中醫(yī)干預(yù)非酒精性脂肪性肝炎病證結(jié)合臨床治療方案的有效性及安全性評(píng)價(jià)

非酒精肝炎（nafd）包括單一肝臟（非酒精肝炎（naf）、脂肪性肝炎（nol）和武克肝炎（nic）。研究發(fā)現(xiàn),NASH是隱源性肝硬化的重要原因之一,其預(yù)后不佳,約30%~40%的NASH合并進(jìn)展性肝纖維化,10%~15%并發(fā)肝硬化［2］,3%進(jìn)展至最終的肝衰竭［3］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療NASH尚無針對(duì)性的特效藥物［4］。作為NASH的藥物治療途徑之一,中醫(yī)藥對(duì)NASH的防治具有一定的優(yōu)勢［5，6］。本研究采用前瞻性、多中心、分層隨機(jī)、平行對(duì)照的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法,對(duì)中醫(yī)干預(yù)NASH病證結(jié)合臨床治療方案的有效性及安全性進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。般資料及治療方案1診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組2006年2月修定的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》中NASH的診斷要點(diǎn)［1］;中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)消化病診療指南》［7］、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［8］及《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》［9］。主癥:脅肋脹滿或疼痛;脅肋刺痛;右脅下痞塊;上腹脹滿;面色晦滯;倦怠乏力。次癥:體態(tài)豐腴;食欲不振;胸悶;面色萎黃;惡心欲吐;身目發(fā)黃。舌脈:舌淡或舌紅黯邊有瘀斑,苔白膩或苔黃膩;脈細(xì)弱或脈弦滑。具備至少主癥4項(xiàng),加次癥4項(xiàng)者,參考舌脈即可診斷。2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):門診或住院病例,經(jīng)CT確診為NASH;年齡18~65歲;試驗(yàn)前2周內(nèi)未接受同類藥品治療者;自愿參加本研究,簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):哺乳、妊娠期或正準(zhǔn)備妊娠的婦女;過敏體質(zhì)及對(duì)本研究藥物已知成分或其他藥物過敏者;合并有心血管、腦血管、腎、膽和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病及糖尿病、精神病患者;2周內(nèi)服用過與治療本病療效有關(guān)的其他藥物或療法者;目前參加其他臨床試驗(yàn)的患者;合并妊娠急性脂肪肝、腦病脂肪肝綜合征、類脂質(zhì)沉積病、局灶性脂肪肝、肝脂肪類腫瘤,丙肝引起的脂肪肝等患者;有飲酒史,飲酒折合乙醇量男性每周≥140g,女性每周≥70g。3一般資料全部病例來源于2009年3月—2011年11月北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院(60例)、中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院(40例)、首都醫(yī)科大學(xué)北京中醫(yī)醫(yī)院(34例)及北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院(70例)4家醫(yī)院消化內(nèi)科連續(xù)納入的患者。采用多中心、分層隨機(jī)、平行對(duì)照、盲法評(píng)價(jià)、優(yōu)效性試驗(yàn)研究方案。試驗(yàn)方案通過北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院臨床研究倫理委員會(huì)(200812313)審查,課題負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)全部臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性。所有數(shù)據(jù)由南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院進(jìn)行第三方數(shù)據(jù)管理,數(shù)據(jù)庫導(dǎo)出后由南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院數(shù)據(jù)管理中心負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)。