第一章緒論毒理學(xué)（Toxicology）：研究外源性化學(xué)物質(zhì)對生物機體的損害作用的學(xué)科(傳統(tǒng)定義)。當(dāng)代毒理學(xué)(modernToxicology)：研究全部外源因素（如化學(xué)、物理和生物因素）對生物體和生物系統(tǒng)的損害作用/有害效應(yīng)與機制，以及中毒的防止、診療和救治的科學(xué)。當(dāng)代毒理學(xué)的研究內(nèi)容：三大研究領(lǐng)域：描述毒理學(xué)(descriptivetoxicology)機制毒理學(xué)(mechanistictoxicology)管理毒理學(xué)(regulatorytoxicology)。描述毒理學(xué)工作者直接關(guān)注的是外源性物質(zhì)的毒性鑒定，以期為xx評價和管理法規(guī)與方法的制訂提供基礎(chǔ)資料。機制毒理學(xué)的研究重點旨在識別和理解外源和內(nèi)源因素對生物系統(tǒng)產(chǎn)生損害作用的細(xì)胞、生化和分子機制。管理毒理學(xué)根據(jù)描述毒理學(xué)和機制毒理學(xué)工作者提供的研究資料進行科學(xué)決策，協(xié)助政府部門制訂有關(guān)法規(guī)條例和管理方法并付諸實施，以確?；瘜W(xué)品、藥品、食品等進入市場足夠安全，達(dá)成保護人群健康的目的。毒理學(xué)研究辦法：動物實驗或體內(nèi)實驗、體外實驗、人體觀察和流行病學(xué)研究。毒理學(xué)應(yīng)用：xx評價、危險度評定、危險性管理與交流。毒理學(xué)替代法▲：“3Rs”法，即優(yōu)化實驗程序，提高實驗動物xx，減少或消除動物疼痛或痛苦的辦法；減少實驗動物使用數(shù)量并能實現(xiàn)預(yù)期研究目的的辦法，替代整體動物實驗的辦法，例如采用細(xì)胞、組織或特定的動物器官等進行的體外實驗，選用昆蟲等模型生物進行的體內(nèi)實驗，以及運用理化技術(shù)和計算模型預(yù)測獨行的辦法。第二章毒理學(xué)基本概念外源化學(xué)物(xenobiotics)：是在人類生活的外界環(huán)境中存在、可能與機體接觸并進入機體在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用的某些化學(xué)物質(zhì)，又稱為“外源生物活性物質(zhì)”。毒性（toxicity）：指化學(xué)物質(zhì)引發(fā)有害作用的固有能力。劑量相似時，對機體損害能力越大的化學(xué)物質(zhì)，毒性越高。相對于同一損害指標(biāo)，需要劑量越小的化學(xué)物質(zhì)，其毒性越大。毒效應(yīng)（toxiceffect）：又稱為毒作用，是化學(xué)物質(zhì)對生物體健康引發(fā)的有害作用。毒效應(yīng)是化學(xué)物質(zhì)或代謝產(chǎn)物在作用部位達(dá)成一定數(shù)量并停留一定時間，與組織大分子成分互相作用的成果。當(dāng)變化暴露條件時，毒效應(yīng)會對應(yīng)變化。中毒(poisoning)：是指生物體受到毒物作用而引發(fā)功效性或器質(zhì)性變化后出現(xiàn)的疾病狀態(tài)。毒性是一種能力，中毒是一種狀態(tài)，毒效應(yīng)是一種體現(xiàn)。毒物(poison)：是指在一定條件下，以較小劑量進入機體就能干擾正常的生化過程或生理功效，引發(fā)臨時的或xx的病理變化，甚至危及生命的化學(xué)物質(zhì)。損害作用（adverseeffect）：指影響機體行為的生物化學(xué)變化，功效紊亂或病理損害，或者減少對外界環(huán)境應(yīng)激的反映能力。非損害作用（non-adverseeffect）：機體發(fā)生的生物學(xué)變化應(yīng)在機體適應(yīng)代償能力范疇之內(nèi)，機體對其它外界不利因素影響的易感性也不應(yīng)增高。毒效應(yīng)譜（spectrumoftoxiceffects）：機體接觸外源化學(xué)物后，取決于外源化學(xué)物的性質(zhì)和劑量，可引發(fā)多個變化，稱為毒效應(yīng)譜，隨劑量增加能夠體現(xiàn)為：①機體對外源化學(xué)物的負(fù)荷增加；②意義不明的生理和生化變化；③亞臨床變化；④臨床中毒；⑤甚至死亡。毒效應(yīng)還涉及致癌、致突變、致畸胎作用。劑量（dose）：▲決定外源化學(xué)物對生物體損害作用的重要因素。分為：①暴露劑量：表達(dá)個人或人群暴露的物質(zhì)的量，此定義普遍合用于職業(yè)和環(huán)境暴露；實驗狀況下，動物的量被稱為予以劑量。暴露劑量又分為：潛在劑量和應(yīng)用劑量。機體實際攝入、吸入或應(yīng)用于皮膚的外源化學(xué)物的量直接與機體吸取屏障接觸可供吸取的量②內(nèi)劑量：為經(jīng)吸取到機體血流的外源化學(xué)物的量。③靶器官劑量：為發(fā)生損害作用部位的外源化學(xué)物的量，可更加好地反映劑量-效應(yīng)之間的聯(lián)系，也稱為達(dá)成劑量和生物有效劑量。與健康效應(yīng)機制聯(lián)系從低到高：潛在劑量，應(yīng)用劑量，內(nèi)計量，達(dá)成劑量，生物有效劑量。效應(yīng)：量反映（gradedresponse），表達(dá)暴露一定劑量外源化學(xué)物后造成的個體、器官或組織的生物學(xué)變化。此變化程度用計量單位表達(dá)，有強度和性質(zhì)的差別，可用某種測量數(shù)值表達(dá)。反映：質(zhì)反映（quantalresponse），指暴露某一化學(xué)物的群體中出現(xiàn)某種效應(yīng)的人體在群體中所占的比率，普通以百分率或比值表達(dá)，如死亡率、腫瘤發(fā)生率，其觀察成果只能以“有”或“無”、“異?！被颉罢！钡扔嫈?shù)資料來表達(dá)。劑量－效應(yīng)關(guān)系（dose-effectrelationship），現(xiàn)稱劑量-量反映關(guān)系（gradeddose-responserelationship）：表達(dá)化學(xué)物質(zhì)的劑量與個體中發(fā)生的量反映強度之間的關(guān)系。劑量-反映關(guān)系（dose-responserelationship），現(xiàn)稱劑量-質(zhì)反映關(guān)系（quantaldose-responserelationship）表達(dá)化學(xué)物質(zhì)的劑量與某一群體中質(zhì)反映發(fā)生率之間的關(guān)系。劑量-量反映關(guān)系和劑量-質(zhì)反映關(guān)系統(tǒng)稱為劑量-反映關(guān)系，是毒理學(xué)的重要概念。化學(xué)物質(zhì)的劑量越大，所致的量反映強度應(yīng)當(dāng)越大，或出現(xiàn)的質(zhì)反映發(fā)生率應(yīng)當(dāng)越高。劑量-反映關(guān)系是受試物與機體損傷之間存在因果關(guān)系的證據(jù)。選擇毒性（selectivetoxicity）：一種化學(xué)物質(zhì)只對某種生物產(chǎn)生損害作用，而對其它種類生物無害；或只對機體內(nèi)某一組織器官發(fā)揮毒性，而對其它組織器官不具毒作用。選擇性毒性產(chǎn)生的因素：（1）物種和細(xì)胞學(xué)差別（細(xì)菌、青霉素）（2）不同組織器官對化學(xué)物質(zhì)親和力的差別（百草枯、肺）（3）不同生物或組織器官對化學(xué)物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化過程的差別（磺胺類藥品的發(fā)明）（4）不同組織器官對化學(xué)物質(zhì)所致?lián)p害的修復(fù)能力的差別（肝、腎再生能力強，腦、神經(jīng)再生能力弱）靶器官(targetorgan)：外源化學(xué)物能夠直接發(fā)揮毒作用的器官就稱為該物質(zhì)的靶器官。特點：①一種毒物能夠有幾個靶器官，不同的毒物能夠作用于同一種或同幾個靶器官。②在同一靶器官產(chǎn)生相似毒效應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)，其作用機制可能不同。生物學(xué)標(biāo)志（biomarker）：又稱生物學(xué)標(biāo)記或生物學(xué)標(biāo)志物，是針對通過生物學(xué)屏障并進人組織或體液的化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物，以及它們引發(fā)的生物學(xué)效應(yīng)而采用的檢測指標(biāo)。普通把生物學(xué)標(biāo)志分為暴露標(biāo)志、效應(yīng)標(biāo)志和易感性標(biāo)志。絕對致死劑量或濃度（LD100或LC100）：指導(dǎo)起一組受試實驗動物全部死亡的最低劑量或濃度。半數(shù)致死劑量（medianlethaldose，LD50）：化學(xué)物質(zhì)引發(fā)二分之一受試對象出現(xiàn)死亡所需要的劑量，又稱致死中量。LD50是評價化學(xué)物質(zhì)急性毒性大小最重要的參數(shù)，也是對不同化學(xué)物質(zhì)進行急性毒性分級的基礎(chǔ)原則。化學(xué)物質(zhì)的急性毒性越大，其LD50的數(shù)值越小。最小致死劑量或濃度（MLD，LD01或MLC，LC01）：指一組受試實驗動物中，僅引發(fā)個別動物死亡的最小劑量或濃度。最大非致死劑量或濃度：（LD0，LC0）：指一組受試實驗動物中，不引發(fā)動物死亡的最大劑量或濃度。觀察到有害作用的最低水平（lowestobservedadverseeffectlevel，LOAEL）：在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物質(zhì)引發(fā)機體（人或?qū)嶒瀯游铮┬螒B(tài)、功效、生長、發(fā)育或壽命某種有害變化的最低劑量或濃度，此種有害變化與同一物種、品系的正常（對照）機體是能夠區(qū)別的。未觀察到有害作用的水平：（noobservedadverseeffectlevel，NOAEL）：在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種外源化學(xué)物不引發(fā)機體（人或?qū)嶒瀯游铮┌l(fā)生可檢測到的有害作用的最高劑量或濃度。