巨噬細(xì)胞在抗腫瘤反應(yīng)中的作用

mct是人體免疫細(xì)胞的重要組成部分，在身體腫瘤的反應(yīng)中起著重要作用。近年來(lái)人們發(fā)現(xiàn)一部分巨噬細(xì)胞通過(guò)分泌細(xì)胞因子等,可促進(jìn)腫瘤的發(fā)展,我們稱(chēng)之為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumorassociatedmacrophages,TAMs)。作為先天性免疫系統(tǒng)的重要組成部分,TAMs可直接吞噬破壞腫瘤細(xì)胞,是腫瘤免疫的第一道防線(xiàn)。TAMs也是重要的抗原提呈細(xì)胞,將處理加工后的腫瘤特異抗原提呈給淋巴細(xì)胞,以介導(dǎo)獲得性免疫反應(yīng)。但近年來(lái),大量研究顯示,TAMs起促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的作用,特別是在乳腺癌中,TAMs可以促進(jìn)乳腺癌的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和血管淋巴管生成。TAMs來(lái)源于血液循環(huán)中的單核細(xì)胞,傾向M2型,具有分化不完全、可塑性高等特點(diǎn)。TAMs受腫瘤微環(huán)境的影響,分泌一系列刺激腫瘤細(xì)胞分裂、腫瘤血管生成、抗原提呈、基底膜降解和細(xì)胞毒性等過(guò)程的物質(zhì),從而影響腫瘤的生長(zhǎng)和進(jìn)展。本文將主要討論TAMs在乳腺癌中的作用及其作為腫瘤治療靶點(diǎn)的研究。1不同機(jī)制細(xì)胞中tams的表達(dá)腫瘤分泌大量趨化因子和生長(zhǎng)因子,誘導(dǎo)血液循環(huán)中的單核細(xì)胞進(jìn)入腫瘤。這些趨化因子包括單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocytechemotacticprotein-1,MCP-1,又稱(chēng)CCL2)、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophagecolonystimulatingfactorM-CSF)、集落刺激因子-1(colony-stimulatingfactor-1,CSF-1)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)及多種CCL家族蛋白。TAMs在腫瘤中的浸潤(rùn)數(shù)量與這些蛋白在腫瘤中的濃度呈正相關(guān)。在乳腺癌中研究較多的有MCP-1、M-CSF、G-CSF和VEGF。其中,MCP-1是乳腺癌間質(zhì)中趨化能力最強(qiáng)的趨化因子,來(lái)源于TAMs,因此,TAMs的募集存在自分泌的正反饋機(jī)制。此外,低氧也是誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤的因素之一。低氧通過(guò)下調(diào)游走抑制因子(migrationinhibitingfactor,MIF)以促進(jìn)TAMs的募集。有研究發(fā)現(xiàn)缺氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia-induciblefactor-1,HIF-1)可以抑制巨噬細(xì)胞遷移出低氧區(qū)域,從而促進(jìn)巨噬細(xì)胞在腫瘤中的聚集。2tams在腫瘤中的病理生理作用巨噬細(xì)胞根據(jù)其活化狀態(tài)和功能,可以分為兩種類(lèi)型:M1型即經(jīng)典活化的巨噬細(xì)胞,具有促進(jìn)炎癥、殺滅微生物和腫瘤細(xì)胞的作用;M2型即替代活化的巨噬細(xì)胞,具有抑制炎癥和促腫瘤生長(zhǎng)的作用。最早人們認(rèn)為在腫瘤中TAMs扮演抗腫瘤的角色,他們?cè)谀[瘤中產(chǎn)生類(lèi)似機(jī)體被病原微生物感染后的病理生理反應(yīng),即M1型巨噬細(xì)胞發(fā)揮的作用。近年來(lái),大量研究顯示,TAMs在腫瘤中起促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的作用。巨噬細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境的作用下,可能被白介素4(interleukin-4,IL-4)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β)誘導(dǎo),發(fā)展成M2型,表現(xiàn)較低的抗原提呈和較高的碎片清除能力,分泌較多的IL-10和較少的IL-12,具有抑制免疫應(yīng)答和促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的能力。