本研究采用區(qū)組隨機(jī)方法,共納入符合NASH診斷的患者204例,剔除3例,其中試驗(yàn)組2例,對(duì)照組1例;脫落25例,其中試驗(yàn)組12例,對(duì)照組13例。符合納入排除標(biāo)準(zhǔn),至少服藥1次并有至少1次療效評(píng)價(jià)者,進(jìn)行意向性分析,共201例,分為試驗(yàn)組及對(duì)照組,符合方案并隨訪完整的共176例。兩組患者在性別、職業(yè)、病史、藥物治療史、ALT水平、肝脾CT比值、臨床癥狀體征評(píng)分等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),兩組基線資料基本一致(表1)。4治療方案4.1藥物干預(yù)治療試驗(yàn)組以健脾疏肝方(絞股蘭10g郁金10g炒白術(shù)15g茯苓15g澤瀉20g水飛薊15g草決明10g丹參30g白芥子10g生山楂15g)為基礎(chǔ)方,肝氣郁結(jié)明顯者加柴胡10g,枳殼10g;肝腎虧虛者加生首烏15g,枸杞子15g。水煎服,200mL/次,2次/日,共3個(gè)月;對(duì)照組給予易善復(fù)(多烯磷脂酰膽堿膠囊)2粒(共456mg)/次,3次/日,共3個(gè)月。治療結(jié)束后,有效病例隨訪3個(gè)月。4.2飲食、運(yùn)動(dòng)干預(yù)治療指導(dǎo)患者合理飲食、運(yùn)動(dòng),并制定飲食、運(yùn)動(dòng)觀察表,囑患者每周如實(shí)反映并記錄自己的飲食、運(yùn)動(dòng)情況。4.2.1運(yùn)動(dòng)治療方案根據(jù)患者肥胖程度、脂肪肝嚴(yán)重程度制定［10］。運(yùn)動(dòng)應(yīng)以低強(qiáng)度、長時(shí)間有氧運(yùn)動(dòng)為主,每周3~5次,每次至少60min。4.2.2飲食治療方案飲食治療指導(dǎo)原則參考蔡?hào)|聯(lián)有關(guān)脂肪肝的營養(yǎng)治療［11］,給予高蛋白、適量能量、適量脂肪、低碳水化合物及充足維生素,并注意戒酒及少吃刺激性食物。5觀察指標(biāo)與方法對(duì)患者入組前、治療1個(gè)月、治療3個(gè)月及隨訪3個(gè)月時(shí)的肝臟酶學(xué)(ALT水平)、臨床證候積分進(jìn)行觀察;對(duì)患者入組前、治療結(jié)束時(shí)的腹部CT(肝/脾CT比值)及安全性指標(biāo)(血、尿、便常規(guī),腎功能,心電圖)進(jìn)行觀察。如有異常則在1周內(nèi)復(fù)查。6療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)6.1肝臟酶學(xué)療效評(píng)價(jià)［2］復(fù)常:ALT水平恢復(fù)正常;顯效:ALT水平下降>50%;有效:ALT水平下降30%~50%;無效:ALT水平下降<30%。6.2腹部CT療效評(píng)價(jià)［2］痊愈:肝臟形態(tài)及實(shí)質(zhì)恢復(fù)正常;顯效:減少2個(gè)級(jí)別,從重度恢復(fù)為輕度;有效:減少1個(gè)級(jí)別,從重度恢復(fù)為中度,從中度恢復(fù)為輕度;無效:CT無改善。6.3中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［8］的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn),采用尼莫地平法計(jì)算。療效指數(shù)(%)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。所有癥狀都分為無、輕、中、重4級(jí),主證分別記為0、2、4、6分,次證分別記為0、1、2、3分,舌脈不計(jì)分。臨床痊愈:癥狀、體征消失或基本消失,證候積分減少>95%;顯效:癥狀、體征明顯改善,證候積分減少70%~95%;有效:癥狀、體征均有好轉(zhuǎn),證候積分減少30%~69%;無效:癥狀、體征均無明顯好轉(zhuǎn),甚或加重,證候積分減少<30%。7安全性評(píng)價(jià)記錄所有的不良反應(yīng),并進(jìn)行相關(guān)性分析,如對(duì)肝、腎功能,心電圖及血、尿、便等的影響。若患者治療過程中轉(zhuǎn)氨酶升高至正常5倍以上,則終止方案治療,進(jìn)行保肝藥物治療。8統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SAS9.13軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì),全局評(píng)價(jià)指標(biāo)、主要療效指標(biāo)采用PP分析和ITT分析,多中心計(jì)數(shù)資料采用CMH法,計(jì)量資料采用方差分析,對(duì)于治療前難以控制或未加控制的混雜因素,采用協(xié)方差或Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1療效評(píng)價(jià)1.1兩組ALT療效檢驗(yàn)比較(表2、3)治療3個(gè)月及隨訪3個(gè)月后,FAS集校正中心效應(yīng)后CMH檢驗(yàn),試驗(yàn)組及對(duì)照組在NASH患者肝臟酶學(xué)的改善方面比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。