觀察到作用的最低水平（lowestobservedeffectlevel，LOEL）：在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，與合適的對照機體比較，一種物質(zhì)引發(fā)機體某種非有害作用（如治療作用）的最低劑量或濃度。未觀察到有害作用的水平：（noobservedeffectlevel，NOEL）：在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，與合適的對照機體比較，一種物質(zhì)不引發(fā)機體任何作用（有害或者非有害）的最高劑量或濃度。閾值（threshold）：指一種物質(zhì)使機體（人或?qū)嶒瀯游铮╅_始發(fā)生xx的劑量或者濃度，即低于閾值時效應(yīng)不發(fā)生，而達(dá)成閾值效應(yīng)將發(fā)生。安全限值（safetylimitvalue）：指為保護人群健康，對某種環(huán)境因素（物理、化學(xué)和生物）的總攝入量的限制性量值或在生活和生產(chǎn)環(huán)境中多個介質(zhì)（空氣、水、食物、土壤等）中所規(guī)定的濃度和暴露事件的限制性量值，在低于該濃度和暴露時間內(nèi)，根據(jù)現(xiàn)有知識不會觀察到任何直接和（或）間接的有害作用。安全限值和暴露限值經(jīng)政府采用，即成為試試衛(wèi)生法規(guī)的技術(shù)規(guī)范、衛(wèi)生監(jiān)督和管理的法定根據(jù)。分為：①是基于健康的指導(dǎo)值，以單位體重體現(xiàn)②涉及具體的暴露條件和介質(zhì)，以單位環(huán)境介質(zhì)體現(xiàn)。毒作用帶（toxiceffectzone）：是表達(dá)化學(xué)物質(zhì)毒性和毒作用特點的重要參數(shù)之一，分為急性毒作用帶與慢性毒作用帶。急性毒作用帶（acutetoxiceffectzone,Zac）：為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表達(dá)為：Zac=LD50/LimacZac值小，闡明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到造成急性死亡的劑量范疇窄，引發(fā)死亡的危險性大；反之，則闡明引發(fā)死亡的危險性小。慢性毒作用帶（chronictoxiceffectzone,Zch）：為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，表達(dá)為：Zch=Limac/LimchZch值大，闡明Limac與Limch之間的劑量范疇大，由極輕微的毒效應(yīng)到較為明顯的中毒體現(xiàn)之間發(fā)生發(fā)展的過程較為隱匿，易被無視，故發(fā)生慢性中毒的危險性大；反之，則闡明發(fā)生慢性中毒的危險性小。毒效應(yīng)譜和毒作用類型：毒效應(yīng)譜見前。毒作用類型：（一）速發(fā)性毒作用與遲發(fā)型毒作用：速發(fā)性毒作用：是指一次暴露于某外源化學(xué)物后短時間內(nèi)出現(xiàn)或發(fā)生的毒作用。遲發(fā)型毒作用：是在一次或多次暴露于某外源化學(xué)物后經(jīng)一定時間間隔才出現(xiàn)的毒作用。（二）局部毒作用和全身毒作用：局部毒作用：是指某些外源化學(xué)物在機體最初暴露部位直接造成的損害作用。全身毒作用：是指外源化學(xué)物被機體吸取進入血液并分布至靶器官或全身后所產(chǎn)生的損害作用（三）可逆性毒作用和不可逆性毒作用：可逆性毒作用：是指機體停止暴露外源化學(xué)物后可逐步消失的毒作用。不可逆性毒作用：是指機體在停止暴露外源化學(xué)物后其毒作用繼續(xù)存在，甚至對機體造成的損害可進一步發(fā)展。砷引發(fā)的皮膚癌-致畸等作用（四）普通毒性和特殊毒性（致突變、致畸性）（五）超敏反映：超敏反映是機體對外源化學(xué)物產(chǎn)生的一種病理性免疫介導(dǎo)有害反映。引發(fā)超敏反映的外源性化學(xué)物稱為致敏源。（六）特異體質(zhì)反映2.為什么把毒效應(yīng)譜當(dāng)作持續(xù)譜：3.劑量效應(yīng)關(guān)系曲線重要有哪幾個類型及意義如何：①直線型效應(yīng)或反映強度與劑量呈直線關(guān)系；隨著劑量的增加，效應(yīng)或反映的強度也隨著增加，并xx關(guān)系。但在生物機體內(nèi)，此種直線關(guān)系較少出現(xiàn)，僅在某些體外實驗中，在一定的劑量范疇內(nèi)存在。②拋物線型劑量與效應(yīng)或反映呈非線性關(guān)系，即隨著劑量的增加，效應(yīng)或反映的強度也增加，醫(yī)學(xué)教|育網(wǎng)收集整頓但最初增高急速，然后變?yōu)榫徛灾虑€先陡峭，然后平緩，成拋物線型。如將劑量換成對數(shù)值，則成直線。劑量與效應(yīng)或反映關(guān)系，換成直線，可便于在低劑量與高劑量，或低反映強度與高反映強度之間進行互相推算。③S－狀曲線此種曲線的特點是在低劑量范疇內(nèi)，隨著劑量增加，反映或效應(yīng)強度增高較為緩慢，然后劑量較高時，反映或效應(yīng)強度也隨之急速增加，但當(dāng)劑量繼續(xù)增加時，反映或效應(yīng)強度增高又趨向緩慢。曲線開始平緩，繼之陡嵴，然后又趨平緩，成不甚規(guī)則的S－狀。曲線的中間部分，即反映率50%左右，斜率最大，劑量略有變動，反映即有較大增減。在劑量與反映關(guān)系中較為常見，一部分劑量與效應(yīng)關(guān)系也有出現(xiàn)。S－狀曲線分為對稱或非對稱兩種。非對稱S－狀曲線兩端不對稱，一端較長，另一端較短。如將非對稱S－狀曲線橫座標(biāo)（劑量）以對數(shù)表達(dá)，則成為一對稱S－狀曲線；如再將反映率換成概率單位，即成始終線。4.毒理學(xué)研究劑量-反映關(guān)系的前提和意義：前提：①所研究的反映是由化學(xué)物接觸引發(fā)的；②反映的強度與劑量有關(guān)；③要有定量測定毒性的辦法和精確表達(dá)毒性大小的手段意義：有助于發(fā)現(xiàn)化學(xué)物的毒效應(yīng)性質(zhì)；所得到的有關(guān)參數(shù)可用于比較不同化學(xué)物的毒性；有助于擬定機體易感性分布；是判斷某種化學(xué)物與機體出現(xiàn)某種損害作用存在因果關(guān)系的重要根據(jù)；是xx評價和危險性評價的重要內(nèi)容。3.選擇性毒性有哪些不同的水平（可能選擇，簡答），簡述其因素和意義：選擇性毒性分別體現(xiàn)在器官水平和個體水平上。一、器官水平：某個特定的器官成為毒物的靶器官可能與毒動學(xué)（生物轉(zhuǎn)化）和毒效學(xué)等多個因素有關(guān)：1）器官的解剖位置和功效，毒物吸取和排泄器官2）該器官的血液供應(yīng)3）含有特殊的攝入系統(tǒng)4）代謝毒物的能力和活化/解毒系統(tǒng)平衡5）存在特殊的酶或生化途徑6）毒物與特殊的生物大分子結(jié)合7）對損傷的修復(fù)能力8）對特異性損傷的易感性等。意義：有針對性的緩和和治療疾病。二、個體水平：高危險人群。構(gòu)成這種易感性的生物學(xué)基礎(chǔ)為：1）年紀(jì)；2）性別；3）遺傳因素；4）營養(yǎng)及膳食狀況；5）疾病狀況；6）其它：有些因素使人體暴露污染物的機會增多。意義：由于高危險人群對環(huán)境因素的易感性，因此，在研究環(huán)境因素對健康的影響和制訂環(huán)境衛(wèi)生原則時，均應(yīng)以高危險人群為重要對象，力求確保全體人群的健康?？砂l(fā)生在物種之間、個體之間、群體間。4.生物學(xué)標(biāo)志有哪幾類（可能名解，簡答）：生物學(xué)標(biāo)志可分為:暴露生物標(biāo)志、效應(yīng)標(biāo)志和易感性標(biāo)志三類。①.暴露生物標(biāo)志：是測定組織、體液或排泄物中吸取的外源化學(xué)物及其代謝物或與內(nèi)源性物質(zhì)的反映產(chǎn)物，作為吸取量或靶劑量的指標(biāo)，涉及⑴內(nèi)劑量生物標(biāo)志；⑵生物有效劑量生物標(biāo)志。②.效應(yīng)生物標(biāo)志：指機體內(nèi)可測量的生化、生理或其它方面的變化。③.易感性生物標(biāo)志：是有關(guān)個體對外源化學(xué)物的生物易感性的指標(biāo)，即反映機體先天含有或后天獲得的對暴露外源性物質(zhì)產(chǎn)生反映能力的指標(biāo)。5.毒理學(xué)研究辦法及其優(yōu)缺點：（可能選擇）實驗研究（微觀）：用實驗為人類提供劑量－效應(yīng)（反映）關(guān)系等資料，結(jié)合人群接觸水平對化學(xué)物質(zhì)進行xx評價。*體內(nèi)實驗*體外實驗毒理學(xué)研究辦法的優(yōu)缺點研究辦法流行病學(xué)研究受控的臨床研究毒理學(xué)體內(nèi)實驗毒理學(xué)體外實驗優(yōu)點真實的暴露條件在各化學(xué)物之間發(fā)生互相作用測定在人群的作用表達(dá)全部的人敏感性規(guī)定的限定暴露條件在人群中測定反映對某組人群(如哮喘)的研究是有力的能測定效應(yīng)的強度易于控制暴露條件能測定多個效應(yīng)能評價宿主持征的作用(如：性別、年紀(jì)、遺傳特性等和其它調(diào)控因素飲食等)能評價機制影響因素少，易于控制可進行某些進一步的研究(如：機制，代謝)人力物力耗費較少缺點耗資、耗時多(多為回憶性)，無健康保護難以擬定暴露，有混雜暴露問題可檢測的危險性增加必需達(dá)成2倍以上測定指標(biāo)較粗(發(fā)病率，死亡率)耗資多較低濃度和較短時間的暴露限于較少量的人群(普通＜50)限于臨時、微小、可逆的效應(yīng)普通不適于研究最敏感的人群動物暴露與人暴露有關(guān)的不擬定性受控的喂養(yǎng)條件與人的實際狀況不一致暴露的濃度和時間的模式明顯地不同于人群的暴露不能全方面反映毒作用，不能作為毒性評價和危險性評價的最后根據(jù)難以觀察慢性毒作用6.重要的毒性參數(shù)：1.絕對致死劑量或濃度（absolutelethaldose/concentration）LD100/LC100：指導(dǎo)起一組受試實驗動物全部死亡的最低劑量或濃度；2.最小致死劑量或濃度（minimallethaldose/concentration）MLD,LD01/MLC,LC01：指一組受試實驗動物中，僅引發(fā)個別動物死亡的最小劑量或濃度；3.