體動物，每一個體又能同時產生卵子和精子，但一般通過異體受精進行繁殖?！嘧祵嵚菁纯蛇M行異體雜交、又可單獨進行個體的自體受精。椎實螺外殼的旋轉方向有左旋和右旋之分，屬于一對相對性狀。原因：椎實螺外殼旋轉方向是由受精卵分裂時紡錘體分裂方向決定的，并由受精前的母體基因型決定。右旋──受精卵紡錘體向中線右側分裂；左旋──受精卵紡錘體向中線左側分裂?！嗄阁w基因型→→受精卵紡錘體分裂方向→→椎實螺外殼旋轉方向。是由受精前母體卵細胞狀態(tài)決定子代性狀的，也稱為前定作用或延遲遺傳，是細胞核遺傳。短暫的母性影響——只影響子代個體的幼齡期；持久的母性影響——影響子代個體終身。第三節(jié)劑量補償效應真核生物的異染色質高度凝聚，不具轉錄活性。在哺乳動物中，細胞質中的某些調節(jié)因子能使兩條X染色體中的一條異染色質化。只有一條X染色體具有活性，這樣就使得雌、雄動物之間雖然X染色體的數量不同，但X染色體上基因產物的劑量是平衡的，這個過程就稱為劑量補償。1949年，MurrayBarr首先在雌貓細胞核中觀察到了高度凝聚的X染色體，而在雄貓中未發(fā)現這一現象。因此，將XX個體中失活的那條X染色體命名為巴氏小體（Barrbody)。Stainedsexchromatininthenucleiofhumancellsshowingthefemale-indicativeBarrbody(brightspot)andthemale-indicativeYbody(brightspot)

BarrbodyinepidermalspinouscelllayernuclearappendageinwhitebloodcellsLeft:Barrbody(arrows)intheepidermalspinouscelllayerRight:Nuclearappendage("drumstick")identifiedbyarrowinwhitebloodcells.(Reproduced,withpermission,fromGrumbachMM,BarrML:Cytologictestsofchromosomalsexinrelationtosexanomaliesinman.RecentProgHormRes1958:14:255.)XinactivationandthetortoiseshellcatCalicocatX連鎖的B基因控制黑色毛斑，b基因控制橙色毛皮。三色貓大多數是B和b基因的嵌合的雌性貓。患病的雄貓不能生育，有多余的X染色體(XXY，XXXY等)XXXXY，Klinefelter’ssyndromeXYYkaryotypeDownsyndrome第四節(jié)基因組印跡或稱親本印跡（parentimprinting）是指基因組在傳遞遺傳信息的過程中，通過基因組的化學修飾（DNA的甲基化；組蛋白的甲基化、乙?；⒘姿峄?、泛素化等）而使基因或DNA片段被標識的過程。From：《Genomic

