Meta分析—基礎(chǔ)篇ASTUDYTHATSHAKEDTHEENTIREMEDICALWORLD

1989年一項(xiàng)震驚整個(gè)醫(yī)學(xué)界的研究

Of226maneuversinobstetrics&childbirth

(在產(chǎn)科使用的226種方法中,臨床試驗(yàn)或系統(tǒng)綜述證明):20%werebeneficial

(有效:療效大于副作用)30%wereharmfulorofdoubtfulvalue(有害或療效可疑)50%hadnoRCTevidenceavailable

(缺乏隨機(jī)試驗(yàn)證據(jù))

IainChalmersetal. EffectiveCareinPregnancyandChildbirth. Oxford:OxfordUniversityPress,1989

醫(yī)學(xué)研究中一項(xiàng)很主要也很基本的工作就是對(duì)以往的研究進(jìn)行分析綜合。醫(yī)學(xué)科學(xué)的飛速發(fā)展帶來了醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)的激增，為同一研究目的所進(jìn)行的醫(yī)學(xué)研究，全世界范圍內(nèi)可能有幾十個(gè)，上百個(gè)，而且在研究對(duì)象、研究設(shè)計(jì)、暴露或干預(yù)措施、結(jié)局變量、樣本含量、研究開展的時(shí)間等多個(gè)方面并不完全相同，研究結(jié)果也不完全一致。

如何對(duì)這些研究結(jié)果進(jìn)行分析綜合？

近二十年來，一種對(duì)以往的研究結(jié)果進(jìn)行定量綜合的新的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法—meta分析在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用，meta分析及相關(guān)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法研究也成為生物統(tǒng)計(jì)學(xué)領(lǐng)域一個(gè)有影響的分支。內(nèi)容提要簡(jiǎn)介步驟統(tǒng)計(jì)方法和模型選擇Meta分析的偏倚Meta分析存在的問題簡(jiǎn)

介簡(jiǎn)介循證醫(yī)學(xué)（evidence-based

medicine，EBM）：

顧名思義即為“以證據(jù)為基礎(chǔ)的醫(yī)學(xué)”，是指有意識(shí)地、明確地、審慎地利用當(dāng)前的最佳證據(jù)制定有關(guān)的診療決策方案。更簡(jiǎn)單一點(diǎn)說，循證醫(yī)學(xué)就是將醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)庫等的最佳研究證據(jù)應(yīng)用于病人，使每一個(gè)病人都能獲得當(dāng)前最佳的治療與照顧。

最佳的醫(yī)學(xué)科研證據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)和病人的意見是實(shí)施循證醫(yī)學(xué)的三大基本要素。簡(jiǎn)介Meta分析，由Beecher于1955年最先提出，Glass于1976年首次命名，并定義為：Thestatisticalanalysisoflargecollectionofanalysisresultsfromindividualstudiesforthepurposeofintegratingthefindings。開始時(shí)僅用于隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)展為可用于任何實(shí)驗(yàn)研究和觀察性研究，由定性研究發(fā)展為定量研究。簡(jiǎn)介－定義Meta分析，又稱薈萃分析或匯總分析、元分析，它是對(duì)相同目的的多個(gè)獨(dú)立研究結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)分析、定量綜合的一種研究方法。其所利用的數(shù)據(jù)主要是文獻(xiàn)報(bào)告上的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，如P值、OR值、相關(guān)系數(shù)等，故又稱為文獻(xiàn)資料統(tǒng)計(jì)結(jié)果的再分析。已成為循證醫(yī)學(xué)對(duì)文獻(xiàn)資料進(jìn)行系統(tǒng)綜述的基本統(tǒng)計(jì)方法，可定義為數(shù)量化的嚴(yán)格綜述。傳統(tǒng)文獻(xiàn)綜述定性分析為主；依賴于綜述者的主觀分析；復(fù)習(xí)文獻(xiàn)時(shí)缺乏共同的原則和步驟。Meta分析定量分析；提供客觀的綜合方法；系統(tǒng)、全面的文獻(xiàn)檢索。簡(jiǎn)介—文獻(xiàn)綜述與Meta分析的區(qū)別

Meta分析Meta(after,morecomprehensive,secondary)希臘詞是在系統(tǒng)性綜述時(shí)為了合并多個(gè)獨(dú)立的研究結(jié)果，所使用的統(tǒng)計(jì)方法。可以將針對(duì)同一問題的，多個(gè)獨(dú)立的研究結(jié)果進(jìn)行定量分析。目前，國外文獻(xiàn)常常將系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta-分析交叉使用。