最大非致死劑量或濃度（maximalnon-lethaldose/concentration）LD0/LC0：指一組受試實驗動物中，不引發(fā)動物死亡的最高劑量或濃度；4.半數(shù)致死劑量或濃度（medianlethaldose/concentration）LD50/LC50：指化學(xué)物引發(fā)一組受試動物二分之一死亡的劑量或濃度；5.閾劑量（thresholddose）：簡寫LOAEL。指化學(xué)物引發(fā)受試對象少數(shù)個體出現(xiàn)最輕微異常變化所需的最低劑量，也稱最小有作用劑量（minimaleffectdose）。能夠從急性、亞慢性、慢性毒理學(xué)實驗獲得，分別稱為急性閾劑量（acutethresholddose）、亞慢性閾劑量（subchronicthresholddose）和慢性閾劑量（chronicthresholddose）；6.最大無作用劑量（maximal-noeffectdose）：（NOAEL）－安全限值。指化學(xué)物在一定時間內(nèi)按一定方式暴露，用當(dāng)代檢測辦法和最xx指標(biāo)不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑。7..劑量—反映關(guān)系比較的指標(biāo)：1.急性毒作用帶（acutetoxiceffectzone，Zac）：Zac=LD50/Limac，Zac小，闡明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到造成急性死亡的劑量范疇窄，引發(fā)死亡的危險性大；反之，則闡明引發(fā)急性中毒死亡的危險性小2.慢性毒作用帶（chronictoxiceffectzone，Zch）：Zch=Limac/LimchZch值大闡明兩閾限值之間劑量范疇大，由輕微的慢性毒效應(yīng)到較為明顯的急性中毒之間劑量范疇寬，易被無視，故發(fā)生慢性中毒的危險性大；反之，則闡明發(fā)生慢性中毒的危險性小8.NOEL,NOAEL,LOEL,LOAEL之間有什么區(qū)別?定義見前。有害效應(yīng)閾值應(yīng)在NOAEL和LOAEL之間，非有害效應(yīng)閾值應(yīng)在NOEL和LOEL之間。9.普通認(rèn)為哪些毒性作用有閾值，哪些毒性作用無閾值：普通認(rèn)為，外源性化學(xué)物的普通毒性（器官毒性）和致畸作用的劑量—反映關(guān)系是有閾值的（非零閾值），而遺傳毒性致癌物和性細(xì)胞致突變物的劑量—反映關(guān)系與否存在閾值尚無定論，普通認(rèn)為無閾值（零閾值）。外源毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運與生物轉(zhuǎn)化ADME過程吸取(Absorption)、分布(Distribution)、代謝(Metabolism)、排泄(Excretion)。生物轉(zhuǎn)運（biotransport）：是指在ADME這四個過程中，外源毒物的吸取、分布和排泄過程，即都是外源毒物穿透生物膜的過程，且其本身的構(gòu)造與性質(zhì)不發(fā)生變化。生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）：是指外源毒物的代謝變化過程，即外源化學(xué)物形成新的衍生物的過程，所形成的產(chǎn)物構(gòu)造與性質(zhì)均發(fā)生了變化，因此又稱為代謝轉(zhuǎn)化。被動轉(zhuǎn)運(passivetransport)：外源毒物順濃度差通過生物膜的過程簡樸擴散（simplediffusion)：毒物由生物膜濃度較高的一側(cè)向濃度較低的一側(cè)擴散，當(dāng)兩側(cè)濃度達(dá)成動態(tài)平衡時，擴散即終止濾過(filtration)：外源化學(xué)物通過生物膜上親水性xx的過程；依靠生物膜兩側(cè)的滲入壓梯度和流體靜壓的作用。（eg:腎小球、毛細(xì)管）脂脂/水分派系數(shù)：當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相的分派達(dá)成平衡時，其在脂相和水相中的溶解度的比值稱之。普通狀況，脂/水分派系數(shù)越大，越容易溶解于脂肪，經(jīng)簡樸擴散的速率也越快。主動轉(zhuǎn)運：指外源化學(xué)物在載體的參加下，逆濃度梯度通過生物膜的轉(zhuǎn)運過程。特點：①化學(xué)物是逆濃度梯度轉(zhuǎn)運，故需消耗一定的能量；②主動轉(zhuǎn)運過程必須有載體參加；③特異選擇性：對外源化學(xué)物的構(gòu)造含有特殊選擇性；④可飽和性：載體含有一定的容量，當(dāng)化學(xué)物濃度達(dá)成一定程度時，載體能夠飽和，轉(zhuǎn)運即達(dá)成極限；⑤如果兩種化學(xué)物的基本構(gòu)造相似，在主動轉(zhuǎn)運中又需要同一轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，兩者可出現(xiàn)競爭性克制意義：主動轉(zhuǎn)運對化學(xué)物在體內(nèi)的不均勻分布和排泄含有重要意義.易化擴散：是指某些不溶于脂質(zhì)的xx性化學(xué)物透過生物膜由高濃度處向低濃度轉(zhuǎn)運的過程，也是載體終止的轉(zhuǎn)運方式，又稱載體擴散。特點：順濃度差、不耗能，但需要載體，含有飽和性和競爭性克制.吸?。╝bsorption）：是外源化學(xué)物從機體的接觸部位透過生物膜屏障進入血液的過程。首過消除（firstpasselimination）：是指經(jīng)胃腸道吸取的外源化學(xué)物通過xx系統(tǒng)首先達(dá)成肝臟，進行生物轉(zhuǎn)化后，再進入體循環(huán)，這種現(xiàn)象稱為首過消除意義：使經(jīng)體循環(huán)達(dá)成靶器官、靶部位的外源化學(xué)物原型數(shù)量減少，明顯影響其所致毒效應(yīng)的強度與性質(zhì)血血/氣分派系數(shù)：氣態(tài)物質(zhì)在血液中的濃度(mg/L)與在肺泡中的濃度(mg/L)之比稱之，對于一種特定的氣態(tài)物質(zhì)來說，是一種常數(shù)。血/氣分派系數(shù)越大的物質(zhì)在血液中的溶解度越高，越容易被吸取，達(dá)成平衡所需的時間也越長；反之亦然。分布：是指化學(xué)毒物吸取后，隨血液或淋巴液分散到全身組織細(xì)胞的過程。蓄積：（accumulation）：外源化學(xué)物以相對較高的濃度富集于某些組織器官的現(xiàn)象稱為蓄積。（CO、鉛…）(1)物質(zhì)蓄積（DDT存于脂肪，毒性在神經(jīng)）(2)功效蓄積（百草枯存于肺，引發(fā)肺水腫。貯存庫（storagedepot）：是指雖有外源化學(xué)物的蓄積，但尚未顯示對應(yīng)中毒效應(yīng)的部位。該部位只是單純的化學(xué)物存積地點，如DDT在脂肪中含量最高，但所致毒作用發(fā)生在神經(jīng)系統(tǒng)等組織。意義：①減少蓄積部位以外的靶器官的毒物劑量，減輕急毒②體內(nèi)慢性中毒的來源：動態(tài)平衡消除－再釋放－潛在危害。有些器官或組織的生物膜含有特殊的形態(tài)學(xué)構(gòu)造和生理學(xué)功效，能夠制止或延緩某些化學(xué)毒物進入，稱之。涉及：1.血腦屏障（blood-brainbarrier）2.胎盤屏障（placentalbarrier）3.血睪屏障（blood-testis-barrier）4.血眼屏障（blood-ocularbarrier）排泄：是指化學(xué)毒物經(jīng)由不同途徑排出體外的過程。腸肝循環(huán)（enterohepaticcirculation）：是指有些脂溶性的、易被吸取的外源化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物可在小腸內(nèi)重新被吸取，再經(jīng)xx系統(tǒng)返回肝臟，并隨同膽汁排泄。如葡萄糖醛酸結(jié)合物可被腸道菌群水解，脂溶性增強后被重吸取入肝，形成腸肝循環(huán)。意義：需要的化合物被重新運用，例如多個膽汁酸平都有95%被小腸壁重吸取，并被再運用。毒理學(xué)方面，可使毒物的生物半減期延長，在體內(nèi)停留時間延長，排泄減慢，因而毒作用增強。代謝解毒：外源化學(xué)物通過生物轉(zhuǎn)化后來成為低毒或無毒的代謝物的過程代謝活化：某些外源化學(xué)物通過生物轉(zhuǎn)化后，毒性非但沒有削弱，反而明顯增強，甚至產(chǎn)生致突變、致癌和致畸作用的現(xiàn)象。Ⅰ相反映（phaseⅠbiotransformation）：涉及氧化、還原和水解反映Ⅱ相反映（phaseⅡbiotransformation）：又稱為結(jié)合作用（conjugation），是指外源化學(xué)物原有的或經(jīng)Ⅰ相反映后引入或暴露出來的羥基、氨基、羧基、巰基、羰基和環(huán)氧基等基團與內(nèi)源性輔因子之間發(fā)生的生物合成反映。所形成的產(chǎn)物稱為結(jié)合物。細(xì)胞色素P450酶系：又稱為微粒體混合功效氧化酶（microsomalmixedfunctionoxidase，MFO）或單加氧酶（monoxygenase），廣泛分布于多個組織中，但以肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）中含量最多，滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)又多于粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)構(gòu)成：血紅素蛋白類（細(xì)胞色素P450和細(xì)胞色素b5）、黃素蛋白類（NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶和NADH-細(xì)胞色素b5還原酶）和磷脂類3種成分，其中以細(xì)胞色素P-450最重要遺傳多態(tài)性（geneticpolymorphism）：系指在群體中出現(xiàn)了頻率不不大于1%的多個等位基因形式。代謝酶的誘導(dǎo)（enzymeinduction）：許多化學(xué)毒物能夠引發(fā)某些代謝酶的含量增加并伴有活力增強，這種想象稱之。代謝酶的阻遏（enzymerepression）:指某些代謝酶有xx同時可阻遏另某些代謝酶的合成。