一項(xiàng)探討TAMs和腫瘤預(yù)后關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn),腫瘤局部TAMs的浸潤(rùn)約80%提示預(yù)后較差,僅在不到20%的腫瘤中TAMs的出現(xiàn)提示預(yù)后較好。這項(xiàng)研究結(jié)果說(shuō)明了在絕大多數(shù)腫瘤中,包括乳腺癌,腫瘤微環(huán)境誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞朝促腫瘤的M2型轉(zhuǎn)變,起抑制腫瘤炎癥反應(yīng)和促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的作用。3血管生成因子TAMs通過(guò)分泌細(xì)胞因子,直接促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng),并且抑制腫瘤的免疫反應(yīng);分泌促血管生成因子直接促進(jìn)血管生成;分泌細(xì)胞基底膜降解因子,間接促進(jìn)血管、淋巴管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移。3.1乳腺癌細(xì)胞誘導(dǎo)因子egf的表達(dá)在乳腺癌中,研究TAMs數(shù)量與腫瘤細(xì)胞核分級(jí)、Ki-67關(guān)系的研究顯示,TAMs數(shù)量與乳腺癌細(xì)胞的增殖活性呈正相關(guān)。這個(gè)現(xiàn)象可能是因?yàn)門(mén)AMs分泌一系列生長(zhǎng)因子,例如表皮生長(zhǎng)因子(epidermalgrowthfactor,EGF)、堿性成纖維生長(zhǎng)因子-2(basicfibroblastgrowthfactor-2,b-FGF-2)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(platelet-derivedgrowthfactor,PDGF)、TGF-β和VEGF,直接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分裂,或者通過(guò)促進(jìn)腫瘤血管生成間接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分裂。在乳腺癌中TAMs分泌EGF,而正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞不分泌。許多乳腺癌細(xì)胞表達(dá)EGF的受體EGFR(epidermalgrowthfactorreceptor),通過(guò)與EGF結(jié)合促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖。乳腺癌細(xì)胞分泌CSF-1,誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織;同時(shí),巨噬細(xì)胞分泌EGF促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)。這樣乳腺癌細(xì)胞和TAMs之間構(gòu)成了一個(gè)相互影響的旁分泌環(huán)。3.2不同低氧環(huán)境對(duì)血管生成的調(diào)控血管生成對(duì)乳腺癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。研究證明,若無(wú)血管生成,腫瘤病灶只能長(zhǎng)至直徑2~3mm,然后就處于“休眠(dormancy)”狀態(tài)。最早認(rèn)為,腫瘤血管生成是由腫瘤細(xì)胞自身介導(dǎo)。但是,近年來(lái)研究顯示,TAMs在調(diào)節(jié)腫瘤血管生成中起重要作用,特別是在乳腺癌中。巨噬細(xì)胞進(jìn)入腫瘤后,受腫瘤微環(huán)境中的低氧、低pH值和高乳酸濃度的影響,轉(zhuǎn)變成促血管生成的表型。其中,低氧是主要的調(diào)節(jié)因素。TAMs聚集在這些低氧區(qū)域,低氧環(huán)境可以誘導(dǎo)TAMs中的轉(zhuǎn)錄因子HIF-1α和HIF-2α活性增高,從而促進(jìn)多種促血管生成因子分泌,如VEGF、TNFα、MMPs。VEGF是重要的促血管生成因子,也是單核細(xì)胞吸引因子,由于低氧而表達(dá)上調(diào)。有研究發(fā)現(xiàn)在乳腺癌中,VEGF的表達(dá)和TAMs數(shù)量呈正相關(guān)。因此,TAMs可能因?yàn)槟[瘤微環(huán)境中的低氧和VEGF而被吸引至腫瘤;TAMs進(jìn)入腫瘤后,又由于低氧環(huán)境的刺激,自身分泌VEGF,刺激局部血管生成和募集更多的巨噬細(xì)胞進(jìn)入腫瘤。TAMs和VEGF之間形成了一個(gè)正反饋環(huán)。除了VEGF,TAMs也產(chǎn)生其他的促血管生成因子,例如TNFα。TNFα在乳腺癌中由TAMs產(chǎn)生,具有血管生成活性。