狹義：只是一種定量合成的統(tǒng)計(jì)處理方法。系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析的關(guān)系系統(tǒng)評(píng)價(jià)并非必須對(duì)納入研究進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)合并（Meta分析）是否做Meta分析需要視納入研究是否有足夠的相似性Meta分析也并非一定要做系統(tǒng)評(píng)價(jià)，因?yàn)槠浔举|(zhì)是一種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法包含有對(duì)具同質(zhì)性的多個(gè)研究進(jìn)行Meta分析的系統(tǒng)評(píng)價(jià)稱為定量系統(tǒng)評(píng)價(jià)如果納入研究不具有同質(zhì)性，則不進(jìn)行Meta分析，而僅進(jìn)行描述性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，此類系統(tǒng)評(píng)價(jià)稱為定性系統(tǒng)評(píng)價(jià)綜述Meta-分析系統(tǒng)綜述簡(jiǎn)介－目的1、增大樣本量，增加統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)效能；

很多時(shí)候，單個(gè)研究結(jié)果“沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義”并不等于處理無效，有可能是樣本量偏小，檢驗(yàn)功效較低，因而得到的結(jié)論也不可靠。利用meta分析將同類研究結(jié)果進(jìn)行定量綜合，能達(dá)到增大樣本量，改進(jìn)和提高檢驗(yàn)功效的目的，一些相對(duì)較弱的效應(yīng)也能顯現(xiàn)出來。簡(jiǎn)介－目的2、定量估計(jì)研究效應(yīng)的平均水平；

當(dāng)多個(gè)同類研究的結(jié)果在程度和方向上不一致時(shí)，用meta分析可以得到研究效應(yīng)的平均水平，對(duì)有爭(zhēng)議甚至互相矛盾的研究結(jié)果得出一個(gè)較為明確的結(jié)論，而且使效應(yīng)估計(jì)的有效范圍更精確。簡(jiǎn)介－目的3、評(píng)價(jià)研究結(jié)果的不一致性；

因研究水平、研究對(duì)象、試驗(yàn)條件、樣本含量等不同，多個(gè)同類研究的質(zhì)量可能有較大差異。通過meta分析，可以揭示單個(gè)研究中存在的不確定性，考察研究間異質(zhì)性的來源，估計(jì)可能存在的各種偏倚。另一方面，如果納入meta分析的多個(gè)研究的同質(zhì)性很好，meta分析得到的結(jié)論就具有一般性意義。簡(jiǎn)介－目的4、通過亞組分析，得出一些新的結(jié)論；

單個(gè)研究受樣本含量所限，如果進(jìn)行亞組分析，往往會(huì)得出不準(zhǔn)確甚至錯(cuò)誤的結(jié)論。將納入meta分析的多個(gè)同類研究按一定的協(xié)變量分組后作分層或亞組分析，探討meta分析結(jié)果和這些協(xié)變量的關(guān)系，增加meta分析結(jié)論的針對(duì)性和說服力，提高亞組分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)功效。簡(jiǎn)介－目的5、尋找新的假說和研究思路。

通過Meta分析，可以探討單個(gè)研究中未闡明的某些問題，發(fā)現(xiàn)以往研究的不足之處，提出新的研究課題和研究方向。簡(jiǎn)介－基本思想

按研究計(jì)劃收集同一研究目的的單個(gè)試驗(yàn)研究或觀察性研究的統(tǒng)計(jì)量，如

t、u、F、r、

2、OR值等進(jìn)行綜合加權(quán)，估計(jì)合并后的平均統(tǒng)計(jì)量，從而得出較為可靠的結(jié)論。backMeta分析的步驟提出問題收集和評(píng)價(jià)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)分析結(jié)論與討論文獻(xiàn)檢索研究質(zhì)量評(píng)價(jià)和文獻(xiàn)的選擇提取、整理數(shù)據(jù)合并效應(yīng)敏感性分析、發(fā)表偏倚報(bào)告和解釋結(jié)果得出結(jié)論異質(zhì)性檢驗(yàn)亞組分析局限性的討論擬定研究計(jì)劃1、提出問題，擬定研究計(jì)劃；2、收集相關(guān)文獻(xiàn)（全面、系統(tǒng)）；3、選擇符合要求的納入文獻(xiàn)；4、提取納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)信息；5、納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)；6、資料的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；⑴★齊性檢驗(yàn)（異質(zhì)性檢驗(yàn)）⑵計(jì)算合并后綜合效應(yīng)的大小7、敏感性分析；8、結(jié)果的分析與討論。步驟－1.提出問題，擬定研究計(jì)劃要求：簡(jiǎn)單、扼要、明確