1.外源化學(xué)物出入細(xì)胞膜的方式（外源化學(xué)物通過哪些轉(zhuǎn)運方式進行吸取、分布、排泄？）：1）被動轉(zhuǎn)運：簡樸擴散和濾過2）特殊轉(zhuǎn)運：主動轉(zhuǎn)運、易化擴散和膜動轉(zhuǎn)運。其中膜動轉(zhuǎn)運涉及：吞噬作用和胞飲作用、胞吐作用。（重要出選擇題）2.簡述外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)運：外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)運涉及吸取、分布和排泄。一、吸取（absorption）：是外源化學(xué)物從機體的接觸部位透過生物膜屏障進入血液的過程。吸取途徑：1）經(jīng)消化道吸取：影響外源化學(xué)物經(jīng)胃腸道吸取的因素：①胃腸道內(nèi)的酸堿度②化學(xué)物的構(gòu)造和理化性質(zhì)③胃腸蠕動狀況：蠕動－吸取④胃腸道內(nèi)的食物：稀釋、吸附化學(xué)物⑤腸道中的細(xì)菌菌叢2）經(jīng)呼吸道吸?。涸诤粑牢∨c作用的部位重要取決于脂溶性和濃度；影響肺泡吸取速率的最重要因素為外源化學(xué)物在肺泡氣中與肺毛細(xì)血管血液中的濃度差（或分壓差）；煙和粉塵的顆粒直徑大小與其達(dá)成呼吸道的部位關(guān)系親密3）經(jīng)皮膚吸?。河绊懡?jīng)皮膚吸取擴散速率的因素：①化學(xué)物的相對分子量大小、脂/水分派系數(shù)和角質(zhì)層的厚度②物種差別③皮膚的血流和組織液流動速度④角質(zhì)層損傷4）其它途徑。二、分布（distribution)：是指外源化學(xué)物吸取后隨血液或淋巴液分散到全身組織器官的過程。影響因素：血流量不同器官灌流速度（速率ml/min100g）親合性隨時間延長，親合作用再分布（redistribution）意義：研究分布有助于理解靶器官（targetorgans）毒性貯存庫（depot）－蓄積毒性－蓄積部位。三、排泄excretion)：外源性化學(xué)物及代謝產(chǎn)物由機體向外轉(zhuǎn)運的過程，是機體中物質(zhì)代謝過程中最后一種重要環(huán)節(jié)。排泄的重要途徑:1.隨同尿液經(jīng)腎臟排泄2.經(jīng)糞便排泄：①未吸取的外源化學(xué)物與未吸取的食物混合，隨糞便排泄；②膽汁排泄：外源化學(xué)物及其代謝物由膽汁進入腸道；③腸內(nèi)排泄；④腸壁和菌群3.經(jīng)肺排泄－氣態(tài)揮發(fā)毒物4.其它排泄途徑－乳腺、腦脊液、汗液、唾液、xx、指甲等。3.xx脂水分派系數(shù)？它與生物轉(zhuǎn)運、生物轉(zhuǎn)化有何關(guān)系？當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相的分派達(dá)成平衡時，其在脂相和水相中的溶解度的比值稱之。普通狀況，脂/水分派系數(shù)越大，越容易溶解于脂肪，經(jīng)簡樸擴散的速率也越快。4.毒物在體內(nèi)吸取途徑及其影響因素有哪些？①經(jīng)消化道吸?。合朗峭庠椿瘜W(xué)物的重要吸取途徑。外源化學(xué)物在消化道的吸取可在任何部位進行，但重要在小腸。吸取方式：重要是通過簡樸擴散，還能夠通過濾過、胞飲或吞噬和主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。影響消化道吸取的因素：外源化學(xué)物的性質(zhì)機體方面的影響胃腸道的蠕動狀況胃腸道的充盈程度胃腸道的酸堿度胃腸道中的某些物質(zhì)及菌叢

芳香硝基化合物還原成芳香胺（致癌、致甲狀腺腫）②經(jīng)呼吸道吸取肺泡生理構(gòu)造和特點不通過肝臟的生物轉(zhuǎn)化，直接進入體循環(huán)而分布全身重要通過簡樸擴散氣體、蒸汽、氣溶膠經(jīng)肺吸取的影響因素不同氣態(tài)毒物經(jīng)肺吸取的影響因素：氣態(tài)毒物的濃度，即毒物在吸入空氣中的分壓（或稱xx）氣態(tài)毒物在血液中的溶解度肺泡的通氣量和血流量，即肺泡通氣量與血流量的比值稱為通氣/血流比值氣溶膠毒物經(jīng)肺吸取的影響因素粒子大?。簹馊苣z的直徑﹥10μm者多數(shù)被阻留在上呼吸道，而﹤0.1μm則由于其布朗運動而隨呼氣而呼出，普通只有0.5～2μm的粒子才可吸入肺泡水溶性：溶解度大的易在上呼吸道吸取，溶解度低的氣溶膠易達(dá)成肺泡被吸?、劢?jīng)皮膚吸?。捍┩鸽A段：外源化學(xué)物透過皮膚表皮，即角質(zhì)層的過程吸取階段：由角質(zhì)層進入乳頭層和真皮，并被吸取入血吸取方式：簡樸擴散影響因素：理化性質(zhì)：脂/水分派系數(shù)靠近于1，易被吸取進入血液皮膚血流速度和出汗?fàn)顩r皮膚完整性：如皮膚破損，破壞表皮角質(zhì)層屏障作用，外源化學(xué)物能夠直接進入吸取相人體不同部位表皮的厚度不同、角質(zhì)層厚度不同，因此外源化學(xué)物的穿透速度有別汞等某些金屬及化合物，能夠通過毛囊、皮脂腺和汗腺直接進入血液種屬差別大鼠和兔通透性好，豚鼠、豬和猴的皮膚通透性與人靠近其它途徑;注射：皮下注射、肌肉注射和靜脈注射，尚有腹腔注射經(jīng)眼吸取：局部作用先于全身作用5.為什么說呼吸道是蒸氣、氣體和氣溶膠形態(tài)的環(huán)境污染物進入體內(nèi)的重要途徑？經(jīng)呼吸道吸?。悍问侵匾鞴?；肺泡解剖生理特點；外源毒物經(jīng)肺吸取快速，僅次于靜脈注射；不通過肝臟的生物轉(zhuǎn)化，直接進入體循環(huán)而分布全身；氣溶膠毒物經(jīng)肺吸取的影響因素：粒子大小、水溶性粒子大小氣溶膠的直徑﹥5μm者多數(shù)沉積于鼻咽部；2μm～5μm沉降于氣管、支氣管；0.5～2μm的粒子可吸入肺泡；而﹤0.1μm則由于其布朗運動而隨呼氣而呼出；水溶性：溶解度大的易在上呼吸道吸取，溶解度低的氣溶膠易達(dá)成肺泡被吸取在毒理學(xué)中,故意義的顆粒直徑為0.1~10μm6.外源化學(xué)物分布特性和研究分布過程和特性的意義：化學(xué)毒物在體內(nèi)的分布往往不均勻，達(dá)成各個組織器官的速度也不相似。分布過程影響因素有組織器官的血流量和化學(xué)毒物靜經(jīng)膜擴散速率及其與組織器官親和力。意義是研究化學(xué)毒物與不同組織的親和力、蓄積。7．機體內(nèi)重要的貯存xx哪些？毒物在體內(nèi)貯存的生理學(xué)意義1）貯存庫：進入血液的外源化學(xué)物大部分積聚在特定部位，有的化學(xué)物對其積聚部位發(fā)生毒性作用－靶器官；有的化學(xué)物對其積聚部位不發(fā)生毒性作用－貯存庫。1、與血漿蛋白結(jié)合作為貯存庫：外源化學(xué)物進入血液后往往與血漿蛋白，特別是血漿xx結(jié)合，使之不易透過膜進入靶器官，也影響化學(xué)物的排泄、轉(zhuǎn)化及再分布，這種結(jié)合大多為可逆的非共價結(jié)合。2、肝、腎作為貯存庫：含有特殊蛋白，如金屬硫蛋白，可與Zn、Cd、Hg、Pb結(jié)合。3、脂肪組織作為貯存庫：脂溶性外源化學(xué)物如有機氯農(nóng)藥、有機汞農(nóng)藥、PCB等易于貯存于脂肪組織中，并不呈現(xiàn)生物學(xué)活性，只有在脂肪被動用、外源化學(xué)物重新成為游離狀態(tài)時，才出現(xiàn)生物學(xué)作用。4、骨骼作為貯存庫：Pb、Si、Ba可取代骨質(zhì)中的Ca而蓄積在骨質(zhì)中；F-可取代羥基磷灰石晶格中的OH-而貯存。90%的鉛存在骨中。2）毒物在體內(nèi)貯存的生理學(xué)意義：對于急性中毒有保護作用可能成為慢性中毒的物質(zhì)基礎(chǔ)8.毒物在體內(nèi)分布的影響因素：①組織器官的血流量；②經(jīng)膜擴散速率及其與組織器官親和力9.外源化學(xué)物通過腎臟排泄的重要過程：腎小球濾過：分子量不大于xx（60kDa）的物質(zhì)，只要不與血漿蛋白結(jié)合都可在腎小球濾過。腎小管重吸?。哼M入腎小管腔的化學(xué)毒物有兩個去處：隨尿液排出體外或被腎小管重吸取。脂/水分派系數(shù)高的化學(xué)毒物能夠簡樸擴散的方式進入腎小管上皮細(xì)胞并重新吸取入血，而水溶性高的化學(xué)毒物則隨尿液順利排泄。腎小管分泌：多為主動轉(zhuǎn)運過程，與蛋白結(jié)合的化學(xué)毒物也可經(jīng)此方式轉(zhuǎn)運。被分泌到腎小管腔內(nèi)的化學(xué)毒物可通過尿液排出體外，也可被重吸取。經(jīng)腎小球濾過的小分子血漿蛋白也可被腎近xx沖洗xx，如果化學(xué)毒物與這些血漿蛋白結(jié)合，就可造成近xx損傷。10.xx腸肝循環(huán)：腸肝循環(huán)(enterohepaticcirculation)是指部分外源化學(xué)物在生物轉(zhuǎn)化過程中形成結(jié)合物，并以結(jié)合物的形式排出在膽汁中；腸內(nèi)存在的腸菌群以及葡萄糖苷酸酶，可將部分結(jié)合物水解，則使外源化學(xué)物又重新被吸取的過程。其毒理學(xué)意義：排泄速度減慢、延長生物半減期、毒作用持續(xù)時間延長11.影響排泄的因素：排泄途徑及其影響因素：經(jīng)腎臟隨尿液排出：影響因素：腎小球濾過；腎小管重吸取；腎小管分泌經(jīng)肝臟隨同膽汁從糞便排出：肝腸循環(huán)使排泄速度減慢經(jīng)呼吸道隨同呼出氣體排出：與其吸取速率成反比，與血液/分派系數(shù)成反比，即血氣分派系數(shù)越大，排泄越慢其它途徑12.生物轉(zhuǎn)化的概念及意義：生物轉(zhuǎn)化（bioinformation），又稱代謝轉(zhuǎn)化，是指外源性化學(xué)物在體內(nèi)經(jīng)歷酶促反映或非酶促反映而形成代謝產(chǎn)物（metabolite）的過程。意義：生物轉(zhuǎn)化變化了毒物的化學(xué)構(gòu)造和理化性質(zhì)，從而影響了它們所致毒效應(yīng)的強度和性質(zhì)，以及在體內(nèi)的分布過程和排泄速度。生物轉(zhuǎn)化是機體對外源化學(xué)物進行處置的重要環(huán)節(jié)，也是機體維持穩(wěn)態(tài)的重要機制結(jié)局：（1）代謝解毒（metabolicdetoxication）：是指外源化學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后來成為低毒或無毒的代謝物的轉(zhuǎn)變過程；（2）代謝活化（metabolicactivation），又稱生物活化（bioactivation），是指有些外源化學(xué)物通過生物轉(zhuǎn)化后，其毒性非但沒有削弱，反而明顯增強，甚至產(chǎn)生致突變、致癌和致畸作用的現(xiàn)象活化代謝產(chǎn)物：①生成親電子劑②生成自由基③生成親核劑④生成氧化還原劑13.