ImprintingMethodsandProtocols》特點基因組印跡依靠單親傳遞某種性狀的遺傳信息，被印跡的基因會隨著其來自父源或母源而表現不同，即源自雙親的兩個等位基因中一個不表達或表達很弱。不遵循孟德爾定律，是一種典型的非孟德爾遺傳，正反交結果不同。小鼠中發(fā)現的印跡基因及遺傳模式基因遺傳模式基因功能Igf2H19Igf2rInsulin-2GnasRasgrf1Peg3/Pw1其他……父系遺傳母系遺傳母系遺傳父系遺傳父系遺傳父系遺傳父系遺傳類胰島素生長因子2不翻譯的RNA類胰島素生長因子2受體胰島素GaGTP交換蛋白NF-κB調節(jié)Igf2基因突變導致矮小型小鼠的遺傳正交Igf-2Igf-2Igf-2mIgf-2mIgf-2Igf-2Igf-2mIgf-2m反交♂♂♀♀正常小鼠矮小型小鼠矮小型小鼠矮小型小鼠正常小鼠正常小鼠Igf-2mIgf-2Igf-2Igf-2m由正反交實驗可以看出：①印跡基因的正反交結果不一致、不符合孟德爾定律②小鼠Igf-2基因總是母本來源的等位基因被印跡，父本來源的等位基因表達，因此是母本印跡③基因印跡使基因的表達受到抑制，導致被印跡的基因的生物功能的喪失?；蛴≯E過程的三個階段1、印跡的形成印跡形成于成熟配子，并持續(xù)到出生后。2、印記的維持3、印記的去除印記的去除過程是發(fā)生在原始生殖細胞的早期階段。印跡維持基因印跡過程的三個階段Igf-2mIgf-2Igf-2mIgf-2合子囊胚受精印跡去除印跡形成基因組印跡的機制配子在形成過程中，DNA產生的甲基化、核組蛋白產生的乙?；?、磷酸化和泛素化等修飾，使基因的表達模式發(fā)生了改變。如：DNA甲基化修飾可阻止基因的轉錄?！坝纺[的年輕人”狄更斯小說《匹克威克外傳》書中描述過一個肥胖、紅光滿面但又常處于困倦狀態(tài)的男孩，后來這孩子又被形容成“臃腫的年輕人”，其胃口如蟒蛇般大……普拉德－威利綜合癥（PWS）狄更斯所描繪的肥胖、臃腫、嗜睡、好吃等行為特征與1956年普拉德和威利醫(yī)生撰文描述的甚為相似——一群小個子肥胖孩子，外生殖器發(fā)育不良，脊柱側彎，嬰兒期因肌張力低下常需人工喂養(yǎng)，生長遲緩。1972年，此病被正式命名為普拉德－威利綜合癥（PWS）。據國外統(tǒng)計，PWS的發(fā)病率約為1/15,000“一個學習差的小個子肥胖兒童”中山醫(yī)學院醫(yī)學遺傳學研究室接待了一位由附屬醫(yī)院兒科介紹來的病人，臨床醫(yī)生懷疑其為PWS?；颊吣赣H介紹：她的兒子現年8歲半，讀小學一年級，學習非常差，各科成績總是班上的倒數第一名，吃的多，個子矮胖、嚴重超重。這位母親多年來一直覺得自己的兒子智力明顯落后，近幾年帶著兒子到處求醫(yī)，一直沒有明確診斷。經過詢問還得知，患兒出生后哭聲微弱，無力吸食母親的奶水，是靠人工輔助喂養(yǎng)長大的，生長發(fā)育較同齡兒童慢，但到兩三歲后，胃口奇佳，食量大增過度肥胖，個子卻較矮小。對患兒進行了基本體格檢查，發(fā)現有隱睪，陰莖明顯短小，講話不夠清晰，當被問及“1加1等于幾”、“2加2等于幾”時全部回答錯誤。家庭調查顯示，患兒父母表現正常，非近親結婚，家族中也沒有類似癥狀的病人。最后，經特異的DNA單體型分析和甲基化特異性PCR檢測，該患兒被確診為缺失型普拉德－威利綜合癥。Prader-WillipatientAngelmanpatient

安格爾曼綜合征病人以重度精神發(fā)育障礙、步態(tài)失調和發(fā)作性大笑為主要臨床癥狀。Prader-Willipatientandchromosome15q11-q13deletion1515

del(15)1011121421242610111214212426ASPW缺失原因PWS是一種遺傳性綜合征，影響神經及內分泌系統(tǒng)患者最明顯的病理特征是過度肥胖和不同程度的智力低下。少數嚴重智障或智力基本正常。后期并發(fā)癥包括高血壓、心血管病變及糖尿病。原因至今已明確多種不同的分子缺陷均可導致PWS的發(fā)生如上述的15q11-q13缺失、該區(qū)域內印記中心突變以及母源15號染色體單親二倍體（UPD）等。PWS、AS產生的遺傳機制AS基因為母本表達、父本印跡PW基因為為父本表達、母本印跡10111214212426ASPW10111214212426缺失PWS、AS產生的遺傳機制ASPWASPWASPWASPWASPWPWS綜合征ASPWAS綜合征PWS、AS綜合征ASPW表遺傳學介紹Epigenetics:TheScienceOfChange

