骨重建與廢用性骨質(zhì)疏松癥

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量小、骨微結(jié)構(gòu)退為特征的疾病。骨干腐化會增加骨骼的脆弱性，增加骨折的風(fēng)險。骨質(zhì)是通過不斷重復(fù)的骨破壞及骨形成來維持的,這一進(jìn)程稱為骨重建。它是由破骨細(xì)胞及成骨細(xì)胞調(diào)節(jié)的,破骨細(xì)胞吸收局部舊骨質(zhì),而成骨細(xì)胞不斷形成新骨,骨質(zhì)疏松癥則是這一生物調(diào)節(jié)失衡的結(jié)果。作為一種常見疾病,骨質(zhì)疏松癥不僅發(fā)生在老年人,癱瘓、長期臥床、長時間制動及空間飛行的人群均可發(fā)生廢用性骨質(zhì)疏松癥。當(dāng)骨的正常負(fù)荷減弱或消失時,與外力負(fù)荷相對應(yīng)的骨重建隨之發(fā)生,引起骨質(zhì)萎縮,機(jī)械強(qiáng)度下降。有研究表明,當(dāng)病人臥床4周時,髂骨松質(zhì)骨骨量開始下降,至臥床25周時骨量下降約33%。Rubin等研究發(fā)現(xiàn),火雞制動4周后,其尺骨骨質(zhì)丟失約12%,骨吸收顯著增高,骨吸收孔徑增長約3倍。長期制動導(dǎo)致的骨量丟失,在主動活動后可恢復(fù),但往往需要更長時間。一項長期動物實(shí)驗(yàn)研究表明,32周的制動可導(dǎo)致犬的骨量顯著丟失,其丟失程度與犬齡無關(guān);經(jīng)過28周的重新活動后,年輕犬骨皮質(zhì)骨量丟失恢復(fù)了70%,而年老犬僅恢復(fù)了40%。一般來說,犬和鼠需要2～3倍的時間來恢復(fù)在廢用期導(dǎo)致的骨丟失。種骨量的減少是成骨細(xì)胞形成新骨減少而破骨細(xì)胞吸收舊骨增加的結(jié)果。然而,黑熊每年有5～7個月的冬眠期,但黑熊皮質(zhì)骨的機(jī)械強(qiáng)度并不隨年齡及每年的冬眠期而下降。黑熊可以長年保持血清鈣含量穩(wěn)定,是由于其在冬眠期間停止排便及排尿,故血液中鈣調(diào)節(jié)激素水平穩(wěn)定,有助于保持骨的形成,這可能是黑熊防止因冬眠而導(dǎo)致廢用性骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的原因。1骨的自然生成眾所周知,骨質(zhì)及骨小梁的方向與外力的強(qiáng)度、方向相適應(yīng),體能鍛煉可以增加骨量,而制動和微重力可以減少骨量。根據(jù)Wolff定律(外力方向改變可引起骨小梁微結(jié)構(gòu)的適應(yīng)性改變),廢用性骨質(zhì)疏松癥被認(rèn)為與缺乏機(jī)械外力有關(guān)。在機(jī)械外力作用下,局部調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞分化的基因表達(dá)有哪些改變,現(xiàn)在仍不得而知。有學(xué)者應(yīng)用有限原素分析(finiteelementanalysis,FEA)電腦模擬模型,提出了骨細(xì)胞力學(xué)-感應(yīng)信號功能這一假設(shè)理論來解釋骨小梁密度及結(jié)構(gòu)的適應(yīng)性改變。骨質(zhì)及骨的形狀,在任何時期都是依靠破骨細(xì)胞的骨質(zhì)吸收和成骨細(xì)胞的骨形成之間的平衡-骨重建來實(shí)現(xiàn)的。其具體機(jī)制為:成骨細(xì)胞從骨微環(huán)境中募集或從細(xì)胞族系中激活而形成新的骨質(zhì),外部機(jī)械力的大小和頻率決定了力學(xué)-能量密度率(SED),而SED又決定了對骨細(xì)胞刺激的強(qiáng)度,骨細(xì)胞信號傳導(dǎo)至骨的表面并隨著距離呈指數(shù)衰減。破骨細(xì)胞的募集則是骨細(xì)胞凋亡的結(jié)果。這將導(dǎo)致骨的微損害與衰退。