影響外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化的重要因素：（一）毒物代謝酶的遺傳多態(tài)性（geneticpolymorphism）1.生物轉(zhuǎn)化過程有關(guān)催化酶活力的物種差別和個體差別2.外源化學(xué)物的代謝速度和途徑的物種差別3.外源化學(xué)物對機體的毒性作用的個體、品系和物種的差別（二）代謝酶的誘導(dǎo)和阻遏（三）代謝酶的克制與激活（四）其它14.列舉化學(xué)物活化和三途徑：如對硫磷可在體內(nèi)代謝為毒性更大的對氧磷，氯乙烯、苯并芘等本身不致癌，但其代謝物含有致癌作用。15.簡述生物轉(zhuǎn)化的第一相反映及其類型：Ⅰ相反映指通過氧化、還原和水解等反映使外源化學(xué)物暴露或產(chǎn)生極性基團，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成為適合于Ⅱ相反映的底物。（1）氧化作用（2）還原作用（3）水解作用Ⅱ相反映又稱為結(jié)合作用指含有一定極性的外源化學(xué)物與內(nèi)源性輔因子(結(jié)合基團)進行化學(xué)結(jié)合的反映(conjugation)。1.葡萄糖醛酸結(jié)合含羥基，氨基，羧基和代巰基化合物均能發(fā)生結(jié)合反映。2.硫酸結(jié)合醇類，酚類和胺類的代謝產(chǎn)物與硫酸結(jié)合形成硫酸酯。3.乙?；饔梅枷惆奉?，酰肼類等化合物發(fā)生乙酰化結(jié)合反映。4.氨基酸結(jié)合5.甲基化6.谷胱甘肽結(jié)合16.氧化反映的重要酶系：細(xì)胞色素P450酶系：又稱為微粒體混合功效氧化酶（microsomalmixedfunctionoxidase，MFO）或單加氧酶（monoxygenase），廣泛分布于多個組織中，但以肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）中含量最多，滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)又多于粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。細(xì)胞色素P-450催化下面幾個類型的氧化反映：(1)脂肪族或芳香族碳的羥基化；(2)雙鍵的環(huán)氧化作用；(3)雜原子(S-、N-、I-)的氧化和N-羥基化；(4)雜原子(O-、S-、N-和Si-)脫烷基作用(5)氧化基團的轉(zhuǎn)運；(6)酯的裂解；(7)脫氫作用。17.氧化反映三種類型：見上。18．細(xì)胞色素P450酶系超家族的分類與命名：▲（可能選擇）19.簡述生物轉(zhuǎn)化的第二相反映及其類型：、II相反映II相反映又稱為結(jié)合作用，指含有一定極性的外源化學(xué)物與內(nèi)源性輔因子(結(jié)合基團)進行化學(xué)結(jié)合的反映20.列舉六種II相反映，闡明那些是微粒體或細(xì)胞質(zhì)？以及它們的產(chǎn)物通過哪種途徑排泄：▲掌握供體和1、2結(jié)合。選擇1.葡萄糖醛酸結(jié)合：最重要的結(jié)合反映類型。輔因子（UDPGA），酶屬于微粒體酶。這種結(jié)合物含有高水溶性，可通過尿液、膽汁排泄。2.硫酸結(jié)合：輔因子（PAPS），酶存在于細(xì)胞質(zhì)。反映產(chǎn)物可通過尿液，少部分通過膽汁排泄。3.谷胱甘肽結(jié)合：酶存在于細(xì)胞質(zhì)為主，但是微粒體和線粒體也少量存在。反映產(chǎn)物可通過尿液排泄。4.甲基化：酶存在于微粒體和細(xì)胞質(zhì)。反映產(chǎn)物的水溶性普通不如母性毒物，但毒性普遍減少。5.乙酰化作用：存在于細(xì)胞質(zhì)。反映產(chǎn)物的水溶性比母性毒物低，化學(xué)毒物既能夠代謝活化又可被解毒。6.氨基酸結(jié)合21什么是遺傳多態(tài)性：見上。22什么是代謝酶的誘導(dǎo)、阻遏？其毒理學(xué)的意義：代謝酶的誘導(dǎo)（enzymeinduction）：許多化學(xué)毒物能夠引發(fā)某些代謝酶的含量增加并伴有活力增強，這種想象稱之。代謝酶的阻遏（enzymerepression）:指某些代謝酶有xx同時可阻遏另某些代謝酶的合成。其毒理學(xué)意義：1.如果一種化學(xué)毒物通過生物轉(zhuǎn)化后形成毒性小或者無毒性的代謝物，則可加強解毒能力；2.如果一種化學(xué)毒物通過生物轉(zhuǎn)化后形成活性中間產(chǎn)物，此時酶的誘導(dǎo)則可增進和增強該物質(zhì)的毒性作用。22.影響生物轉(zhuǎn)化率的5種因素：23.xx肝外代謝？什么是生物轉(zhuǎn)化的雙重性：解毒與致毒雙重性：經(jīng)肝臟生物轉(zhuǎn)化作用，在使物質(zhì)極性、水溶性增強同時往往也會使毒性強的變?yōu)槎拘匀醯?、或無毒的，使易于排出體外，達(dá)成解毒作用醫(yī)學(xué)`教育網(wǎng)收集整頓。但也有少數(shù)物質(zhì)經(jīng)肝臟生物轉(zhuǎn)化作用使無毒性變?yōu)橛卸拘?、或毒性弱變?yōu)槎拘詮姷奈镔|(zhì)。24.外源毒物對機體的毒性作用，普通取決于兩個因素：毒物的固有毒性和劑量、毒物達(dá)成靶器官的數(shù)量以及在靶器官存留的時間。毒性機制(MechanismsofToxicity)毒性機制涉及多個層次和環(huán)節(jié)：毒物從接觸部位進入血液循環(huán)→毒物從血液循環(huán)進入靶部位→增毒與解毒作用→毒物引發(fā)的靶分子構(gòu)造變化或功效紊亂超出修復(fù)能力或修復(fù)本身障礙時，即產(chǎn)生毒性效應(yīng)。增毒（toxication)或代謝活化：外源化學(xué)物在體內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化為終毒物的過程稱為增毒。親電子劑（electrophiles)：是含有一種缺電子原子的分子；易與含電子的親核物共享電子對而發(fā)生反映；親電子劑的形成與多個化學(xué)物的增毒作用有關(guān)：自由基（freeradicals)：是指在其外層軌道中含有一種或多個不成對電子的分子或分子片段;自由基通過接受或失去一種電子，或由化合物的共價鍵發(fā)生均裂而形成。特點：①化學(xué)性質(zhì)十分活潑②反映性極高，半減期極短，作用半徑短。解毒（detoxication)：消除終毒物或制止終毒物生成的生物轉(zhuǎn)化過程；在某些狀況下，解毒可能與中毒競爭同一外源化學(xué)物。終毒物(ultimatetoxicant）：是指直接與內(nèi)源靶分子（如受體、酶、DNA、微絲蛋白、脂質(zhì)等）反映或引發(fā)機體生物學(xué)微環(huán)境變化、造成機體構(gòu)造和功效紊亂并體現(xiàn)出毒物毒性作用的物質(zhì)。加合物（adducts）是指活性化學(xué)物與細(xì)胞大分子之間通過共價鍵形成穩(wěn)定化合物。1、外源化學(xué)物的增毒現(xiàn)象：增毒（toxication）：定義：是指有些外源化學(xué)物通過生物轉(zhuǎn)化后，其毒性非但沒有削弱，反而明顯增強，甚至產(chǎn)生致突變、致癌和致畸作用的現(xiàn)象。因素及成果（增毒的毒理學(xué)意義）：增毒過程使生物學(xué)微環(huán)境和/或它們的化學(xué)構(gòu)造發(fā)生了不利于機體的變化。通過生物轉(zhuǎn)化而獲得更有效地與特定受體或酶互相作用的構(gòu)造特性和反映性。2、終毒物及其類型：(記住每種類型典型物質(zhì)可能選擇,4種類型可能是簡答題)終毒物：是指直接與內(nèi)源靶分子（如受體、酶、DNA、微絲蛋白、脂質(zhì)等）反映或引發(fā)機體生物學(xué)微環(huán)境變化、造成機體構(gòu)造和功效紊亂并體現(xiàn)出毒物毒性作用的物質(zhì)。類型：1.親電子劑2.自由基3.親核物4.氧化還原性反映物3、外源化學(xué)物代謝活化及意義：代謝活化（metabolicactivation），又稱生物活化（bioactivation），是指有些外源化學(xué)物通過生物轉(zhuǎn)化后，其毒性非但沒有削弱，反而明顯增強，甚至產(chǎn)生致突變、致癌和致畸作用的現(xiàn)象活化代謝產(chǎn)物：①生成親電子劑②生成自由基③生成親核劑④生成氧化還原劑4、毒物與靶分子結(jié)合的類型：(5種反映可能簡答題)非共價結(jié)合：通過非極性交互作用或形成氫鍵與離子鍵，特點：互不結(jié)合，普通是可逆的；2）共價結(jié)合（相對重要）：普通是不可逆的，能xx變化內(nèi)源性分子構(gòu)造，故共價結(jié)合含有重要的毒理學(xué)意義；3）脫氫反映：自由基快速引發(fā)內(nèi)源化學(xué)物脫氫，生產(chǎn)新的內(nèi)源性自由基；4）電子轉(zhuǎn)移：如化學(xué)物將血紅蛋白分子中的亞鐵氧化生成鐵，引發(fā)高鐵蛋白血癥；5）酶促反映：少數(shù)毒素通過酶促反映作用于特定靶蛋白5、毒物對靶分子的影響：（一）靶分子功效失調(diào)：某些毒物模擬內(nèi)源性配體，活化靶蛋白分子。但在多數(shù)狀況下，化學(xué)物含有克制靶分子的功效。當(dāng)毒物與蛋白質(zhì)交互作用而變化其構(gòu)造時，蛋白質(zhì)的功效即發(fā)生變化。毒物也可干擾DNA的模板功效?；瘜W(xué)物與DNA共價結(jié)合可引發(fā)DNA復(fù)制過程xx核苷酸錯配。尚有某些化學(xué)物插入雙螺旋DNAxx重疊堿基間，造成鄰近堿基對分開，通過移動讀碼框架引發(fā)移碼突變。（二）靶分子的構(gòu)造破壞：1、毒物通過與內(nèi)源分子形成加合物、發(fā)生交聯(lián)或使其斷裂而變化其一級構(gòu)造；2、引發(fā)自發(fā)性降解、脂質(zhì)過氧化3、毒物可引發(fā)幾個形式的DNA斷裂。（三）新抗原形成：盡管外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物與生物大分子的攻訐結(jié)合對機體免疫系統(tǒng)并不產(chǎn)生嚴(yán)重后果，但在某些個體，與外援化學(xué)物共價結(jié)合的蛋白質(zhì)作為新抗原，激發(fā)免疫應(yīng)答。