第四章手性藥物的制備技術(shù)1234⊙概述⊙外消旋體拆分⊙前手性原料制備手性藥物⊙利用手性源制備手性藥物內(nèi)容臨床藥物1850種天然和半合成藥物523種化學(xué)合成藥物1327種非手性6種手性517種非手性799種手性528種以單個(gè)對(duì)映體給藥509種以外消旋體給藥8種以單個(gè)對(duì)映體給藥61種以外消旋體給藥467種在分子水平上，生物系統(tǒng)是由生物大分子組成的手性環(huán)境。手性藥物對(duì)映體進(jìn)入生物體內(nèi)，將被手性環(huán)境作為不同的分子加以識(shí)別匹配。對(duì)映體在藥效學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)等方面均存在立體選擇性。各國(guó)藥政部門規(guī)定在申報(bào)具手性的新藥時(shí)，需同時(shí)呈報(bào)各對(duì)映體的藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)資料。如果兩對(duì)映體并存對(duì)藥物的藥效與毒性無(wú)明顯影響，才可考慮應(yīng)用消旋體，否則必須應(yīng)用單一的手性化合物。我國(guó)藥品管理法也已經(jīng)明確規(guī)定，對(duì)手性藥物必須研究光學(xué)活性純凈異構(gòu)體的藥代、藥效和毒理學(xué)性質(zhì)，擇優(yōu)進(jìn)行臨床研究和批準(zhǔn)上市。只停留在消旋體藥物的研究與開(kāi)發(fā)水平上，已不符合國(guó)際與國(guó)內(nèi)藥品法規(guī)的要求。近數(shù)十年來(lái)發(fā)現(xiàn)了許多特異性的催化劑，使不對(duì)稱有機(jī)合成蓬勃發(fā)展，能選擇性地導(dǎo)向一種對(duì)映體的產(chǎn)生；另外，隨著現(xiàn)代分析技術(shù)的進(jìn)步，手性分離方法也不斷涌現(xiàn)，技術(shù)上使供應(yīng)單一手性藥物成為可能。第一節(jié)概述1由于D/L構(gòu)型表示法與表示旋光方向的d和l容易混淆，且意義不甚明確，目前多限于糖和氨基酸的立體化學(xué)命名。對(duì)映體在對(duì)稱的環(huán)境中，物理化學(xué)性質(zhì)完全相同；但在非對(duì)稱的環(huán)境中，例如在偏振光中，對(duì)映體對(duì)偏振光面旋轉(zhuǎn)方向相反；在生物系統(tǒng)中與酶或受體相互作用時(shí)，由于蛋白質(zhì)分子的非對(duì)稱性，與對(duì)映體的識(shí)別方向和結(jié)合位點(diǎn)不同，導(dǎo)致生物活性的差異。非對(duì)映體之間，彼此屬于不同結(jié)構(gòu)的化合物，所以物理化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)均不相同。1850六、手性藥物與生物活性之間的關(guān)系1、手性藥物與受體2、手性藥物與生物活性之間的關(guān)系阿替洛爾（ER:12）普萘洛爾(ER:130)美托洛爾（ER:270）均以外消旋體給藥β受體拮抗劑（二）兩個(gè)異構(gòu)體有完全相反的藥理作用（三）一個(gè)異構(gòu)體有毒或有嚴(yán)重的副作用（四）兩個(gè)異構(gòu)體存在不同的性質(zhì)的活性，可開(kāi)發(fā)成兩個(gè)藥（五）兩個(gè)異構(gòu)體活性不同，合并用藥有利茚達(dá)立酮1234⊙概述⊙外消旋體拆分⊙前手性原料制備手性藥物⊙利用手性源制備手性藥物內(nèi)容第二節(jié)外消旋體混合物外消旋體化合物外銷旋固溶體具有一定光學(xué)純度的立體異構(gòu)體的純化分離精制其它方法得到的具有一定ee值的混合物。即兩種對(duì)映體的含量不等。MSSRR外消旋化合物外消旋混合物TTP107MM’對(duì)外消旋混合物，總是可以結(jié)晶得到兩個(gè)對(duì)映體。對(duì)外消旋化合物，則對(duì)起始組成有要求。當(dāng)兩個(gè)對(duì)映體組成在深紅色線區(qū)域內(nèi)時(shí)，無(wú)法純化，因?yàn)樵诋?dāng)組成處于該區(qū)域時(shí)，不同構(gòu)型的分子間作用力將大于同種構(gòu)型分子間的作用力，結(jié)晶只能得到等量共存的外消旋體。而在藍(lán)色線區(qū)域時(shí)，因同種構(gòu)型的分子間作用力大于不同構(gòu)型的分子間作用力，故結(jié)晶可得到某種純的對(duì)映體。非對(duì)映體結(jié)晶法(dl)-A+(l)-B(d)-A-(l)-B+(l)-A-(l)-Bn鹽p鹽溶解度差異變大(d)-A-(l)-B(l)-A-(l)B結(jié)晶離解(l)-B(d)-A(l)-B(l)-A外消旋酸與光學(xué)純的堿；外消旋堿與光學(xué)純的酸形成非對(duì)映體鹽，物理化學(xué)性質(zhì)差異增大，可方便分離得到兩種鹽，然后解離脫掉拆分劑（即光學(xué)純的堿或酸）。P108~112拆分劑的種類(D,L)-PG(+)-CAS+(L)-PG-(+)-CAS(D)-PG-(+)-CAS(D)-PG(+)-CAS(L)-PG(+)-CASracemizationOH-OH-(D,L)-苯甘氨酸兩個(gè)對(duì)映體分別與(+)-樟腦磺酸形成兩個(gè)非對(duì)映體鹽，結(jié)晶分離出兩個(gè)非對(duì)映體鹽后，分別水解回收再利用樟腦磺酸，與此同時(shí)分別得到苯甘氨酸的兩個(gè)對(duì)映體，其中(L)-苯甘氨酸外消旋化后再行拆分。苯甘氨酸(+)-樟腦磺酸p11