一個(gè)好的問題應(yīng)包括四個(gè)關(guān)鍵因素：研究對(duì)象干預(yù)措施或暴露結(jié)局指標(biāo)研究設(shè)計(jì)

例如：乙肝疫苗阻斷乙型病毒性肝炎母嬰傳播效果的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的meta分析。采用多種檢索工具，盡可能收集所有相關(guān)文獻(xiàn)。應(yīng)事先制定一個(gè)收集文獻(xiàn)的策略，例如可從以下幾個(gè)方面收集臨床試驗(yàn)：計(jì)算機(jī)檢索:TheCochraneLibrary、Pubmed及中文醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫等。人工檢索查閱學(xué)術(shù)會(huì)議論文集由國際、國內(nèi)的臨床試驗(yàn)資料庫提供資料由藥廠提供資料從臨床試驗(yàn)研究者或其他人員獲得信息。注意：除了收集已發(fā)表的文獻(xiàn)外，還應(yīng)當(dāng)收集未發(fā)表的資料

以避免“發(fā)表偏倚”。步驟－2.收集相關(guān)文獻(xiàn)步驟－3.選擇符合要求的納入文獻(xiàn)常用于確定納入標(biāo)準(zhǔn)的因素有：研究設(shè)計(jì)類型：RCT，病例對(duì)照，隊(duì)列研究，橫斷面資料病人種類干預(yù)措施判定療效的指標(biāo)研究時(shí)間文獻(xiàn)發(fā)表的語種步驟－4.提取納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)信息確定了納入的研究后，需要對(duì)各研究資料進(jìn)行提取?？稍O(shè)計(jì)一個(gè)統(tǒng)一的表格用于收集記錄各種信息及數(shù)據(jù)。包括文獻(xiàn)類型、發(fā)表年月、設(shè)計(jì)方法、樣本大小、干預(yù)措施、結(jié)果等。在資料提取的過程中應(yīng)注意兩個(gè)問題：1）有時(shí)在發(fā)表的文章中缺乏所需要的數(shù)據(jù)，這時(shí)需要與原作者聯(lián)系獲得；2）為了避免偏倚，確保質(zhì)量，應(yīng)由兩人獨(dú)立按選擇標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行資料提取，然后對(duì)提取的資料進(jìn)行比較核對(duì)。

步驟－5.納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)如果將質(zhì)量不同的試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行合并分析，可能會(huì)得出錯(cuò)誤的結(jié)論。判斷研究

“質(zhì)量”的好壞的依據(jù)：該研究的設(shè)計(jì)和實(shí)施中可能防止產(chǎn)生系統(tǒng)誤差(偏倚)的程度。目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)用于試驗(yàn)研究的質(zhì)量評(píng)估，以下幾個(gè)方面的評(píng)估是最基本的：受試者分組是否真正隨機(jī)隨機(jī)方案是否隱藏是否詳細(xì)說明入選標(biāo)準(zhǔn)組間基線是否可比研究過程中是否使用了盲法對(duì)失訪、退出及不良反應(yīng)病例是否進(jìn)行了詳細(xì)錄，是否報(bào)告失訪原因是否采用意向分析法（intention-to-treat,ITT）分析結(jié)果患者的依從性（compliance）如何記分為1～5分（1或2分：低質(zhì)量，3～5分：高質(zhì)量）：隨機(jī)化方法恰當(dāng)如計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字或類似的方法(2分)不清楚試驗(yàn)描述為隨機(jī)試驗(yàn)，但沒有告知隨機(jī)分配產(chǎn)生的方法(1分)不恰當(dāng)如采用交替分配或類似方法的半隨機(jī)化(0分)RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)的Jadad

量表盲法：恰當(dāng)使用完全一致的安慰劑或類似的方法(2分)不詳試驗(yàn)稱為雙盲法，但未交代具體的方法(1分)非盲法未采用雙盲法或盲的方法不恰當(dāng)(0分)失訪與退出：具體描述了撤除與退出的數(shù)量和理由(1分)未報(bào)告撤除或退出的數(shù)目或理由(0分)步驟－6.資料的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理效應(yīng)值－－定量和定性異質(zhì)性檢驗(yàn)固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型森林圖效應(yīng)值的檢驗(yàn)和可信區(qū)間步驟－7.敏感性分析比較兩種不同方法對(duì)相同試驗(yàn)進(jìn)行的Meta分析是否會(huì)得出不同結(jié)果的過程，稱為敏感性分析。目的：了解系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果是否可靠。通過分組（如按研究類型、質(zhì)量、發(fā)表年份等進(jìn)行分組）進(jìn)行分析；也可對(duì)同一組資料采用不同的統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行分析以觀察結(jié)果的變化。