第五章毒性作用的影響因素脂水分派系數(shù)：（lipid/waterpartitioncoefficients）：是指達(dá)成動態(tài)平衡時化學(xué)物在脂相（正辛醇）和水相中的溶解分派率的平衡系數(shù)。脂/水分派系數(shù)大：脂溶性高、親脂性，簡樸擴散，易在脂肪組織中蓄積（如DDT），易侵犯神經(jīng)系統(tǒng)（如四乙基鉛）；脂/水分派系數(shù)?。核苄愿?，較不容易通過膜吸取，但較易隨尿排出體外?；瘜W(xué)物在水中的溶解度直接影響毒性的大小和毒性作用部位血氣分派系數(shù)：（blood/gaspartitioncoefficient）是指當(dāng)呼吸膜兩側(cè)的氣體的分壓達(dá)成動態(tài)平衡時，其在血液中的濃度和肺泡氣中的濃度之比。該系數(shù)可影響達(dá)成肺泡的氣態(tài)物質(zhì)通過簡樸擴散跨呼吸膜吸取入血，系數(shù)越大越易被吸取入血分散度：某些毒物以氣溶膠形態(tài)存在于環(huán)境空氣中，它們是一團氣體和懸浮于其中的微粒構(gòu)成的混合體。分散度以微粒的直徑大小表達(dá)。只有直徑<2微米的微粒才能夠進入肺泡。進入肺泡的氣溶膠分散度越大，比表面積越大，生物活性也越強。聯(lián)合作用相加作用協(xié)同作用拮抗作用加強作用（見后）1.影響毒作用的重要四類因素：化學(xué)物因素、機體因素、環(huán)境因素、化學(xué)物的聯(lián)合作用2.影響毒作用的化學(xué)因素及其作用：I化學(xué)構(gòu)造的影響：取代基的影響、異構(gòu)體和立體構(gòu)型、同系物的碳原子數(shù)和構(gòu)造的影響、分子飽和度II理化性質(zhì)的影響：脂水分派系數(shù)、分子量顆粒比重、揮發(fā)性和穩(wěn)定性、電離度和xx電性III不純物質(zhì)或雜質(zhì)3..影響毒作用的機體因素及其作用：①物種、品系及個體的遺傳學(xué)差別。（物種品系：解剖、生理、生化，代謝轉(zhuǎn)化差別）（個體間的遺傳學(xué)差別：代謝酶的遺傳多態(tài)性、修復(fù)能力的個體差別、受體的個體差別）不同物種、品系及個體的動物由于其遺傳因素決定了對外源化學(xué)物代謝轉(zhuǎn)化方式和轉(zhuǎn)化速率存在差別且修復(fù)能力也都不相似。②宿主其它因素對于毒性作用敏感性的影響。宿主的健康狀況、免疫狀態(tài)、年紀(jì)、性別、營養(yǎng)狀況、生活方式等因素對于毒作用的敏感性能夠產(chǎn)生不同程度的影響。4.外來化合物的聯(lián)合作用類型：(5種類型可能簡答)聯(lián)合作用jointaction：是指同時或先后接觸兩種或兩種以上外源化學(xué)物對機體產(chǎn)生的毒性效應(yīng)?？煞譃椋?）非交互作用：相加作用、獨立作用2）交互作用：協(xié)同作用、加強作用、拮抗作用相加作用：指多個化學(xué)物同時存在時對機體產(chǎn)生的毒性效應(yīng)等于各個外源化學(xué)物單獨作用時毒效應(yīng)的算術(shù)總和獨立作用：指各外源化學(xué)物不互相影響彼此的毒性效應(yīng)，作用的模式和作用的部位可能（但不是必然）不同，各化學(xué)物體現(xiàn)出各自的毒性效應(yīng)協(xié)同作用（synergisticeffect）：指多個化學(xué)物同時存在時對機體所產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)不不大于各個外源化學(xué)物單獨對機體的毒性效應(yīng)總和，即毒性增強加強作用（potentiationjointaction）：指一種化學(xué)物對某器官或系統(tǒng)并無毒性，但與另一種化學(xué)物同時或先后暴露時使其毒性效應(yīng)增強拮抗作用（antagonisticjointaction）：指外源化學(xué)物對機體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應(yīng)低于各個外源化學(xué)物單獨毒性效應(yīng)的總和第六章外源性化學(xué)物質(zhì)的普通毒性作用第二節(jié)急性毒作用一、概述（一）急性毒性的概念急性毒性（acutetoxicity）:指機體（實驗動物或人）一次接觸或24小時內(nèi)多次接觸外源化合物后在短期（最長到14天）內(nèi)所產(chǎn)生的毒性效應(yīng)，涉及普通行為、外觀變化、大致形態(tài)變化以及死亡效應(yīng)。（二）急性毒性實驗的目的1、測試和求出毒物的致死劑量以及其它的急性毒性參數(shù)，普通以LD50為最重要的參數(shù)，并根據(jù)LD50值進行急性毒性分級。2、通過觀察動物的中毒體現(xiàn)、毒作用強度和死亡狀況，初步評價毒物對機體的毒效應(yīng)特性、靶器官、劑量－反映（效應(yīng)）關(guān)系和對人體產(chǎn)生損害的危險性。3、為后續(xù)的重復(fù)劑量、亞慢性和慢性毒性實驗研究以及其它毒理實驗提供接觸劑量和觀察指標(biāo)選擇的根據(jù)。4、為毒理學(xué)機制研究提供線索。二、急性毒性實驗辦法的要點急性毒性實驗辦法的要點：實驗動物的選擇和控制、受試物及解決、實驗動物染毒方式、劑量分組、毒性作用觀察、觀察持續(xù)時間和周期、急性毒性分級和評價1.典型急性毒性實驗的基本規(guī)定(傳統(tǒng)的LD50xx)：實驗動物首選大鼠，體重變異不超出平均體重20%；設(shè)足夠劑量組(最少三組，普通5-7)組間有合適劑量距離；每組最少同性別5只，雌性動物應(yīng)當(dāng)未生產(chǎn)和受孕。限量實驗劑量為mg/kg，雌雄各5只，普通最少觀察14天。2.急性毒性替代實驗：3R3.第三節(jié)局部刺激實驗：兔子和豚鼠注意一下（選擇）第四節(jié)短期、亞慢性和慢性毒性作用蓄積作用(accumulation)：外源化學(xué)物持續(xù)重復(fù)地進入機體，且吸取速度或總量超出代謝轉(zhuǎn)化排出的速度或總量，化學(xué)物質(zhì)可能在體內(nèi)逐步增加并貯留，這種現(xiàn)象稱為化學(xué)物質(zhì)的蓄積作用。物質(zhì)蓄積（materialaccumulation）：重復(fù)多次接觸化學(xué)毒，能夠用分析辦法測出體內(nèi)物質(zhì)的原型或其代謝產(chǎn)物。功效蓄積（functionalaccumulation）或損傷蓄積（ｄａｍａｇｅａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ）：長久接觸某些化學(xué)毒物后，機體內(nèi)雖不能測出其原型或代謝產(chǎn)物，卻出現(xiàn)了慢性毒性作用。蓄積系數(shù)短期、亞慢性和慢性毒性作用短期重復(fù)劑量毒性作用：實驗動物或人持續(xù)接觸外源性化學(xué)物14－30天所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。亞慢性毒性作用：實驗動物或人持續(xù)較長時間（相稱生命周期的1/10）接觸外源性化學(xué)物所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。慢性毒性作用:實驗動物或人持續(xù)較長時間(靠近生命周期)接觸外源性化學(xué)物所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。短期毒性實驗、亞慢性毒性實驗和慢性毒性實驗的目的：觀察長久接觸受試物的毒性效應(yīng)譜、毒作用特點和靶器官探索受試物的毒作用機制觀察長久接觸受試物所致毒性作用的可逆性擬定長久接觸受試物所致毒性作用的劑量-反映(效應(yīng))關(guān)系，擬定其NOAEL和LOAEL，為制訂人類接觸的安全限量參考值。觀察不同動物對受試物的毒效應(yīng)差別，未擬定合適的安全系數(shù)，將實驗成果外推到人提供根據(jù)。亞慢性毒性的研究辦法1、實驗動物的選擇亞慢性毒性作用研究普通規(guī)定選擇兩種實驗動物，一種為嚙齒類，另一種為非嚙齒類，如大鼠和狗，方便全方面理解受試物的毒性特性。由于亞慢性毒性實驗期較長，因此被選擇動物的體重(年紀(jì))應(yīng)較小，如小鼠應(yīng)為15g左右大鼠100g左右?！鸺毙远拘詫嶒瀾T用大鼠、小鼠、狗○亞慢性、慢性毒性實驗慣用大鼠、狗○皮膚刺激實驗xx實驗慣用兔豚鼠○眼刺激實驗慣用兔○遺傳毒理學(xué)實驗多用小鼠○致畸實驗慣用大鼠、小鼠和兔○致癌實驗慣用大鼠和小鼠○xx神經(jīng)毒性實驗慣用母雞2.染毒方式與染毒期限盡量選擇和人類接觸途徑相似的方式。與預(yù)期進行的慢性毒性作用研究的接觸途徑相一致?？凇⒑粑?、皮、靜脈（藥品）。染毒方式經(jīng)口染毒經(jīng)口染毒途徑：灌胃法、喂飼法、膠囊法大小鼠建議灌胃，犬膠囊法或灌胃法。受試物摻入飼料的最大量有嚴(yán)格的規(guī)定，30天實驗不得超出10g/100g飼料，亞慢性90天實驗不得超出8g/100g飼料，慢性實驗不得超出5g/100g飼料，否則會影響動物的營養(yǎng)狀況，從而影響生長發(fā)育亞慢性毒性實驗每日染毒的時間應(yīng)保持一致，普通在每日上午進行，給藥后喂食經(jīng)呼吸道染毒普通每日2-6h。工業(yè)毒物能夠縮短至1h，環(huán)境污染物可延長至8h。經(jīng)皮染毒每天6h，每七天對染毒部位脫毛一次。經(jīng)靜脈注射染毒長久操作實施困難，必要時可用腹腔替代。3、劑量選擇和分組：普通應(yīng)設(shè)最少3個劑量組和一種陰性對照組，實驗劑量的設(shè)計應(yīng)當(dāng)參考LD50和人體實際攝入量，原則上高劑量應(yīng)使部分動物出現(xiàn)較明顯的毒性反映，但不出現(xiàn)死亡；低劑量組則不xx出現(xiàn)任何可觀察的毒效應(yīng)(相稱于NOAEL)，且普通高于人的實際接觸水平；中劑量組介于兩者之間。劑量組間距普通以2-4倍遞減為xx。劑量設(shè)計應(yīng)參考下列原則：(1)以同一動物品系和同一染毒途徑的短期毒性資料為根據(jù)。28天經(jīng)口毒性實驗?zāi)軌騆D50的10%-20%作為最高劑量組，最低劑量組普通應(yīng)是人體(預(yù)期)攝入量3倍以上。(2)求不出LD50的，可用人類擬用的最高劑量為設(shè)計根據(jù)4．