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示TNFα在乳腺癌中可以上調(diào)血管生成酶TP的表達(dá),TP在TAMs中的表達(dá)量與血管生成增多和預(yù)后不良相關(guān)。在乳腺癌動(dòng)物模型中,抑制TAMs的成熟和對(duì)腫瘤的浸潤(rùn),可以顯著延緩腫瘤血管生成。這個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)論不僅為T(mén)AMs在乳腺癌血管生成方面的作用提供了重要的理論依據(jù),也為乳腺癌治療提供了靶點(diǎn)。由于TAMs可以介導(dǎo)血管生成,而新生的血管壁基底膜不完整,有利于腫瘤細(xì)胞穿過(guò),從而增加腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)的機(jī)會(huì)。對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)的物理過(guò)程,目前還缺乏了解。有研究發(fā)現(xiàn)TAMs可以和腫瘤細(xì)胞表面的黏附分子可以互相結(jié)合,例如TAMs表面的唾液酸黏附素可以和腫瘤細(xì)胞表面的唾液酸殘基結(jié)合。由此存在一種假設(shè):腫瘤細(xì)胞“騎在”TAMs背上,接近血管。3.4細(xì)胞誘導(dǎo)生成乳腺癌等上皮源性腫瘤主要以淋巴道為轉(zhuǎn)移途徑,淋巴管生成是腫瘤發(fā)生淋巴道轉(zhuǎn)移的必需條件。TAMs與腫瘤血管生成和淋巴管生成密切相關(guān),目前已在多種腫瘤中得到證實(shí)。有研究認(rèn)為,炎癥環(huán)境中巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)淋巴管生成存在兩條途徑,一是巨噬細(xì)胞直接轉(zhuǎn)分化成淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞;二是巨噬細(xì)胞刺激已經(jīng)存在的淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖。由于腫瘤自身也可引起炎癥反應(yīng),因此TAMs可能通過(guò)以上兩種途徑促進(jìn)淋巴管生成。TAMs通過(guò)調(diào)控VEGF、MMPs、Prox-1、環(huán)氧化酶-2與一氧化氮的表達(dá),調(diào)節(jié)腫瘤淋巴管生成及轉(zhuǎn)移,VEGF-C是目前被認(rèn)為已發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的促進(jìn)淋巴管生成的細(xì)胞因子,在腫瘤的微淋巴管生成中起著核心的作用,其特異性受體為VEGFR-3(Flt-4)。4乳腺癌小鼠血清中tams的表達(dá)TAMs在募集、分化、促血管、淋巴管生成和促基質(zhì)降解等過(guò)程中需要大量的生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和趨化因子參與,這些因子可以作為腫瘤治療靶點(diǎn)。例如,在乳腺癌模型中,減少TAMs中CCL5受體的表達(dá)可以減少TAMs的數(shù)量,延緩腫瘤的生長(zhǎng)浸潤(rùn)。在動(dòng)物模型中使用VEGF抗體治療乳腺癌時(shí),可以抑制血管生成,減少TAMs的浸潤(rùn),抑制腫瘤生長(zhǎng)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。通過(guò)阻斷HIF介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,可以影響TAMs的促腫瘤作用。Eubank等給乳腺癌小鼠模型注入GM-CSF后,發(fā)現(xiàn)TAMs增多,但是其分泌大量可溶性VEGF受體-1(sVEGFR-1)與腫瘤微環(huán)境中的VEGF結(jié)合,抑制可溶性VEGF介導(dǎo)的血管發(fā)生,降低腫瘤中的血管密度。研究表明,TAMs的表型和功能主要涉及NF-κB、STAT、Wnt等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。因此,調(diào)控這些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可以影響TAMs的功能。5乳腺癌的治療目前,乳腺癌的治療主要依靠手術(shù)切除、放療和化療,尚不能滿(mǎn)足臨床治療的需求。因此,發(fā)展新的治療乳腺癌的手段是很有必要的。TAMs在乳腺癌的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、血管和淋巴管生成方面具有重要作用。由于其表型和功能具有很強(qiáng)的可塑性,調(diào)整腫瘤微環(huán)境可以逆轉(zhuǎn)TAMs的促腫瘤作用,可能成為乳腺癌治療的潛在靶點(diǎn)。3.3