如敏感性分析未從實(shí)質(zhì)上改變結(jié)果，說明結(jié)果可信，否則下結(jié)論時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。步驟－

8.結(jié)果的分析與討論對(duì)發(fā)表偏倚的識(shí)別，漏斗圖，失安全數(shù)計(jì)算等說明根據(jù)所包括的研究是否能夠作出某一療法是否有效或某種因素是否為危險(xiǎn)因素的結(jié)論；是否可以在臨床實(shí)踐中推廣；如果現(xiàn)有資料尚不足以下結(jié)論，那么可看出什么趨勢(shì)？提出是否應(yīng)該進(jìn)一步研究的建議。

back統(tǒng)計(jì)方法和模型選擇統(tǒng)計(jì)方法和模型選擇1、離散型變量資料的meta分析方法

⑴RR（固定、隨機(jī)效應(yīng)模型）⑵OR（固定、隨機(jī)效應(yīng)模型）2、連續(xù)型變量資料的meta分析方法

⑴固定效應(yīng)模型⑵隨機(jī)效應(yīng)模型離散型變量資料效應(yīng)測(cè)量值不同：

這里以RR,OR值分別進(jìn)行舉例說明離散型變量資料-RR方法1：MantelHaenszel法方法2：倒方差法方法3:隨機(jī)效應(yīng)模型（基于MantelHaenszel法Q值）方法4：隨機(jī)效應(yīng)模型（基于倒方差法Q值）方法5：直接用頻數(shù)表MantelHaenszel法Mantel

Haenszel法

（RR）MantelHaenszel法

（RR）倒方差法(InverseVarianceMethods)(RR)問

題：各研究間同質(zhì)假定是否成立呢？

如果不成立，那怎么辦？異質(zhì)性檢驗(yàn)重要性

Meta分析重要的環(huán)節(jié)目

的檢查各個(gè)獨(dú)立研究的結(jié)果是否具有可合并性

產(chǎn)生異質(zhì)性的原因

研究設(shè)計(jì)不同

試驗(yàn)條件不同

試驗(yàn)所定義的暴露、結(jié)局及其測(cè)量方法不同

協(xié)變量的存在注

意

資料的“可合并性”異質(zhì)性檢驗(yàn)

（heterogeneitytest）異質(zhì)性的檢驗(yàn)是Meta分析過程中必要進(jìn)行的工作。異質(zhì)性與合并效應(yīng)評(píng)價(jià)同樣重要。同質(zhì)性評(píng)價(jià)需回答兩個(gè)問題:

是否存在異質(zhì)性?

如何解釋和處理異質(zhì)性?異質(zhì)性的處理忽略異質(zhì)性檢驗(yàn)異質(zhì)性合并解釋固定效應(yīng)模型有異質(zhì)性不合并隨機(jī)效應(yīng)模型亞組分析Meta回歸圖８-1Meta分析中異質(zhì)性資料處理的方法異質(zhì)性檢驗(yàn)Q檢驗(yàn)：倒方差法和Mantel-haenszel法都用該算法

（這里由于合并效應(yīng)值估計(jì)會(huì)有差異，雖然權(quán)重系數(shù)都為倒方差法的系數(shù)，其Q值在倒方差法和Mantel-Haenszel法中也會(huì)不同）

異質(zhì)性檢驗(yàn)H和I2統(tǒng)計(jì)量:

通過對(duì)統(tǒng)計(jì)量Q進(jìn)行自由度（文獻(xiàn)數(shù)）的校正

H值為1表示各研究間無異質(zhì)性，若H>1.5提示研究間存在異質(zhì)性，H<1.2則提示可認(rèn)為各個(gè)研究是同質(zhì)；統(tǒng)計(jì)量I2值＝0表明各研究同質(zhì)，>56％提示研究間存在異質(zhì)性，<31％則提示可認(rèn)為各個(gè)研究是同質(zhì)。隨機(jī)效應(yīng)模型DerSimonianandLaird隨機(jī)效應(yīng)模型DerSimonianandLaird實(shí)例1：