觀察指標(biāo)系統(tǒng)尸解和病理組織學(xué)檢查臟器系數(shù)(稱臟/體比值)：是指某個臟器的濕重與單位體重的比值，普通以100g體重計。如肝/體比：即(全肝濕重/體重)×100。此指標(biāo)的意義是實驗動物在不同年紀(jì)期，其各臟器與體重之間重量比值有一定規(guī)律，若受試化學(xué)物使某個臟器受到損害，則此比值就會發(fā)生變化，能夠增大或縮小。慢性毒性作用１．染毒途徑和期限a)染毒途徑染毒途徑和人類實際接觸相似的途徑實際工作多經(jīng)口染毒，普通每七天5-6天。長久呼吸道染毒需動式吸入染毒b)染毒期限根據(jù)實驗規(guī)定和動物物種。工業(yè)毒物6個月或更長，環(huán)境毒物、食品規(guī)定1-2年。工業(yè)毒物的實驗普通每日吸入4～6小時；環(huán)境污染物普通規(guī)定每日吸入8小時或更長。觀察致癌時，最佳靠近預(yù)期壽命，終身染毒。２．觀察指標(biāo)檢查項目普通性指標(biāo)實驗室檢查病理學(xué)檢查（最客觀）其它特異性指標(biāo)以xx慢性毒性實驗所提供的毒效應(yīng)和靶器官為基礎(chǔ)，優(yōu)先其篩選出來的敏感或特異性指標(biāo)。為研究毒性的xx、可逆性，高劑量組和對照組停止染毒后繼續(xù)觀察1-2月。３．慢性毒性實驗的注意事項1、重視實驗項目管理：項目管理需要選擇含有豐富長久毒性實驗經(jīng)驗的專業(yè)化人才對項目的設(shè)計和實施全方面管理。參加實驗人員必須通過專業(yè)培訓(xùn)的人員，特別是對每天灌胃或靜脈給藥等風(fēng)險較大的操作，應(yīng)排除一切出現(xiàn)操作失誤的可能性。2、合理的實驗設(shè)計：劑量設(shè)計是長久重復(fù)毒性實驗成敗的核心。劑量設(shè)立應(yīng)能得到以下成果：足夠高的劑量以能觀察到受試物的毒性作用，動物死亡率不能超出10%，如果是陰性成果，劑量設(shè)計必須達(dá)成技術(shù)規(guī)范的規(guī)定，否則，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎做出結(jié)論。3、實驗動物環(huán)境的規(guī)定：實驗動物的喂養(yǎng)和實驗環(huán)境原則化十分重要。正規(guī)的毒理學(xué)實驗普通規(guī)定在經(jīng)GLP認(rèn)證的科研單位進行。4、檢測條件的控制：儀器設(shè)備、試劑的選購、安裝、保管、維護、校正，到檢測辦法、樣品解決等的原則操作規(guī)程（SOP）制訂，經(jīng)常性的室間和室內(nèi)質(zhì)控，操作人員的培訓(xùn)等均要納入科學(xué)的管理之中?；瘜W(xué)毒物致突變作用遺傳(heredity):生物物種能夠通過多個繁殖方式來確保世代間生命的延續(xù)，這個過程成為遺傳。變異：在親子之間或子代個體之間出現(xiàn)不同程度的差別，這種差別稱為變異。突變(mutation)是指遺傳構(gòu)造本身的變化及其引發(fā)的變異。致突變作用或誘變作用(mutagenesis)xx概念是外來因素，特別是化學(xué)因子引發(fā)細(xì)胞核中的遺傳物質(zhì)發(fā)生變化的能力，并且此種變化可隨同細(xì)胞分裂過程而傳遞。簡樸地說，突變的發(fā)生及其過程即為致突變作用。遺傳毒理學(xué)：它是研究化學(xué)、物理因素和生物因素等對遺傳物質(zhì)及活細(xì)胞遺傳過程的作用，以及人類接觸致突變物可能引發(fā)健康效應(yīng)的學(xué)科。遺傳毒性：指對基因組的損害能力，涉及對基因組毒作用引發(fā)的致突變性及其它多個不同效應(yīng)。致突變性：是精確的概念，指導(dǎo)起遺傳物質(zhì)發(fā)生突變的能力，在一種實驗群體中突變率能夠定量檢測。致突變物：能夠引發(fā)突變的物質(zhì)稱為致突變物。誘發(fā)突變的類型一、基因突變：堿基置換和移碼突變；二、染色體畸變;染色單體型畸變、染色體型畸變；三、染色體數(shù)目的變化基因突變（genemutation）堿基置換(base—pairsubstitution)移碼突變(frameshiftmutation)染色體畸變（chromosomeaberration）染色單體型畸變(chromatid-typeaberration)染色體型畸變(chromosomeaberration)染色體數(shù)目變化非整倍體和多倍體(aneuploidyandpolyloid)外源化學(xué)物致突變作用的機制和后果：DNA損傷與突變堿基損傷烷化劑(alkylatingagent)是對DNA和蛋白質(zhì)都有強烈烷化作用的物質(zhì)。烷化作用指烷化劑提供甲基或乙基等烷基與DNA共價結(jié)合的過程。鳥嘌呤的O-6位被烷化常引發(fā)堿基錯配，由原來的G：C轉(zhuǎn)換為A：T（上圖），并常誘發(fā)腫瘤。鳥嘌呤的N-7位發(fā)生烷化后可造成鳥嘌呤從DNA鏈上脫落，稱為脫嘌呤作用，致使在該位點上出現(xiàn)空缺，形成AP位點；偶然在復(fù)制時，隨機配一種堿基，造成轉(zhuǎn)換或顛換；多功效烷化劑，造成染色體或染色單體斷裂。DNA鏈?zhǔn)軗p(1)二聚體的形成：當(dāng)細(xì)胞或機體受到紫外線刺激，會使DNA發(fā)生化學(xué)變化，其重要產(chǎn)生環(huán)xx嘧啶二聚體和(4-6)光產(chǎn)物?？芍浦笵NA的復(fù)制，并引發(fā)細(xì)胞死亡。(2)DNA加合物（DNAadducts）形成：活性化學(xué)物與細(xì)胞大分子之間通過共價鍵形成的穩(wěn)定復(fù)合物，很難用普通的化學(xué)或生物學(xué)辦法使其解離。(3)DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)物(DNA-Proteincrosslinks，DPC)形成：它是致突變物對生物大分子物質(zhì)的一種重要的遺傳損害，也是一種穩(wěn)定的共價結(jié)合物。3、突變的后果一、生殖細(xì)胞突變；二、體細(xì)胞突變(一)生殖細(xì)胞突變：致死性突變非致死性突變顯性致死突變非顯性致死突變致死性突變將造成死胎，它影響后裔的數(shù)量而非質(zhì)量，非致死性突變重要影響后裔的質(zhì)量。(二)體細(xì)胞突變：腫瘤、衰老、動脈粥樣硬化及致畸，以腫瘤較為突出。4、觀察項目的選擇：觀察的效應(yīng)終點類型i.基因突變和染色體畸變的檢測可直接反映外源毒物的致突變性，是評價外源毒物致突變性唯一可靠的辦法。尚有許多實驗所觀察到的現(xiàn)象并不反映基因突變、染色體畸變和染色體分離異常，而僅反映致突變過程中發(fā)生的其它事件。因此，將實驗觀察到的現(xiàn)象所反映的多個事件統(tǒng)稱為遺傳學(xué)終點(geneticendpoint)。遺傳學(xué)終點分為4類：DNA原始損傷(形成加合物，斷裂，交聯(lián))；②基因突變；③染色體畸變；④染色體組畸變。成套的觀察項目有關(guān)遺傳毒理學(xué)成套觀察項目中哪些實驗可入選的原則有：①選擇的遺傳毒性實驗應(yīng)涉及4種類型的遺傳學(xué)終點。②普通的實驗材料有病毒、細(xì)菌、真菌、培養(yǎng)的哺乳細(xì)胞、植物、昆蟲及哺乳動物等。③體內(nèi)實驗與體外實驗配合。④應(yīng)涉及生殖細(xì)胞和體細(xì)胞。普通，對于一種受試物應(yīng)當(dāng)先用原核細(xì)胞或體細(xì)胞的體外實驗按遺傳學(xué)終點合理配套進行實驗，并對有陽性成果的遺傳學(xué)終點驗證其在體內(nèi)的真實性，再行選用生殖細(xì)胞致突變實驗進行遺傳危害的評價。慣用的致突變實驗：(一)細(xì)菌回復(fù)突變實驗(Ames實驗)細(xì)菌回復(fù)突變實驗是運用突變體的測試菌株，觀察受試物能否糾正或賠償突變體所攜帶的突變變化，判斷其致突變性。慣用的菌株有鼠傷寒沙門氏菌(Salmonellatyphimurium)和大腸桿菌(E.Coli)。(原理實驗課考試)鼠傷寒沙門氏菌（Salmonellatyphimurium）的組氨酸營養(yǎng)缺點型（his－）菌株，在含微量組氨酸的培養(yǎng)基中，除極少數(shù)自發(fā)回復(fù)突變的細(xì)胞外，普通只能分裂幾次，形成在xx下才干見到的微菌落。受誘變劑(致突變物)作用后，大量細(xì)胞發(fā)生回復(fù)突變，自行合成組氨酸，發(fā)育成肉眼可見的菌落。某些化學(xué)物質(zhì)(致突變物)需經(jīng)代謝活化才有致變作用，在測試系統(tǒng)中加入哺乳動物微粒體酶(S9)，可彌補體外實驗缺少代謝活化系統(tǒng)之局限性。遺傳學(xué)終點：基因突變(常考)(二)微核實驗:微核(Micronucleus，MN)的產(chǎn)生與染色體損傷有關(guān)ⅰ微核是指位于生物細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中獨立于主核，直徑不大于主核1／2O～1／3，完全與主核分開的圓形或橢圓形的微小核。ⅱ它能夠是整條染色體，也能夠是染色體斷片，染色性與主核一致，其中部分微核含有DNA復(fù)制能力。微核是由于外界損害因素使染色體發(fā)生斷裂，細(xì)胞進入下一次分裂時，染色體不能隨有絲分裂進入子細(xì)胞，而造成染色體丟失或斷裂，從而形成一種或數(shù)個小核。微核實驗(Micronucleustest，MNT)是觀察受試物能否產(chǎn)生微核的實驗。其重要可檢出DNA斷裂劑和非整倍體誘變劑。遺傳學(xué)終點：染色體構(gòu)造與分離的變化(常考)5.染色體畸變分析：觀察染色體形態(tài)構(gòu)造和數(shù)目變化稱為染色體畸變分析。6.致突變實驗中的某些問題：（一）設(shè)立陰性和陽性對照：A陰性對照它是未解決對照，即不加任何解決，或者是溶劑對照。陰性對照除了無解決因素外，與實驗組完全相似，其目的是獲得實驗的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。B陽性對照是用某種已知能產(chǎn)生陽性反映的物質(zhì)作為對照，旨在通過對陽性物質(zhì)的實驗證明實驗辦法的可靠。（二）體外實驗的活化系統(tǒng)：前致突變物本身不含有致突變性，除非它們經(jīng)哺乳動物代謝轉(zhuǎn)變成致突變物。A哺乳動物細(xì)胞介導(dǎo)使用完整的細(xì)胞，特別是大鼠肝原代細(xì)胞，與測試細(xì)菌或細(xì)胞一起培養(yǎng)，也是一種活化系統(tǒng)。