骨的這種微損害與衰退在空間上是完全隨機(jī)的,可以在任何時間,在骨的任何部位發(fā)生,而破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞之間的生物偶聯(lián)因素與力學(xué)有關(guān),破骨細(xì)胞吸收舊骨后形成的小腔稱為“notch”,并且導(dǎo)致“小腔”周圍的應(yīng)力集中,這可能是導(dǎo)致成骨細(xì)胞募集形成骨細(xì)胞的原因。成骨細(xì)胞的募集過程在骨的塑形及重建中是相似的。在骨重建中,破骨細(xì)胞被小梁表面的微損害所募集,吸收局部舊骨產(chǎn)生“小腔”并導(dǎo)致“小腔”周圍局部壓力及應(yīng)力的集中,這將激活骨細(xì)胞力學(xué)-感應(yīng)信號功能,使成骨細(xì)胞得以募集,直至“小腔”被成骨細(xì)胞填滿,部分成骨細(xì)胞形成骨細(xì)胞,其他成骨細(xì)胞變成無活性的細(xì)胞族系并覆蓋在骨小梁表面。最終,骨的微損害得以修復(fù)。在模擬實(shí)驗(yàn)中,當(dāng)增加外力強(qiáng)度50%時,骨容量分?jǐn)?shù)從0.175升至0.262,平均骨細(xì)胞的SED是2.6×105N/m2,骨小梁厚度增至203μm,但沒有新的骨小梁生成;當(dāng)外力負(fù)荷減少50%時,平均骨細(xì)胞的SED是2.8×105N/m2,骨量及骨小梁厚度減少且伴有骨小梁的丟失,減少外力負(fù)荷75%導(dǎo)致骨容量分?jǐn)?shù)降低0.051,并且有骨小梁連接性的缺乏,骨小梁平均厚度為121μm。同時,骨小梁的方向也可隨著外力負(fù)荷的方向發(fā)生適應(yīng)性改變,將外力旋轉(zhuǎn)20°的電腦模擬模型顯示,12年后骨小梁的方向完全重新排列,以適應(yīng)新的外力方向。因此,機(jī)械外力決定了骨重建的正向或負(fù)向平衡。這可能是長期制動導(dǎo)致廢用性骨質(zhì)疏松癥的機(jī)制。2內(nèi)鏡神經(jīng)損傷的機(jī)制近年來,針對廢用性骨質(zhì)疏松癥分子機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn),一些神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)活動功能的異常與廢用性骨質(zhì)疏松癥有關(guān)。當(dāng)大鼠坐骨神經(jīng)切斷后,可導(dǎo)致下肢廢用性骨質(zhì)疏松癥。癱瘓病人癱瘓區(qū)域的骨礦物質(zhì)密度在發(fā)病1年時降低了30%～50%。骨吸收約在神經(jīng)損傷后3～6周達(dá)到高峰,同時新骨形成下降。盡管制動可能是導(dǎo)致廢用性骨質(zhì)疏松癥的因素之一,但神經(jīng)遞質(zhì)也可在局部骨內(nèi)間接或直接作用于破骨細(xì)胞,使其增生、分化、活性增強(qiáng)。取脊髓橫斷完全癱瘓病人的髂骨骨髓培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，與正常骨髓培養(yǎng)相比,其破骨樣細(xì)胞增加,局部IL-6的生成增加可能與這一現(xiàn)象有一定的關(guān)系。另外一種可能的機(jī)制為:神經(jīng)損傷通過抑制破骨細(xì)胞生成的限制性因素誘導(dǎo)骨的吸收增強(qiáng)。神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生的相關(guān)肽對成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞的作用受到重視。在這些多肽中,降鈣素基因相關(guān)多肽(calcitoningenerelatedpeptide,CGRP)在體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)可抑制骨的吸收及破骨樣細(xì)胞的分化,CGRP抑制粒-巨噬細(xì)胞分化成為破骨細(xì)胞,并且具有劑量依賴性。