RR為效應(yīng)測(cè)量值

方法1：MantelHaenszel法方法2：倒方差法方法3:隨機(jī)效應(yīng)模型（基于MantelHaenszel法Q值）方法4：隨機(jī)效應(yīng)模型（基于倒方差法Q值）方法5：直接用頻數(shù)表MantelHaenszel法back離散型變量資料-OR方法1：MantelHaenszel法方法2：倒方差法方法3：Peto法方法4:隨機(jī)效應(yīng)模型（基于MantelHaenszel法Q值）方法5：隨機(jī)效應(yīng)模型（基于倒方差法Q值）方法6：隨機(jī)效應(yīng)模型（基于Peto法Q值）方法7：直接用頻數(shù)表MantelHaenszel法離散型變量資料-OR離散型變量資料-ORMantelHaenszel法，倒方差法，隨機(jī)效應(yīng)模型（基于MantelHaenszel法Q值和基于倒方差法Q值）等都與RR值計(jì)算一致；

這里主要介紹Peto法Peto法Peto法Peto法Peto法是有偏估計(jì)，只適用于OR值接近1的時(shí)候，在大于5或小于0.2時(shí)是有偏的，必須采用其他方法。實(shí)例1：OR為效應(yīng)測(cè)量值

方法1：MantelHaenszel法；方法2：倒方差法；方法3：Peto法方法4:隨機(jī)效應(yīng)模型（基于MantelHaenszel法Q值）；方法5：隨機(jī)效應(yīng)模型（基于倒方差法Q值）；方法6：隨機(jī)效應(yīng)模型（基于Peto法Q值）；方法7：直接用頻數(shù)表MantelHaenszel法back連續(xù)型變量資料效應(yīng)測(cè)量值不同：

加權(quán)均數(shù)差（WMD），標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）為效應(yīng)值

連續(xù)型變量資料方法1：WMD為效應(yīng)值的倒方差法方法2：WMD為效應(yīng)值的隨機(jī)模型方法3：SMD為效應(yīng)值的倒方差法方法4：SMD為效應(yīng)值的隨機(jī)模型加權(quán)均數(shù)差（WMD）為效應(yīng)值加權(quán)均數(shù)差（WMD）為效應(yīng)值H和I2

的計(jì)算與上述方法一樣異質(zhì)性檢驗(yàn)：WMD效應(yīng)值－隨機(jī)效應(yīng)模型SMD為效應(yīng)值SMD為效應(yīng)值SMD為效應(yīng)值—隨機(jī)模型實(shí)例3--定量結(jié)局方法1：WMD為效應(yīng)值的倒方差法方法2：WMD為效應(yīng)值的隨機(jī)模型方法3：SMD為效應(yīng)值的倒方差法方法4：SMD為效應(yīng)值的隨機(jī)模型圖1乙肝免疫球蛋白對(duì)宮內(nèi)感染的影響

圖2鉛對(duì)男性血清FSH水平的影響

backMeta分析的結(jié)果還可以森林圖的形式直觀的進(jìn)行表達(dá)，如下圖：

森林圖的直觀解釋

研究結(jié)果(線寬表示其95%CI)研究結(jié)果點(diǎn)估計(jì)值,其大小代表該研究在Meta分析中的權(quán)重?zé)o效應(yīng)線各個(gè)研究合并后的效應(yīng)估計(jì)))實(shí)例4近年來，參麥注射液被廣泛應(yīng)用于治療慢性肺心病，并有大量臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其療效及安全性。本研究旨在對(duì)參麥注射液治療慢性肺心病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。文獻(xiàn)篩選分析流程表4-1參麥注射液治療慢性肺心病的20個(gè)納入研究的特征標(biāo)紅線為p>0.05表4-220篇納入研究的RCT文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)組別有效無效合計(jì)有效率%參麥組3243688.00對(duì)照組24103470.59合計(jì)561470RR1=0.88/0.7059=1.25RR95%CI:0.98—1.61p>0.05表4-3第1個(gè)研究的結(jié)果第1個(gè)研究的計(jì)算：異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示各研究間同質(zhì)實(shí)例4Meta分析結(jié)果此處的weight已作歸一化處理Meta分析的偏倚Meta分析的偏倚Meta分析本質(zhì)上是一種觀察性研究，在meta分析的各個(gè)步驟中均有可能產(chǎn)生偏倚。定義：指在資料收集、分析、解釋、發(fā)表和綜述時(shí)產(chǎn)生的系統(tǒng)誤差，使研究結(jié)果與真實(shí)值出現(xiàn)傾向性的差異，從而導(dǎo)致錯(cuò)誤的結(jié)論。Meta分析的偏倚分類－1抽樣偏倚：查找相關(guān)文獻(xiàn)時(shí)產(chǎn)生的偏倚。包括：發(fā)表偏倚：研究結(jié)果沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義或無效而不發(fā)表文獻(xiàn)所致。索引偏倚：數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)標(biāo)引不準(zhǔn)確使相關(guān)文獻(xiàn)未被檢出的偏倚。查找偏倚：檢索用詞不當(dāng)或檢索策略失誤導(dǎo)致漏檢或誤檢文獻(xiàn)。英語語種偏倚等。