BS9S9是經(jīng)酶誘導(dǎo)劑解決后制備的肝勻漿，再通過9000g離心分離所得上清液，上合適的緩沖液和輔助因子。它重要是混合功效氧化酶(MFO)，是國內(nèi)常規(guī)應(yīng)用于體外致突變實驗的活化系統(tǒng)，不同實驗動物種屬或器官不同而異。C純化酶和基因工程（三）致突變實驗與致癌實驗關(guān)系致突變作用是致癌機制之一。因此致突變實驗在鑒定潛在致癌物和揭示致癌作用機制上有重要意義。A已知大多數(shù)化學(xué)致癌物有致突變作用，遺傳學(xué)變化在原癌基因激活和抑癌基因失活上起重要作用B發(fā)現(xiàn)人類接觸致癌物與DNA加合物、腫瘤癌基因和抑癌基因的特異堿基對突變之間有有關(guān)性C傳統(tǒng)長久致癌實驗耗費大，周期長，不能適應(yīng)化學(xué)物質(zhì)快速增加的需要；另外致癌實驗所用動物數(shù)量有限，難以檢測弱的致癌物。(四)致突變實驗的質(zhì)量控制(可能簡答)：設(shè)立陰性對照和陽性對照；盲法觀察；資料的統(tǒng)計學(xué)分析；實驗成果的重現(xiàn)性；外源化學(xué)物致癌變作用化學(xué)致癌作用(chemicalcarcinogenesis)：是指化學(xué)物質(zhì)引發(fā)或誘導(dǎo)正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成為腫瘤的過程，含有這類作用的化學(xué)物質(zhì)稱為化學(xué)致癌物(chemicalcarcinogen)。直接致癌物(directactingcarcinogen):通過體內(nèi)代謝活化就含有致癌作用的稱為直接致癌物。間接致癌物(indirectactingcarcinogen):必須通過體內(nèi)代謝活化才含有致癌作用的稱為間接致癌物。前致癌物(procarcinogen)致癌物在代謝活化前稱為前致癌物。近致癌物(proximatecarcinogen)：在活化過程中靠近終致癌物的中間產(chǎn)物稱為近致癌物。終致癌物(ultimatecarcinogen)：近致癌物進一步代謝成為活化產(chǎn)物稱為終致癌物。1.化學(xué)致癌過程：引發(fā)階段，增進階段、惡性進展階段。引發(fā)促長進展1、不可逆性1、在基因體現(xiàn)和細(xì)胞水平上有可逆性1、不可逆性2、經(jīng)引發(fā)的“干細(xì)胞”在形態(tài)學(xué)上無法識別2、持續(xù)給以促長劑才可維持促長細(xì)胞群2、核型不穩(wěn)定性造成細(xì)胞基因組構(gòu)造的形態(tài)學(xué)變化3、對外源化學(xué)物及其它化學(xué)因子敏感3、對衰老、飲食和激素因子敏感3、在進展階段早期、已變化的細(xì)胞對環(huán)境因子敏感4、引發(fā)細(xì)胞可能自發(fā)（內(nèi)源性）啟動4、內(nèi)源性促長劑可起“自發(fā)”促長作用4、在進展階段能夠觀察到良性或惡性腫瘤5、需經(jīng)細(xì)胞分裂“固定突變”5、劑量—反映關(guān)系顯示有可測閾值和最大作用5、進展劑使已促長的細(xì)胞進入6、劑量—反映關(guān)系良好，但很難擬定閾值6、以能否有效地擴大引發(fā)細(xì)胞群來擬定促長劑的相對強度7、引發(fā)劑的強度以經(jīng)一定的促長階段后發(fā)生的癌前病變來定量引發(fā)階段的重要特性：不可逆；所引發(fā)的“干細(xì)胞”在形態(tài)學(xué)上無法識別；需要通過細(xì)胞分裂“固定突變”；劑量-反映關(guān)系良好，但很難測定的閾值，無可測定的最大反映；存在自發(fā)啟動的引發(fā)作用(內(nèi)源性)；對外源性化學(xué)物質(zhì)和其它化學(xué)因素敏感；引發(fā)劑的強度以經(jīng)一定的促長階段后發(fā)生的癌前病變來定量。促長階段的重要特性可逆(基因體現(xiàn)、細(xì)胞水平)；促長劑的有效性僅出現(xiàn)在引發(fā)作用之后；促長細(xì)胞群（promotedcellpopulation)的存在取決于促長劑的持續(xù)存在；內(nèi)源性促長劑可起“自發(fā)”促長作用；劑量-反映顯示有可測定的閾值，有可測定的最大效應(yīng)；對飲食和激素等因素敏感；以能否有效的擴大引發(fā)細(xì)胞群來擬定促長劑的相對強度。進展階段的重要特性不可逆；核型不穩(wěn)性性造成細(xì)胞基因組構(gòu)造的形態(tài)學(xué)變化；有可測定的和/或形態(tài)學(xué)可描述的細(xì)胞基因組的變化；進展的早期階段，已變化的細(xì)胞對環(huán)境因素敏感；可見良性和/或惡性腫瘤；增進展劑可使已促長的細(xì)胞進入該階段；能夠發(fā)生自發(fā)的進展作用。2、化學(xué)致癌作用機制兩種學(xué)說：體細(xì)胞突變致癌學(xué)說（一）DNA加合物、蛋白質(zhì)加合物、DPC：（二）DNA修復(fù)與致癌過程：（三）癌基因、原癌基因和抑癌基因：非突變致癌學(xué)說：（四）基因體現(xiàn)調(diào)控異常與腫瘤的發(fā)生3、（一）DNA加合物：許多致癌物是親電劑與生物大分子（如DNA）結(jié)合→形成加合物→造成DNA損傷部分細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化→腫瘤；DNA加合物在化學(xué)致癌作用過程中起到核心作用，是引發(fā)腫瘤的直接因素之一。（二）DNA修復(fù)與化學(xué)致癌：對的修復(fù)：受損的DNA完全回復(fù)原有的構(gòu)造與功效，不發(fā)生突變；錯誤修復(fù)：經(jīng)修復(fù)的DNA部分仍可能在構(gòu)造和功效上存在缺點，細(xì)胞雖能生存，但出現(xiàn)突變。（三）癌基因、原癌基因及抑癌基因：（四）基因調(diào)控異常：表觀遺傳學(xué)調(diào)控失調(diào)；細(xì)胞異常增生；免疫克制；內(nèi)分泌激素失衡；過氧化酶體增殖劑激活受體4、IARC(懂得分類)將化學(xué)物對人類致癌性資料(流行病學(xué)調(diào)查和病例報告)和對實驗動物致癌性資料分為四級（）：1級，對人類是致癌物；2級，對人類是很可能或可能致癌物；3級，對人的致癌性尚不能擬定的物質(zhì)。(497種)；4級，對人類可能是非致癌物。(1種)5、觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本辦法：短期實驗哺乳動物長久誘癌實驗（書上要看）涉及實驗動物選擇、分組劑量、觀察指標(biāo)（3個）等等。人群流行病學(xué)調(diào)查作為致癌作用模型的轉(zhuǎn)基因小鼠和基因敲除小鼠第九章發(fā)育毒性與致畸作用發(fā)育毒理學(xué)：是研究出生前暴露于環(huán)境有害因子造成的異常發(fā)育結(jié)局及有關(guān)的作用機制、發(fā)病原理、影響因素和毒物動力學(xué)等。畸形(malformation):指出生前因素引發(fā)發(fā)育生物體的嚴(yán)重的解剖學(xué)上形態(tài)構(gòu)造的缺點（異常）?；?terate):含有畸形的胚胎或胎仔。致畸性(teratogenicity)和致畸作用(teratogeniceffect)：均指在妊娠期（出生前）接觸外源性理化因素引發(fā)后裔構(gòu)造畸形的特性或作用。（致畸作用所體現(xiàn)的形態(tài)構(gòu)造異常，在出生后立刻可被發(fā)現(xiàn)）致畸物或致畸原(teratogen):凡在一定劑量下，能通過母體對胚胎或胎兒正常發(fā)育過程造成干擾，使子代出生后含有畸形的化學(xué)物。胚胎毒性(embryotoxicity)：普通是指外源性因素造成的孕體著床前后直到器官形成期結(jié)束的全部的毒性。體現(xiàn)為：胚胎期染毒而出現(xiàn)畸胎、生長緩慢、著床數(shù)減少和吸取胎，也偶有晚死胎發(fā)育毒性(developmentaltoxicity)指出生前經(jīng)父體和(或)母體接觸外源性理化因素引發(fā)的在子代達(dá)成成體之前出現(xiàn)的有害作用。具體體現(xiàn)可分為:生長緩慢:即胚胎與胎仔的發(fā)育過程在外源化學(xué)物影響下，較正常的發(fā)育過程緩慢。致畸作用:由于外源化學(xué)物干擾，活產(chǎn)胎仔胎兒出生時，某種器官體現(xiàn)形態(tài)構(gòu)造異常。功效不全或異常:即胎仔的生化、生理、代謝、免疫、神經(jīng)活動及行為的缺點或異常。胚胎或胎仔致死作用:某些外源化學(xué)物在一定劑量范疇內(nèi)，可在胚胎或胎仔發(fā)育期間對胚胎或胎仔含有損害作用，并使其死亡。1、外源化學(xué)物發(fā)育毒性作用的特點和影響因素：與對其它器官系統(tǒng)的毒性作用相比，外源化學(xué)物的發(fā)育毒性作用有明顯的特點，重要體現(xiàn)在致畸作用受到多個影響，涉及敏感期、遺傳類型、劑量、母體毒性等。發(fā)育各階段發(fā)育毒性作用的特點和致畸敏感期：1、著床前期：普通極少發(fā)生特異的致畸效應(yīng)，普通是著床前丟失（preimplantationloss），即指未分化細(xì)胞受化學(xué)毒物損傷而致胚泡死亡2、器官形成期：是發(fā)生構(gòu)造畸形的核心期（criticalperiod）或致畸敏感期。發(fā)育毒性的重要體現(xiàn)：（1）構(gòu)造畸形：最為突出（2）胚胎死亡：吸取胎、流產(chǎn)（3）生長緩慢3、胎兒期：接觸發(fā)育毒物很可能對生長和功效成熟產(chǎn)生影響，如免疫系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和生殖器官的功效異常等。不良作用重要體現(xiàn)為生長緩慢、特異的功效障礙、經(jīng)胎盤致癌和偶見死胎4、圍生期和出生后的發(fā)育期：圍生期是一生中對致癌物最敏感的時期（二）發(fā)育毒性的劑量-反映模式和閾值問題：1、發(fā)育毒性的劑量-反映模式：a.除了在較高劑量幾乎全窩胚胎死亡外，正常胎、生長緩慢、構(gòu)造畸形和胚胎死亡同時存在b.遠(yuǎn)低于胚胎致死劑量下即可出現(xiàn)致畸，甚至全窩致畸c.只有胚胎生長緩慢和胚胎死亡，但沒有畸形發(fā)生2、閾值問題：有無閾值仍存在爭論，多數(shù)發(fā)育毒性機制尚不清晰（三）發(fā)育毒性的物種差別：發(fā)育毒性特別是致畸作用與遺傳類型有關(guān)，存在明顯的物種差別2、母體因素對發(fā)育毒性的影