1.2兩組腹部CT療效檢驗(yàn)比較(表4、5)FAS分析集顯示,試驗(yàn)組及對(duì)照組在改善非酒精性脂肪肝患者腹部CT肝/脾比值方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),PPS與FAS結(jié)果一致。1.3兩組證候療效檢驗(yàn)比較(表6、7)治療3個(gè)月及隨訪3個(gè)月后,FAS分析集顯示試驗(yàn)組在改善和穩(wěn)定NASH患者中醫(yī)證候積分方面均優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,P<0.01),PPS與FAS結(jié)果一致。1.4兩組臨床癥狀體征檢驗(yàn)比較(表8、9)治療3個(gè)月及隨訪3個(gè)月后,FAS分析集中:神疲乏力CMH檢驗(yàn)、面色萎黃CHISQ檢驗(yàn)均顯示試驗(yàn)組在改善神疲乏力、面色萎黃單個(gè)癥狀方面優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),PPS與FAS結(jié)果一致。2安全性評(píng)價(jià)本研究共報(bào)道4例次、中、輕度不良事件,試驗(yàn)組1例,不良事件發(fā)生率為1.00%;對(duì)照組3例,不良事件發(fā)生率為2.94%。其中1例患者因自行服用螺旋藻等不明成分保健品而出現(xiàn)了藥物性肝損害,其余不良反應(yīng)為腹瀉及胃脘不適,兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究采用多中心、分層隨機(jī)、平行對(duì)照、盲法評(píng)價(jià)、優(yōu)效性試驗(yàn)研究設(shè)計(jì),在前期研究基礎(chǔ)上,進(jìn)一步優(yōu)化臨床治療及療效評(píng)價(jià)方案,建立了NASH病證結(jié)合的臨床治療方案以及以ALT水平為主要療效指標(biāo),結(jié)合肝/脾CT值及證候積分,相對(duì)規(guī)范且具有中醫(yī)特色的療效評(píng)價(jià)方案。該方案符合中醫(yī)臨床實(shí)際,診斷客觀,干預(yù)過程規(guī)范,療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)客觀、規(guī)范、多維,具有中醫(yī)特色,臨床簡便易行,易于向基層推廣。本病多以病程較長、纏綿日久而成,其病因病機(jī)較為復(fù)雜。本課題組認(rèn)為NASH的病位在肝,與脾關(guān)系密切,其病機(jī)關(guān)鍵為“脾虛肝郁,痰濁瘀阻”,這與目前國內(nèi)針對(duì)本病中醫(yī)證候進(jìn)行的大樣本調(diào)查相符合［12］。本研究從該關(guān)鍵病機(jī)“脾虛肝郁,痰濁瘀阻”及傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)“見肝之病,當(dāng)先實(shí)脾”的理論出發(fā),創(chuàng)立健脾疏肝方,方中絞股藍(lán)健脾益氣、活血降脂,郁金疏肝解郁、活血祛瘀,二者共奏健脾疏肝,故為君藥;白術(shù)健脾益氣、化濕降濁,水飛薊疏肝利膽、化濁降脂,澤瀉利濕化濁,三者助君藥健脾疏肝,并可利濕化濁,共為臣藥;茯苓健脾益氣、淡滲利濕,決明子平降肝陽、通便化濁,丹參活血化瘀、清心安神,白芥子化痰降濁、散結(jié)通絡(luò),山楂健胃消食、化瘀降濁,共為佐使藥。全方共奏健脾疏肝、活血化濁。本研究結(jié)果表明,健脾疏肝方不僅可有效緩解NASH患者臨床癥狀、改善患者肝酶學(xué)指標(biāo)及肝/脾CT值,尤其是在改善患者中醫(yī)證候積分方面有獨(dú)特優(yōu)勢,突顯出該方與易善復(fù)在中醫(yī)證候療效上的區(qū)別。今后可進(jìn)一步延長研究周期或與易善復(fù)聯(lián)合應(yīng)用,并制定有中醫(yī)特色的病人報(bào)告結(jié)果(patientreportout-comes,PRO)量表,以更全面、系統(tǒng)地探討健脾疏肝方對(duì)NASH的療效。本研究從側(cè)面也驗(yàn)證了脾虛肝郁、痰濁瘀阻是NASH的基本病機(jī),為中醫(yī)藥防治NASH提供了新的思路與方法。本研究中的不良反應(yīng)出現(xiàn)了藥物性肝損害1例,藥物性肝損害是指在藥物使用過程中由于藥物本身及代謝產(chǎn)物的毒性損害或過敏反應(yīng)所致的肝臟疾病。該患者曾于治療期間自服螺旋藻等不明成分保健品,囑其停用該藥物后ALT水平降至正常,故考慮為保健藥物引起的藥物性肝損害。與中醫(yī)治療方案無關(guān),不影響療效評(píng)價(jià)。因?yàn)榇x綜合征與NASH密切相關(guān),患者生活方式及飲食習(xí)慣的改變對(duì)疾病發(fā)生