Meta分析的偏倚分類－2選擇偏倚：

根據(jù)文獻(xiàn)納入和剔除標(biāo)準(zhǔn)選擇符合meta分析的文獻(xiàn)時(shí)產(chǎn)生的偏倚。

主要有納入標(biāo)準(zhǔn)偏倚和選擇者偏倚等；Meta分析的偏倚分類－3研究?jī)?nèi)偏倚：在資料提取時(shí)產(chǎn)生的偏倚。包括：提取者偏倚：

meta分析者從納入的研究中提取的數(shù)據(jù)信息不準(zhǔn)確產(chǎn)生。研究質(zhì)量評(píng)分偏倚：

對(duì)納入研究質(zhì)量的評(píng)價(jià)不恰當(dāng)或不夠充分、不夠全面產(chǎn)生。報(bào)告偏倚等。Meta分析的偏倚發(fā)表偏倚的估計(jì)方法：1、漏斗圖法2、線性回歸法3、秩相關(guān)檢驗(yàn)4、失安全數(shù)漏斗圖法

是最常用的用于判斷是否存在發(fā)表偏倚的方法?；舅枷耄?/p>

每個(gè)納入研究的效應(yīng)值的精度隨該研究含量的增加而增加。以效應(yīng)大小為橫坐標(biāo)，以樣本含量為縱坐標(biāo)作散點(diǎn)圖，如果沒有發(fā)表偏倚，理論上納入meta分析的各個(gè)獨(dú)立研究效應(yīng)點(diǎn)估計(jì)在坐標(biāo)軸上的集合應(yīng)該呈一倒置的漏斗形（即漏斗圖上的點(diǎn)是圍繞研究效應(yīng)點(diǎn)估計(jì)的真實(shí)值對(duì)稱地散開，且小樣本研究的結(jié)果離散程度較大，散開在底部，隨樣本含量增加，標(biāo)準(zhǔn)誤減少，研究精度增加，散點(diǎn)趨向密集，故集中在一個(gè)較窄的范圍內(nèi)）。如果漏斗圖不對(duì)稱或不完整，則提示可能存在發(fā)表偏倚。上圖為模擬研究得到的漏斗圖，左邊的漏斗圖基本對(duì)稱，提示沒有發(fā)表偏倚；右邊的漏斗圖明顯不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。圖8-3針灸治療中風(fēng)的49個(gè)試驗(yàn)的漏斗圖分析

如果Meta分析中沒有偏倚，圖形構(gòu)成一個(gè)對(duì)稱的倒置“漏斗”；如果圖形呈現(xiàn)明顯的不對(duì)稱，表明偏倚可能存在(見右圖)樣本量小的研究結(jié)果通常分散在圖形底部很寬的范圍內(nèi)樣本量大的研究結(jié)果集中在圖形上部一個(gè)較窄的范圍內(nèi)漏斗圖法的優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)單易行漏斗圖法的缺點(diǎn)：

只能對(duì)結(jié)果作定性判斷，比較粗糙。back失安全數(shù)：由Rosenthal在1979年提出，也是評(píng)估發(fā)表偏倚的一個(gè)有用指標(biāo)。是指當(dāng)meta分析的結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，為排除發(fā)表偏倚的可能，可計(jì)算最少需要多少個(gè)未發(fā)表的研究（通常是沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的陰性結(jié)果）才能使meta分析的結(jié)論逆轉(zhuǎn)。意義:失安全數(shù)

大,說明Meta分析的結(jié)果越穩(wěn)定,結(jié)論被推翻的可能性越小，反之亦然。backMeta-analysis存在的問題Meta-Analysis自70年代末被提出以來，它作為一種研究分析方法在國外已較為廣泛的應(yīng)用。但Meta-Analysis的應(yīng)用也存在以下問題：1．應(yīng)用不同的研究報(bào)告得出全面的結(jié)論，即蘋果和桔子的問題(applesandorangesproblem)，對(duì)此，Glass解釋說，盡管有些研究從條件上來說存在不同，但它們常含有適合聚類的同質(zhì)性。Meta-analysis存在的問題2．Meta-Analysis所接納的研究報(bào)告中，質(zhì)量高低不同。Glass說，meta-analysis應(yīng)包括所有研究報(bào)告，因?yàn)閙eta-analysis就是要通過檢查各個(gè)研究的特殊點(diǎn)去尋就解釋矛盾的結(jié)果。