EnvironmentalHealthPerspectivesVolume114,Number3,March2006

表遺傳主要研究非DNA序列變化引起的可遺傳的基因表達調控變化。染色質結構對基因表達的調控主要是通過DNA甲基化修飾和組蛋白翻譯后修飾進行的。這些組蛋白修飾是位點特異性的，一起構成了所謂的“組蛋白密碼”。Eccleston,A.,etal.,Epigenetics.Nature,2007.447(7143):p.395-395.Jenuwein,T.andC.D.Allis,Translatingthehistonecode.Science,2001.293(5532):p.1074-1080.組蛋白修飾與基因調控組蛋白基因表達調控區(qū)域乙?；黾优c轉錄活化相關，而組蛋白甲基化基本發(fā)生在異染色質轉錄沉默區(qū)域，但是組蛋白H3K4的甲基化也經常發(fā)生在染色質轉錄活躍區(qū)域。與此相反的是，H3K9的甲基化通常會導致轉錄抑制，這種甲基化會抑制H3尾部幾個賴氨酸的乙?；鳫3K4的甲基化會促進H3的乙?；?。Wang,H.B.,etal.,PurificationandfunctionalcharacterizationofahistoneH3-lysine4-specificmethyltransferase.MolecularCell,2001.8(6):p.1207-1217.OneEpigeneticMechanismforrepressingtranscriptionEpigenomea.Igf-2基因調控區(qū)突變與豬的育種父源表達的印跡基因Igf-2等對肌肉量有顯著影響，只有來自父本的Igf-2基因才能在子代中表達。

CarineNezer等發(fā)現在豬的Igf-2位點一個G→A（相應于人Igf-2

基因第2外顯子）的點突變可以影響豬的生長性能、瘦肉率和脂肪沉積。

Anne-SophieVanLaere等發(fā)現，豬IGF2調節(jié)區(qū)的突變可以產生影響肌肉生長的QTL，并證明這個QTL是由IGF2第3內含子上的一個單堿基替代所形成的。由于這個突變出現在CpG島（印跡基因的差異甲基化區(qū)域）上，會使印跡狀態(tài)發(fā)生改變從而影響基因的表達調控。這個QTL對瘦肉率有15%~30%的影響，對背膘厚有10%~20%的影響b.孤雌生殖的小鼠Femininepedigree.Kaguya,namedforafairy-talegirlfoundinabambooshoot,isthefirstmammalbornwithoutageneticcontributionfromsperm.a,b,Parthenogeneticpupsatbirthwithnormalphenotypes.Ofthesethepupshowninagrewupanormaladultwithreproductivecompetence(seee),andthatinbwasusedforgeneexpressionanalysis.c,d,Growth-retardedparthenotesatday19.5ofgestation,whichdiedsoonafterthepupshownincandjustbeforethatind.i,SchematicrepresentationoftheH19–Igf2locusinH19wt,H19D13(ref.10)andH19D3(ref.18)mutants.Onlymaternalallelesofeachmutantareshown.TheH19D13mutantmicewereusedinthepresentstudyandtheH19D3mutantswereusedinourpreviousmanuscript.TheEcoRIfragment(210kbto250basepairs)containsthedifferentiallymethylatedregion.h,GenotypeanalysisbyPCRshowingtheparthenotescontaininganngalleleinwhichtheH19genewasdeletedwiththeneocassetteandanfgalleleofthewildtype.c.哺乳動物的表型突變現象1999年11月澳大利亞悉尼大學的MorganHD等利用基因型完全相同的小鼠進行自交實驗,這種小鼠它們的基因型雖然相同,但其毛色卻差異很大,從黃色到不同組合的雜色不等。實驗發(fā)現,新生小鼠的毛色基本上與雌鼠一致,而與雄鼠關系不大。黃色雌鼠后代的毛色多為黃色,雜色雌鼠的后代多為雜色,其表型分布完全不符合孟德爾遺傳分離和自由組合規(guī)律。該研究小組發(fā)現,小鼠毛色的差異取決于一段調節(jié)基因片段的甲基化程度,該片段位于毛色控制基因agouti的上游。本實驗結果表明,甲基化的DNA片段通過生殖細胞傳給了后代,這一表型變化并沒有改變DNA的序列。Apupofadifferentcolor.SupplementationofmaternaldietwithgenisteinandothercompoundsinducedalterationsinDNAmethylationthatwerereflectedinoffspringcoatcolorchanges.

image:RandyJirtled.EpigeneticsandDifferentAspectsofLifeEnvironment-organisminteractionManelEsteller,directorof