在濃度為10-7M的CGRP中加入特殊CGRP受體拮抗劑(人CGRP8-37片段10-8～10-6M),CGRP的活性受到抑制,故CGRP的作用是通過受體介導(dǎo)的。其中研究較多的是cAMP信號調(diào)節(jié)途徑,它激活蛋白激酶A,刺激磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)換而導(dǎo)致鈣流動,Ca2+和磷酯依賴蛋白激酶(PKC)活化及花生四烯酸釋放。研究表明,cAMP介導(dǎo)的傳導(dǎo)調(diào)節(jié)途徑是CGRP發(fā)揮作用的主要機(jī)制。坐骨神經(jīng)切斷可導(dǎo)致大鼠廢用性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生,現(xiàn)已在其骨細(xì)胞中檢測出多種可外圍釋放的神經(jīng)遞質(zhì)及其功能受體。失去神經(jīng)調(diào)節(jié)作用可導(dǎo)致骨的負(fù)向平衡。如果局部神經(jīng)遞質(zhì)的釋放可以調(diào)節(jié)骨的重建,則可以設(shè)想,單側(cè)坐骨神經(jīng)切斷術(shù)即可損害對側(cè)坐骨神經(jīng)的神經(jīng)信號系統(tǒng)并導(dǎo)致對側(cè)骨量的丟失。因此,鑒定神經(jīng)損傷后神經(jīng)遞質(zhì)對骨重建的影響機(jī)制顯得尤為重要。實(shí)驗(yàn)證實(shí),以P物質(zhì)含量減少為特點(diǎn)的神經(jīng)信號改變,是影響骨重建的重要因素。細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)表明,P物質(zhì)能調(diào)節(jié)骨的代謝、維持骨的密度。對坐骨神經(jīng)切斷術(shù)模型采用P物質(zhì)NK1受體拮抗劑(LY303870)可產(chǎn)生更為廣泛的骨質(zhì)疏松。有學(xué)者采用酶聯(lián)免疫的方法(EIA)發(fā)現(xiàn),坐骨神經(jīng)切斷后,P物質(zhì)在直徑很小的初級傳入神經(jīng)中合成,并從末梢神經(jīng)終端釋放,如果P物質(zhì)在毛細(xì)靜脈與NK1受體結(jié)合導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞直接開放,一些大分子如蛋白質(zhì)外滲。實(shí)驗(yàn)顯示,一側(cè)坐骨神經(jīng)切斷的大鼠,股骨近端骨BMP在4周后迅速下降了約7%,術(shù)后12周時骨密度下降約11%,而股骨干骨密度術(shù)后12周時僅有3%的下降,股骨遠(yuǎn)端骨密度則下降16%;在神經(jīng)切斷術(shù)的對側(cè)肢體,觀察到相同方式的骨量丟失,其股骨近端術(shù)后4周骨密度下降約6%,術(shù)后12周時股骨干骨密度下降1%,股骨遠(yuǎn)端骨密度下降約9%。如果每日應(yīng)用P物質(zhì)NK1受體拮抗劑(LY303870)共2周,則可導(dǎo)致對側(cè)肢體更廣泛的骨量丟失,因此,P物質(zhì)信號途徑是維持失神經(jīng)后骨密度的重要機(jī)制。一側(cè)坐骨神經(jīng)切斷后可導(dǎo)致兩側(cè)脛骨內(nèi)P物質(zhì)含量約50%的下降,說明P物質(zhì)減少是神經(jīng)切斷后骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)制之一。此外,P物質(zhì)還可導(dǎo)致骨折及制動后肢體自發(fā)的蛋白外滲、局部水腫、皮溫升高。臨床研究發(fā)現(xiàn),管型石膏制動4周后可導(dǎo)致局部皮溫升高、水腫、自發(fā)性蛋白外滲、骨骼異常疼痛及關(guān)節(jié)周圍的骨質(zhì)減少,而疼痛可被鞘內(nèi)注射P物質(zhì)NK1受體拮抗劑所抑制,提示脊髓內(nèi)P物質(zhì)信號途徑與長期制動和骨折后骨的異常感覺有關(guān)。3骨細(xì)胞力學(xué)-信號傳導(dǎo)途徑的