3．Meta-Analysis只選擇已發(fā)表的研究報(bào)告，既眾所周知的“出版偏倚”(publicationbias)。這一問題已成為的大家的共識(shí)。Meta-analysis存在的問題4．關(guān)于相關(guān)數(shù)據(jù)(non-independentdata)的處理，當(dāng)一項(xiàng)研究報(bào)告中有一個(gè)以上指標(biāo)而不去考慮指標(biāo)間的相關(guān)性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，就違背了參數(shù)統(tǒng)計(jì)學(xué)的原則。因此，在使用相關(guān)數(shù)據(jù)做meta-analysis分析時(shí)須小心，否則就要使用非參數(shù)統(tǒng)計(jì)方法。Meta-analysis存在的問題5．meta-analysis多用于評(píng)價(jià)一種干預(yù)措施相比另一種對(duì)照措施之間的相對(duì)效果，當(dāng)兩種干預(yù)措施直接點(diǎn)對(duì)點(diǎn)（head-to-head）比較的試驗(yàn)證據(jù)無法獲得而要比較其相對(duì)效果時(shí)，（即間接證據(jù)）如比較干預(yù)措施A和C的相對(duì)效果，而文獻(xiàn)報(bào)道僅有Avs.B、Cvs.B的試驗(yàn)證據(jù)，傳統(tǒng)的Meta分析就無法獲得Avs.C的相對(duì)效果間接估計(jì)值。

累積分析是將研究資料作為一個(gè)連續(xù)的統(tǒng)一體,每當(dāng)新的試驗(yàn)做完后,即可進(jìn)行一次Meta分析,它繼承了傳統(tǒng)Meta分析的優(yōu)點(diǎn),同時(shí)又具備了新的特點(diǎn)。傳統(tǒng)的Meta分析只對(duì)各研究做一次綜合分析,能綜合地反映研究結(jié)果,卻不易辨明先前各研究結(jié)果對(duì)綜合結(jié)果的影響而累積Meta分析,由于每次研究加人后,重復(fù)一次Meta分析,將按一定的順序排列累積的結(jié)果,用圖表示,可以反映研究結(jié)果的動(dòng)態(tài)變化趨勢(shì),而且用于評(píng)估各研究對(duì)綜合結(jié)果的影響。累積META分析簡(jiǎn)介：診斷試驗(yàn)的Meta分析簡(jiǎn)介

診斷試驗(yàn)Meta分析的目的與其執(zhí)行方案，與前面提到的臨床試驗(yàn)的Meta分析相似，但也存在一些特殊的問題。首先，診斷試驗(yàn)的性能不僅由靈敏度決定，也由特異度決定，診斷試驗(yàn)Meta分析同時(shí)需要考慮兩個(gè)指標(biāo)。第二，需要同時(shí)考慮靈敏度與特異度，如果分別對(duì)靈敏度與特異度加權(quán)，然后采用一般的平均率進(jìn)行Meta分析，將會(huì)失去靈敏度與特異度間的非線性關(guān)系。由圖中

可以看出，平均靈敏度與特異度對(duì)于診斷試驗(yàn)Meta分析不起作用。圖中六個(gè)點(diǎn)是六個(gè)研究的靈敏度與特異度的觀察值，實(shí)線是其相應(yīng)的ROC曲線。當(dāng)我們不考慮其內(nèi)部關(guān)系，取這六個(gè)點(diǎn)的靈敏度與特異度的平均，獲得平均點(diǎn)“+”，該點(diǎn)不在ROC曲線上。該圖提示，采用傳統(tǒng)的Meta分析，分別分析靈敏度與特異度，獲得的綜合特征并不屬于該診斷試驗(yàn)。造成以上矛盾的原因是由于由于靈敏度與特異度間的非線性關(guān)系，任何使靈敏度與（1－特異度）間的成線性的變換，將有助于簡(jiǎn)化診斷試驗(yàn)的Meta分析，SROC方法就是其中的一種方法。真陽性率(truepositiverate，TPR)，也稱靈敏度，是病例被正確診斷為陽性的概率，即：TPR=a(a+c)(1?TPR)=c(a+c)為假陰性率或漏診率。假陽性率（falsepositiverate，F(xiàn)PR），也稱為誤診率，它等于（1-特異度），是對(duì)照被錯(cuò)誤診斷為陽性的概率，即FPR=b(b+d)。

(1?FPR)=d(b+d)為真陰性率或特異度。SROC分析

為了評(píng)價(jià)一個(gè)診斷試驗(yàn)（diagnostictest）的準(zhǔn)確度，首先需要知道受試者的真實(shí)分類情況，即哪些屬于對(duì)照組，哪些屬于病例組，常采用金標(biāo)準(zhǔn)（goldstandard）試驗(yàn)劃分受試者屬于病例還是對(duì)照，醫(yī)學(xué)研究中常見的金標(biāo)準(zhǔn)有：活組織檢查、尸體解剖、手術(shù)探查和跟蹤隨訪結(jié)果等。盡管金標(biāo)準(zhǔn)不需要十全十美，但是它們應(yīng)比評(píng)價(jià)的診斷試驗(yàn)更可靠，且與評(píng)價(jià)的診斷試驗(yàn)無關(guān)。對(duì)于按金標(biāo)準(zhǔn)確定的二項(xiàng)分類總體，如病例與對(duì)照，采用診斷試驗(yàn)檢測(cè)的結(jié)果分別寫成陽性與陰性，資料可列成四格表形式。表中有四個(gè)可能結(jié)果，其中兩個(gè)是正確的，即病例被診斷為陽性（真陽性，a）和對(duì)照被診斷為陰性（真陰性，d）；兩個(gè)是錯(cuò)誤的，即對(duì)照被診斷為陽性（假陽性，b）和病例被診斷為陰性（假陰性，c）。1、SROC直線回歸模型的建立以D為應(yīng)變量，S為自變量，使SROC曲線在（S,D）平面變成了一條直線，建立SROC直線回歸模型為：D?=A+B×S令：式中D為對(duì)數(shù)優(yōu)勢(shì)比，其優(yōu)勢(shì)比表示病例組中陽性結(jié)果的優(yōu)勢(shì)（真陽性率與假陰性率之比）與對(duì)照組中陽性結(jié)果的優(yōu)勢(shì)（假陽性率與真陰性率之比）的比值。D值的大小與選擇的診斷界點(diǎn)有關(guān)，表達(dá)了診斷試驗(yàn)的“判別”能力。S表示區(qū)分診斷試驗(yàn)是否為陽性的閾值，當(dāng)靈敏度和特異度相等，即真陽性率與真陰性率相等時(shí)，可得S=0；在此基礎(chǔ)上增加靈敏度或降低特異度有S>0，為正值；降低靈敏度或增加特異度則S<0，為負(fù)值。A為直線回歸模型的截距項(xiàng)，是S=0，即靈敏度等于特異度時(shí)的對(duì)數(shù)優(yōu)勢(shì)比。B為回歸系數(shù)，反應(yīng)了對(duì)數(shù)優(yōu)勢(shì)比（D）依賴于閾值（S）的程度，如果回歸系數(shù)為0或與0的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則可采用截距項(xiàng)A作為多個(gè)原研究的公共對(duì)數(shù)優(yōu)勢(shì)比。2、SROC直線回歸模型參數(shù)的求解

一般最小二乘法

一般統(tǒng)計(jì)學(xué)教材均有這種方法，其基本思想是使實(shí)測(cè)值與估計(jì)值之差（殘差）的平方和最小，求解參數(shù)A與B。該方法的缺點(diǎn)是沒有充分考慮原研究的樣本含量大小問題。加權(quán)最小二乘法

為了利用原研究的樣本含量大小的信息，可采用對(duì)數(shù)優(yōu)勢(shì)比D的方差的倒數(shù)為權(quán)重，采用加權(quán)最小二乘法進(jìn)行分析。加權(quán)最小二乘法的基本思想是使經(jīng)權(quán)重加權(quán)的殘差平方和最小求解參數(shù)。如果用a、b、c、d分別表示真陽性數(shù)、假陽性數(shù)、假陰性數(shù)、真陰性數(shù)（見表1），權(quán)重記為W，則權(quán)重即方差的倒數(shù)可表示為：W=[var(D)]-1=(1/a+1/b+1/c+1/d)?1穩(wěn)健法

以S為橫軸，D為縱軸，可將各研究的（S，D）散點(diǎn)描在坐標(biāo)中。用兩條豎線將（S，D）散點(diǎn)分成三組，并使兩條豎線之間、及左右側(cè)的散點(diǎn)各占1/3。

采用下列公式可計(jì)算回歸參數(shù)A與B：3.SROC曲線回歸方程的建立無論采用哪種方法求得回歸參數(shù)A、B，均可建立SROC曲線的回歸方程為：對(duì)于